Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1 Патогенез и клинические проявления поражения сердечно сосудистой системы при диффузном токсическом зобе 14
1.2 Влияние иммунологических факторов на развитие кардиомиопатии при диффузном токсическом зобе 21
1.3 Современные возможности диагностики кардиомиопатии при ДТЗ 28
Глава 2. Материалы и методы исследования 34
2.1 Общая характеристика обследованных больных 34
2.2 Общая характеристика группы контроля 46
2.3 Методы исследования 47
2.4 Статистическая обработка результатов исследования 49
Глава 3. Результаты собственных исследований 51
3.1 Клиническая характеристика групп пациентов с ДТЗ исходно и динамике после достижения эутиреоза 51
3.2 Тиреоидный статус и концентрация АТ-рТТГ в группах пациентов с ДТЗ исходно и в динамике после достижения эутиреоза 54
3.3 Уровень про- и противовоспалительных цитокинов в группах пациентов с ДТЗ исходно и в динамике после достижения эутиреоза 59
3.4 Состояние миокарда в группах пациентов с ДТЗ, исходно и в динамике после достижения эутиреоза 74
3.4.1 Результаты эхокардиографического обследования групп пациентов с ДТЗ исходно в динамике после достижения эутиреоза 74
3.4.2 Уровень NT-proBNP в группах пациентов с ДТЗ исходно в динамике после достижения эутиреоза 87
3.5 Взаимосвязь результатов лабораторных и инструментальных показателей состояния миокарда с уровнем АТ-рТТГ и про- и противовоспалительных цитокинов у пациентов с ДТЗ 91
Глава 4. Обсуждение результатов 99
Заключение 112
Перспективы дальнейшей разработки темы 115
Выводы 116
Практические рекомендации 118
Список сокращений 119
Список литературы 120
- Влияние иммунологических факторов на развитие кардиомиопатии при диффузном токсическом зобе
- Уровень про- и противовоспалительных цитокинов в группах пациентов с ДТЗ исходно и в динамике после достижения эутиреоза
- Результаты эхокардиографического обследования групп пациентов с ДТЗ исходно в динамике после достижения эутиреоза
- Взаимосвязь результатов лабораторных и инструментальных показателей состояния миокарда с уровнем АТ-рТТГ и про- и противовоспалительных цитокинов у пациентов с ДТЗ
Влияние иммунологических факторов на развитие кардиомиопатии при диффузном токсическом зобе
Поражение ССС является потенциально серьезным проявлением ДТЗ, которое наблюдается у подавляющего числа пациентов [39]. Развитие тиреотоксической кардиомиопатии характерно лишь для тяжелой формы ДТЗ, при этом оно сопровождается симптомами хронической сердечной недостаточности и/или фибрилляции предсердий [37]. Патологические изменения деятельности ССС во многом будут определять тяжесть, прогноз заболевания, качество жизни и возможность восстановления трудоспособности [99]. Изучение патогенеза поражения ССС при ДТЗ, в особенности с формированием осложненных форм, представляется актуальным, учитывая возможные тяжелые последствия заболевания.
Прямые эффекты влияния тиреоидных гормонов на миокард долгое время считались лидирующим фактором в развитии патологического процесса со стороны ССС при ДТЗ [114]. Во многих исследованиях данная гипотеза подтверждалась тем, что изменения ССС подвергались регрессу на фоне терапии ДТЗ и достижении эутиреоза. Однако в литературе встречаются и противоречивые результаты: после достижения эутиреоза фибрилляция предсердий, артериальная гипертензия и нарушение реполяризации желудочков сохранялись у ряда пациентов [16]. Выявленные противоречия стимулировали проведение дальнейших исследований по поиску причин неполного регресса изменений со стороны ССС.
Продукция антител к рецептору тиреотропного гормона, которые, связываясь с рецептором на мембране тиреоцитов и активирую их, стимулируют функцию железы, в настоящее время рассматривается в качестве главного патогенетического факторы ДТЗ. Аутоиммунный ответ в данном случае характеризуется также активацией системы цитокинов. В некоторых исследованиях продемонстрировано повышение концентрации как противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10), так и провоспалительных цитокинов (Интерферон-гамма, ИЛ-1а, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-12) [21, 49, 109, 122, 138].
На сегодняшний день изучение концентрации про- и противовоспалительных цитокинов у пациентов с ДТЗ является приоритетным направлением исследований, так как именно цитокиновый дисбаланс рассматривается, как один из ведущих факторов поражения ССС. По данным исследования Л.Н. Бубновой и соавт. (2004) показано было увеличение синтеза ИЛ-10 и значительное повышение потенциала клеток периферической крови к синтезу провоспалительных цитокинов (ИЛ-1-альфа, ИЛ-6, ФНО-альфа), что может свидетельствовать о наличии предшествующей активации данных клеток. Отмечалось также уменьшение их способности реагировать на индуктор in vitro, выражающее возможный ответ in vivo на стимуляцию антигенами [6]. По результатам другого исследования продемонстрировано, что концентрация про- и противовоспалительных цитокинов является отражением активности патологического процесса в щитовидной железе [18]. J.A. Zhang и соавт. (2006) в своей работе обнаружили, что медиана концентраций ИЛ-8 и ИЛ-12 среди пациентов с ДТЗ были значимо выше, чем в контрольной группе [142]. Также авторы показали, что между уровнем АТ-рТТГ и концентрацией ИЛ-8 и ИЛ-12 установлена положительная корреляция. В условиях in vivo доказана способность ФНО-альфа и ИЛ-1 стимулировать метаболизм в тиреоцитах, что показывает влияние отдельных цитокинов непосредственно на клетки ЩЖ [54, 117].
Установлено, что цитокины (ИЛ-6, ФНО-альфа и др.) играют значительную роль в патогенезе сердечно-сосудистых проявлений и осложнений ДТЗ, при этом данные о влиянии различных цитокинов неоднозначны [28, 105]. Пристально изучается их значенние в патогенезе развития кардиомиопатии при ДТЗ [7, 17, 24]. Для ФНО-альфа уже установлена роль в активации апоптоза кардиомиоцитов, что приводит к формированию ХСН [21]. В экспериментах in vivo при введении экспериментальным животным ИЛ-1-бета и ФНО-альфа подавляли сократительную активность кардиомиоцитов, при этом в условиях in vitro (на моделях изолированного сердца, в культуре кардиомиоцитов и в изолированных папиллярных мышцах) данные цитокины индуцируют ремоделирование левого желудочка и апоптоз [67, 87, 108, 142].
При исследовании концентрации цитокинов при ХСН в некоторых работах подтверждена сильная корреляционная взаимосвязь между уровнями ФНО-альфа, ИЛ-1-бета и ИЛ-6 с выраженностью изменений нейрогуморального фона и тяжестью клинических симптомов [91, 116]. В одном из последних исследований также установлено повышение концентрации ФНО-альфа и ИЛ-10 у пациентов с симптомами ХСН. Авторы обращают внимание на установленный более высокий уровень смертности среди данных пациентов [50]. Анализируя результаты перечисленных исследований, представляется интересным изучение влияния цитокинов на развитие поражения ССС при ДТЗ.
Цитокины относятся к низкомолекулярными белково-пептидными факторами, продуцируемыми активированными клетками, функцией которых является осуществление короткодистантной регуляции межклеточных взаимодействий определенных звеньев иммунной системы, а также межсистемных взаимодействий. Цитокины влияют на активацию, стимулируют дифференцировку, пролиферацию и апоптоз иммунных и неиммунных клеток [34]. Биологические эффекты данных молекул происходят через активацию специфических поверхностных рецепторов на мембране клеток органов-мишеней. Одной из самых важных функций цитокинов является обеспечение координированного ответа эндокринной, иммунной и нервной систем в ответ на воспаление и стресс [40].
Фактор некроза опухоли (ФНО-альфа) выступает в качестве одного из главных медиаторов воспаления, вызывая апоптоз и активацию иммунного ответа. В основном ФНО-альфа синтезируется моноцитами и макрофагами, реже -дендритными, эндотелиальными, тучными клетками, кардиомиоцитами, фибробластами, клетками нейроглии, красного костного мозга, адипоцитами [46, 104]. При этом синтез его стимулируют антигены и липополисахариды клеточной стенки разнообразных микроорганизмов, вирусы, митогены, опухолевые клетки, цитокины, активаторы протеинкиназы С и др.. С другой стороны, ФНО-альфа активно инициирует синтез эндогенных медиаторов воспаления из разнообразных клеток организма (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, интерферонов и др.). Более того, ФНО-альфа стимулирует цитотоксичность полиморфноядерных лейкоцитов и их фагоцитарную активность, а также напрямую воздействует на дифференцировку Ти В-лимфоитов [76, 89].
Кроме участия в реализации аутоиммунного воспаления, ФНО-альфа обладает и другими эффектами, как-то способность в физиологической концентрации увеличивать проницаемость стенок сосудов, вызывая повреждение клеток эндотелия, тромбоз и способствует формированию геморрагического некроза в тканях [104]. ФНО-альфа обладает способностью ингибировать активность липопротеинлипазы в адипоцитах, нарушая в них отложение липидов [55].
Следующим цитокином, играющим значимую роль в процессах аутоиммунного воспаления, является ИЛ-6. Так как он учувствует как в воспалительных процессах, так и в регуляции скорости метаболизма и деятельности эндокринной системы, изучение этого цитокина представляет большой интерес. Например, ИЛ-6 выступает сильным активатором гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, а концентрация глюкокортикоидов может влиять на его секрецию по механизму отрицательной обратной связи. ИЛ-6 также обладает способностью выражено стимулировать синтез соматотропного гормона и ингибировать секрецию тиреотропного гормона, а также понижать уровень липидов крови. Вместе с тем, синтез ИЛ-6 возрастает в стрессовых ситуациях и находится в данном случае под действием регуляции катехоламинами по механизму положительной обратной связи [86].
ИЛ-6 регулирует процессы воспаления по средствам различных механизмов: при повышении его концентрации он ингибирует синтез ИЛ-1 и ФНО-альфа, активирует продукцию белков острой фазы воспаления печенью, при этом, стимулируя гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему [97]. ИЛ-6 в этом отношении можно относить как к провоспалительным, так и к противовоспалительным цитокинам. Необходимо подчеркнуть, что данный цитокин синтезируется не только клетками иммунной системы и клетками, обладающими иммунной функцией (лимфоциты, моноциты, макрофаги, астоциты, эндотелиальные клетки и клетки микроглии), но и множеством других, которые не имеют прямого отношения к иммунному ответу (остеобласты, клетки стромы костного мозга, кератиноциты, хондроциты, клетки Лейдига, фолликулярно-звездчатые клетки гипофиза, клетки стромы эндометрия, клетки трофобласта и гладкомышечные клетки сосудов) [56].
Уровень про- и противовоспалительных цитокинов в группах пациентов с ДТЗ исходно и в динамике после достижения эутиреоза
Среди пациентов с ДТЗ и ТКМП, концентрация провоспалительных цитокинов ИЛ-8 и ФНО-альфа была достоверно выше, чем у больных без ТКМП, при этом значимых различий в уровне ИЛ-6 между группами не обнаружено (рисунок 1, 2 и 3). В отношении противовоспалительного цитокина ИЛ-10 установлено, что его уровень у пациентов с ТКМП значимо превышал таковой у больных без ТКМП (рисунок 4).
На момент включения пациентов в исследование в обеих группах сывороточная концентрация ИЛ-6 была выше, чем в группе контроля. В ходе наблюдения уровень ИЛ-6 постепенно снижался у всех пациентов, но сохранялся повышенным вплоть до 12 месяцев после достижения эутиреоза. К этому времени концентрация ИЛ-6 у всех больных ДТЗ достоверно снизилась по сравнению с исходной, но не стал сопоставимой с показателем в группе контроля.
Динамика медианы концентрации ИЛ-6 у пациентов с ДТЗ из групп с ТКМП и без нее в сравнении с контрольной группой представлена на рисунке 5.
Согласно представленным результатам можно предположить, что в ходе ликвидации тиреотоксикоза при ДТЗ происходит постепенная супрессия синтеза ИЛ-6, которая продолжается достаточно длительно после достижения эутиреоза (более 12 месяцев).
Оценивая сывороточную концентрацию ИЛ-8 у пациентов в двух группах, заметно, что как на исходном этапе, так и на протяжении всего периода наблюдения для пациентов из группы 2 был характерен достоверно более высокий уровень данного цитокина, что в сочетании с более высоким уровнем ИЛ-6 в данной группе больных свидетельствует о выраженной провоспалительной активации среди пациентов с ТКМП.
На рисунке 6 наглядно продемонстрировано изменение концентрации ИЛ-8 в течение 12 месяцев наблюдения после достижения медикаментозного эутиреоза.
Результаты исследования концентрации ИЛ-10 в динамике по группам представлены в таблице 18.
На момент начала исследования в обеих группах больных ДТЗ сывороточная концентрация ИЛ-10 была выше, чем в группе контроля. У пациентов без ТКМП статистически значимое снижение уровня ИЛ-10 в сравнении с исходным произошло через 3 месяца по достижении медикаментозного эутиреоза - 31,5 [28,9; 33,9] пг/мл vs 23,5 [12,2; 33,1] пг/мл (p0,00001). Уменьшение концентрации исследуемого цитокина в группе 2 также было отмечено к 3-му месяцу по наступлении медикаментозного эутиреоза - 45,1[42,9; 55,8] пг/мл vs 40,3 [37,6; 47,9] пг/мл (p=0,01).
Через 12 месяцев наблюдения уровень ИЛ-10 в группе 2 снизился, но, тем не менее, оставалась достоверно выше, чем в группе 1 и контрольной.
В таблице 19 представлены результаты исследования концентрации ФНО-альфа в динамике по группам пациентов с ДТЗ.
На момент начала исследования в обеих группах пациентов сывороточная концентрация ФНО-альфа превышала аналогичный показатель контрольной группы. В группе 1 пациентов с ДТЗ без ТКМП статистически значимое снижение уровня ФНО-альфа в сравнении с исходным произошло через 3 месяца по достижении медикаментозного эутиреоза – 7,2 [4,6; 7,8] пг/мл vs 4,6 [3,5; 6,7] пг/мл (p0,0001). Снижение концентрации исследуемого цитокина в группе 2 было отмечено к 6-му месяцу по наступлении медикаментозного эутиреоза - 5,9 [4,7; 7,7] пг/мл vs 3,7 [3,1; 5,9] пг/мл (p=0,001).
Через 12 месяцев наблюдения после достижения эутиреоза уровень ФНО-альфа в группе 2 снизился, но, тем не менее, оставалась значимо выше, чем в группе 1 и контрольной.
По результатам исследования указанных цитокинов можно утверждать, что более высокий уровень ИЛ-8, ИЛ-10 и ФНО-альфа отмечается среди пациентов с ТКМП, концентрация всех исследованных цитокинов постепенно снижалась на фоне лечения, при этом уровень некоторых показателей у пациентов с ТКМП оставался повышенным даже после достижения стойкого эутиреоза (через 12 месяцев).
Согласно полученным результатам, для больных ДТЗ и ТКМП, характерны значимое повышение сывороточной концентрации АТ-рТТГ, провоспалительных цитокинов ИЛ-8 и ФНО-альфа. Учитывая имеющиеся литературные данные о том, что ФНО-альфа может провоцировать гипертрофию и деструкцию коллагенового матрикса кардиомиоцитов, активировать их апоптоз, а также способствовать ремоделированию миокарда, можно предположить, что увеличение его концентрации при ДТЗ является одной из возможных причин развития ТКМП [2]. При этом повышение уровня противовоспалительного ИЛ-10 вероятнее всего носит компенсаторный характер, так как по данным литературы он оказывает противоположное ФНО-альфа действие и способен улучшать сократительную способность миокарда.
С учетом обнаруженных достоверных различий по уровням АТ-рТТГ, ИЛ-8 и ИЛ-10 между группами пациентов с ТКМП и без нее, вычислены критерии диагностики ТКМП при ДТЗ с учетом указанных показателей.
Для определения значения величины порога отсечения применен ROC-анализ. На рисунке 9 изображена ROC-кривая диагностической способности логистической регрессионной модели прогноза развития ТКМП с использованием определения концентрации АТ-рТТГ.
Результаты эхокардиографического обследования групп пациентов с ДТЗ исходно в динамике после достижения эутиреоза
В соответствии с поставленными задачами для оценки характера изменений показателей ЭХОКГ в зависимости от наличия ТКМП, исходно проанализированы основные параметры исследования пациентов групп 1 и 2 в сравнении друг с другом. Результаты ЭХОКГ представлены в таблице 23.
Для группы 1 были характерны в большей степени признаки гипертрофии и гиперфункции миокарда – достоверно более высокие ФВ, ТЗСЛЖ, ТМЖП, ОТС, ИММЛЖ. При сопоставлении данных изменений с классификацией ТКМП по стадиям установлено, что обнаруженные изменения соответствуют гиперкинетической стадии [1, 134]. Среди пациентов группы 2 характерными изменениями ЭХОКГ являлись признаки дилатации полостей сердца (увеличение размеров ЛП, ПП, ПЖ, КДР ЛЖ, КСР ЛЖ) в сочетании с высоким ИММЛЖ и снижением ФВ. Подобные изменения, согласно работам Серебряковой О.В. (2008) соответствуют гипокинетической стадии ТКМП [32, 33].
С целью определения влияния пола и возраста пациентов на изменения показателей ЭХОКГ, результаты исследования исходно проанализированы в зависимости данных параметров, разделение по возрасту проведено на 2 периода: у женщин - от 18 до 35 лет и от 36 лет до 55 лет; у мужчин - от 18 до 30 лет и от 31 до 45 лет.
Результаты сравнения показателей ЭХОКГ у женщин в группе 1 с группой контроля в зависимости от возраста представлены в таблице 24.
При анализе установлено, что выраженность гипертрофии миокарда ЛЖ в ответ на увеличение постнагрузки не имела зависимости от пола и возраста. Лишь среди мужчин обеих возрастных групп и женщин от 36 до 55 лет адаптивные изменения миокарда сопровождалось дилатацией ПП. Аналогичный анализ проведен для наиболее значимых параметров ЭХОКГ в группе 2 в сравнении с группой контроля.
В таблицах 26 и 27 представлены результаты сравнения показателей ЭХОКГ пациентов группы 2 с контрольной группой исходно в зависимости от пола и возраста. Статистически значимых различий в зависимости от пола и возраста по размерам КСР ЛЖ и ТЗСЛЖ не выявлено, при этом среди мужчин в целом отмечалась более выраженная дилатация ЛП, снижение ФВ и увеличение КДР ЛЖ по сравнению с контролем. При этом, для мужчин в возрасте от 31 до 45 лет характерны бльшие размеры ПП и ПЖ, чем для группы контроля.
Для оценки обратимости установленных изменений в миокарде на фоне нормализации функции ЩЖ при стандартной терапии ЭХОКГ- исследование было проведено не только на момент включения пациентов, но и по достижении эутиреоза, а также через 3,6 и 12 месяцев после этого.
Среди пациентов группы 1 проведена оценка динамики тех параметров, отклонения которых были зафиксированы на момент начала исследования в сравнении с контрольной группой (ПП, ФВ, ТМЖП, ТЗСЛЖ, ОТСЛЖ, ИММЛЖ). Динамика показателей ЭХОКГ в группе пациентов №1 представлена в таблице 28.
На момент достижения эутиреоза отмечено статистически значимое уменьшение размеров ПП и ТЗСЛЖ у всех пациентов группы 1. Исходное увеличение ФВ, зарегистрированное при выявлении заболевания у пациентов данной группы, обусловленное увеличением объема циркулирующей крови и скорости кровотока, вернулось к нормальным значениям через 3 месяца. Увеличенный ИММЛЖ, возникший вероятнее всего в результате возрастания постнагрузки, у женщин нормализовался через 6 месяцев после достижения эутиреоза. Через 12 месяцев наблюдения размеры ПП, ТЗСЛЖ, ТМЖП и ОТСЛЖ стали сопоставимы со здоровыми субъектами. У мужчин группы 1 показатель ИММЛЖ незначительно снизился, но не достиг значений, сопоставимых с группой контроля и через 12 месяцев наблюдения. Из приведенных данных следует, что изменения ЭХОКГ в группе 1 практически полностью обратимы в течение 12 месяцев после достижения медикаментозного эутиреоза. Аналогичный статистический анализ в динамике выполнен для пациентов группы №2. Кратность наблюдения была аналогично, при этом оценивалась следующие показатели ЭХОКГ: ЛП, ПП, ПЖ, КДС, КСР ЛЖ, ФВ, ТЗСЛЖ, ИММЛЖ. Результаты динамического наблюдения наиболее значимых параметров ЭХОКГ среди пациентов группы 2 представлены в таблице 29.
К моменту достижения медикаментозного эутиреоза в группе 2 не произошло значимых изменений исследуемых показателей. Несмотря на отмеченное через 3 месяца после наступления эутиреоза уменьшение размеров ЛП, ПП, ПЖ, КДРЛЖ, КСРЛЖ, ИММЛЖ и увеличение ФВ по сравнению с исходными, они значимо отличались по сравнению с контрольной группой. Через 6 месяцев нормализовались размеры ПЖ и ПП, через 12 месяцев – ТЗСЛЖ и ИММЛЖ у женщин стали сопоставимы с таковыми в группе контроля. Остальные показатели, хотя и имели тенденцию к снижению, не достигли нормальных значений. ФВ стала нарастать через 3 месяца после достижения эутиреоза, но также не достигла показателей, сопоставимых с группой контроля.
На основании полученных результатов можно сделать вывод о том, что наибольший регресс отклонений показателей функционального состояния миокарда произошел у пациентов без ТКМП (группа 1), которые, вероятно, не имели структурных изменений в миокарде. У пациентов группы 2 на фоне ДТЗ зафиксированы значимые изменения параметров ЭХОКГ по сравнению с контрольной группой, которые сохранялось и после достижения медикаментозного эутиреоза.
Взаимосвязь результатов лабораторных и инструментальных показателей состояния миокарда с уровнем АТ-рТТГ и про- и противовоспалительных цитокинов у пациентов с ДТЗ
Обнаруженные исходно изменения концентрации как АТ-рТТГ, так и компонентов системы цитокинов у пациентов с ДТЗ свидетельствуют о выраженной как про- так и противовоспалительной активации в результате формирования аутоиммунного воспалительного ответа. Для оценки возможной взаимосвязи возраста пациентов и параметров тиреоидного статуса с титром АТ-рТТГ и уровнем исследованных цитокинов при ДТЗ и ТКМП на момент включения пациентов в исследование проведен статистический анализ с определением коэффициента корреляции Спирмена, результаты представлены в таблице 31.
Установлена слабая отрицательная взаимосвязь уровня всех исследуемых цитокинов с концентрацией ТТГ и слабая положительная – с концентрацией fТ4, возрастом пациентов и уровнем АТ-рТТГ.
Установлена отрицательная корреляция средней силы для АТ-рТТГ, ИЛ-8, ФНО-альфа и ИЛ-10 с ФВ ЛЖ, а также средняя положительная корреляция указанных антител и цитокинов с ИММЛЖ как у мужчин, так и у женщин (слабая – для ФНО-альфа). На основании полученных результатов можно предположить, что повышение концентрации АТ-рТТГ и вышеуказанных цитокинов при ДТЗ сопровождается с развитием структурных и функциональных изменений миокарда.
На рисунках 14 и 15 представлена корреляция ИЛ-8 с размерами ПП и ПЖ в начале периода наблюдения.
При оценке обнаруженных взаимосвязей в динамике установлено, что корреляция ИЛ-8 с размерами ПЖ и ИММЛЖ у женщин сохранялась до конца периода наблюдения. Для ИЛ-10 в динамике сохранялась корреляция с размерами ПП, ФВ и ИММЛЖ у мужчин до конца исследования. В отношении ФНО-альфа к концу исследования сохранялась его корреляция с размерами ПП, КДРЛЖ и ФВ ЛЖ. Уровень АТ-рТТГ достоверно отрицательно коррелировал с ФВ до 3 месяцев после наступления эутиреоза, а также с ИММЛЖ у мужчин до конца периода исследования, хотя корреляционная взаимосвязь стала слабее.
Для установления корреляции между концентрацией NT-proBNP и параметрами ЭХОКГ исзодно также был проведен корреляционный анализ, данные представлены в таблице 33.
Указанные корреляционные взаимосвязи сохранялись до конца периода наблюдения. Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что динамика концентрации NT-proBNP в ходе лечения вероятнее всего ассоциирована с изменением указанных параметров ЭХОКГ, поэтому представляется возможным использовать NT-proBNP в качестве дополнительного критерия для оценки функционального состояния миокарда у пациентов с ДТЗ.