Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о лучевых поражениях головного мозга и их дифференциальной диагностике с продолженным ростом церебральных опухолей (обзор литературы) 17
1.1 Определение и классификация лучевых поражений головного мозга..21
1.2 Патофизиология и патоморфология лучевых поражений головного мозга 25
1.3 Современные представления о дифференциальной диагностике продолженного роста церебральных опухолей и лучевых поражений головного мозга 28
1.3.1 Магнитно-резонансная томография с контрастным усилением 28
1.3.2 Диффузионно-взвешенная магнитно-резонансная томография 31
1.3.3 Перфузионные методы исследования 33
1.3.4 Протонная магнитно-резонансная спектроскопия 40
1.3.5 Позитронно-эмиссионная томография 42
1.3.6 Однофотонная эмиссионная компьютерная томография 45
Глава 2. Метод и материал исследования 48
2.1 Общая характеристика больных 48
2.2 Методика выполнения исследования 52
2.2.1 Методика выполнения структурной магнитно-резонансной томографии 52
2.2.2 Принцип метода и методика выполнения диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии 54
2.2.3 Принцип метода и методика выполнения Т2 магнитно-резонансной перфузии 56
2.2.4 Принцип метода и методика выполнения позитронно-эмиссионной томографии 59
2.3 Методика оценки полученных данных 61
2.3.1 Методика анализа данных магнитно-резонансной томографии 61
2.3.2 Методика анализа позитронно-эмиссионной томографии 64
2.4 Статистическая обработка данных 65
Глава 3. Характеристика очагов лучевого поражения головного мозга и очагов продолженного роста опухоли при структурной магнитно-резонансной томографии 67
3.1 Результаты 67
3.2 Обсуждение полученных результатов 76
Глава 4. Дополнительные методики магнитно-резонансной томографии в дифференциальной диагностике продолженного роста церебральных опухолей и лучевых поражений головного мозга 79
4.1 Диффузионно-взвешенная магнитно-резонансная томография в дифференциальной диагностике продолженного роста церебральных опухолей и лучевых поражений головного мозга 79
4.2 T2 магнитно-резонансная перфузия в дифференциальной диагностике продолженного роста церебральных опухолей и лучевых поражений головного мозга 88
4.3 Обсуждение полученных результатов 102
Глава 5. Сравнение Т2 -перфузии и позитронно-эмиссионной томографии с [пс]метионином для дифференциальной иагностики продолженного роста церебральных опухолей и лучевых поражений головного мозга 109
5.1 Результаты 109
5.2 Обсуждение полученных результатов 118
Глава 6. Радиологическая изменчивость лучевых поражений головного мозга 124
6.1 Результаты 124
6.2 Обсуждение полученных результатов 135
Заключение 138
Выводы 146
Практические рекомендации 148
Список сокращений 149
Список литературы
- Современные представления о дифференциальной диагностике продолженного роста церебральных опухолей и лучевых поражений головного мозга
- Принцип метода и методика выполнения диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии
- T2 магнитно-резонансная перфузия в дифференциальной диагностике продолженного роста церебральных опухолей и лучевых поражений головного мозга
- Обсуждение полученных результатов
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Диагностика и лечение опухолей головного мозга (ОГМ) представляет одну из наиболее важных и сложных задач в нейрохирургии. Особое место по тяжести течения и исходов занимают глиальные опухоли головного мозга, большая часть которых представлена злокачественным фенотипом, характеризующимся высокой вероятностью продолженного роста и неблагоприятным прогнозом (Schwartzbaum J. et al., 2006). Проблема лечения ОГМ не может быть решена только хирургическим путем, поэтому в настоящее время в нейроонкологии сформировался комбинированный подход, включающий комплекс как общих, так и местных противоопухолевых воздействий, состоящий из хирургического лечения, лучевой терапии (ЛТ) и химиотерапии (XT) в различных сочетаниях (Кобяков Г.Л. и др., 2006, 2011, Смолин А.В. и др., 2011). Мониторинг эффективности лечения больных основан на результатах динамического контроля с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) с использованием методики внутривенного контрастирования (Трофимова Т.Н. и др., 2013, Wen P. et al., 2010, Mullins М. et al., 2005). При современном стандарте наблюдения с серийными МРТ-исследованиями, прогрессия опухоли документируется на основе нарастания зоны измененного MP-сигнала и контрастного усиления (КУ) (Wen P. et al., 2010). Однако существуют объективные трудности в трактовке структурных изменений мозга, которые могут отражать не только специфический ответ опухоли, но и неспецифическую реакцию мозга на лечебные воздействия. С увеличением агрессивности лечения, дифференциальный диагноз продолженного роста опухоли (ПРО) и изменений мозга, возникших под воздействием лечения, стал важной и сложной проблемой мониторинга лечения.
Очаговое лучевое поражение головного мозга (ЛПГМ) является частью серии клинических и патоморфологических синдромов, относящихся к осложнениям воздействия ионизирующего излучения на центральную нервную систему. ЛПГМ и его самая тяжелая форма - лучевой некроз (ЛН) подробно
описаны при аутопсии и в визуализационных исследованиях (Никитин К.Б., 2010, NonoguchiN. et al, 2011, Siu A. et al, 2012). ЛПГМ развивается у 1,3-21% больных после лучевой терапии, у 70% из них в первые два года после облучения, т.е. именно в тот период времени, когда можно ожидать и продолженный рост злокачественных опухолей (Siu A. et al., 2012). Контрастнопозитивный очаг при рутинной МРТ в ложе первичной опухоли или дистантно представляет диагностическую дилемму вследствие сходства МРТ-семиотики злокачественной опухоли и лучевого поражения головного мозга: оба процесса проявляются в виде очага контрастного усиления с вариабельным перифокальным отеком и объемным воздействием на смежные структуры мозга (Никитин К. и др., 2009, Rachinger W. et al., 2005). Однако дальнейшая тактика лечения больного напрямую зависит от точного разграничения между продолженным ростом опухоли и побочными эффектами облучения мозга. Недостаток специфичности структурной МРТ побуждает к поиску дополнительных возможностей для правильной оценки состояния вещества головного мозга и наличия продолженного роста опухоли.
Степень разработанности темы. Проблеме дифференциальной диагностики лучевых поражений головного мозга и продолженного роста церебральных опухолей посвящено множество работ. После того, как была доказана низкая специфичность МРТ с контрастным усилением, основным направлением в исследованиях является использование технологий, обеспечивающих раскрытие биологических особенностей церебрального поражения (Корниенко В.Н. и др., 2008, Никитин К.Б., 2010, Ahmed R. et al., 2014). Несмотря на то, что на сегодняшний день существует множество методов лучевого обследования, которые потенциально могут предоставить информацию для дифференциации лучевых повреждений головного мозга и продолженного роста церебральных опухолей, ни один из них не обладает 100% чувствительность и специфичностью. Кроме того, в большинстве исследований, посвященных этой проблеме, отсутствует гистологическая верификация диагноза. Общим ограничением функциональных методик
нейровизуализации является недостаток стандартизации исследований. Так, при использовании Т2* MP-перфузии, разными авторами предлагаются различные варианты нормализации значений относительного регионального объёма кровенаполнения (rCBV - relative cerebral blood volume) и относительного регионального мозгового кровотока (rCBF - relative cerebral blood flow). Недостаточно изученным остаётся вопрос изменения локальной гемодинамики и измеряемого коэффициента диффузии (ИКД) в случаях одновременного наличия у одного пациента очагов ПРО и ЛПГМ. Следует признать, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) лишена большинства недостатков МРТ (Медведев СВ. и др., 2008, Скворцова Т.Ю. и др., 2010, Kim Y. et al., 2010). Однако ПЭТ остаётся дорогостоящей и ограниченно доступной методикой. Без сопоставления различных методов визуализации невозможна стандартизация протоколов исследований и выработка оптимального алгоритма обследования пациентов после лечения церебральных опухолей, но на сегодняшний день отсутствуют публикации работ по внутрисубъектному сопоставлению Т2* MP-перфузии и ПЭТ с туморотропным радиофармпрепаратом (РПФ) L-[ С]-метил-метионином ([ С]метионин), который является препаратом выбора для обследования больных с ОГМ. Отсутствуют исследования, детализирующие изменчивость во времени лучевых поражений головного мозга на МРТ у больных с внутримозговыми опухолями.
Следовательно, в настоящее время у нейроонкологических больных после комбинированного лечения сохраняется актуальность поиска экспертных методик нейровизуализации, позволяющих достоверно судить о характере патоморфологических изменений, выявленных при структурной МРТ.
Цель исследования. Цель настоящего исследования заключалась в разработке объективных критериев разграничения ПРО и ЛПГМ при помощи доступных дополнительных функциональных методик МРТ у больных с церебральными опухолями после комбинированного лечения для повышения эффективности диагностики и обеспечения своевременной коррекции лечения.
Задачи исследования:
1. Изучить возможности структурной МРТ с контрастным усилением для
дифференциальной диагностики продолженного роста церебральных
опухолей и лучевых поражений головного мозга
-
Объективизировать возможности диффузионно-взвешенной МРТ для дифференциальной диагностики продолженного роста церебральных опухолей и лучевых поражений головного мозга
-
Оценить возможности Т2* MP-перфузии, для дифференциальной диагностики продолженного роста церебральных опухолей и лучевых поражений головного мозга.
-
Оценить показатели информативности Т2* MP-перфузии и диффузионно-взвешенной МРТ, выявить оптимальные значения точек решения
-
Сопоставить результаты Т2* MP-перфузии и ПЭТ с [ С]метионином. На основании полученных данных разработать рекомендации по использованию функциональных методик МРТ и ПЭТ у пациентов с подозрением на продолженный рост церебральной опухоли
-
Изучить варианты течения и исходы лучевых поражений головного мозга.
Научная новизна исследования. Впервые в отечественной практике оценена диагностическая информативность диффузионно-взвешенной МРТ и Т2* MP-перфузии для дифференциальной диагностики ЛПГМ и ПРО у пациентов с подозрением на продолженный рост опухоли по результатам стандартного МРТ-обследования. Использован инновационный подход к верификации диагноза, когда при невозможности его патоморфологического подтверждения, суждение о природе исследуемого процесса базировалось на длительном комплексном клинико-лучевом наблюдении, в том числе на динамическом контроле метаболической характеристики поражения при помощи ПЭТ с [ С]метионином. Проведена сравнительная оценка информативности нормализованных значений rCBV и rCBF при использовании
разных референтных регионов и предложен оптимальный показатель оценки перфузионных карт.
Впервые на большой группе пациентов были сопоставлены результаты Т2* MP-перфузии и ПЭТ с [ С]метионином на внутрисубъектной основе, что позволило выделить преимущества и недостатки обоих методов.
Впервые выделены варианты течения и исходы лучевых поражений головного мозга у пациентов с церебральными опухолями. Показано, что развитие ЛПГМ не исключает возможность ПРО. При этом ЛПГМ и ПРО могут сосуществовать или быть разделенными по времени появления и возникать в разных структурах мозга.
Разработаны и внедрены рекомендации по использованию функциональных методик МРТ и ПЭТ с [ С]метионином у больных с церебральными опухолями после комбинированного лечения.
Теоретическая и практическая значимость исследования. Точная классификация вновь появившегося очага КУ является ключевой задачей визуализации в нейроонкологии. Проведенный анализ показателей локальной гемодинамики и ИКД позволил идентифицировать и верифицировать патоморфологические различия между ПРО и ЛПГМ. Доказана необходимость использования дополнительных функциональных методик МРТ для уточнения генеза отрицательной динамики поражения мозга, возникающей у больных на фоне или после лечения церебральной опухоли, по результатам традиционной МРТ с КУ.
Результаты данного исследования позволили разработать методику обработки данных диффузионно-взвешенной МРТ и Т2* МР-перфузии, выявить ограничения и диагностическую информативность этих методов. Определены показатели измеряемого коэффициента диффузии и локальной гемодинамики в очагах продолженного роста опухоли и лучевого повреждения головного мозга. На их основе вычислены объективные пороги точек решения с оптимальным соотношением между чувствительностью и специфичностью методов. Был выработан и внедрён в клиническую практику алгоритм
применения изученных функциональных методик МРТ и ПЭТ-исследования с [ С]метионином. Убедительно показано, что особенности изменчивости во времени радиационной травмы головного мозга и высокая частота продолженного роста церебральных опухолей диктуют необходимость использования дополнительных исследовательских возможностей МРТ и ПЭТ для уточнения генеза прогрессирования структурного поражения мозга, независимо от сроков наблюдения и результатов предыдущих исследований.
Методология и методы исследования. Диссертационное исследование выполнялось в несколько этапов. На первом этапе изучалась отечественная и зарубежная литература, посвященная данной проблеме. Всего проанализировано 163 источника, из них отечественных - 23, зарубежных -140. На втором этапе научной работы были обследованы 160 пациентов, с различными церебральными опухолями после комбинированного лечения, включавшего лучевую терапию, с подозрением на продолженный рост опухоли. На третьем этапе диссертационного исследования проводился анализ и статистическая обработка результатов структурных МРТ, диффузионно-взвешенной МРТ и Т2* МР-перфузии, сравнение диагностической информативности Т2* МР-перфузии и ПЭТ с [ С]метионином, динамическая оценка данных МРТ с контрастным усилением у больных с очаговыми лучевыми повреждениями головного мозга.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Гемодинамические характеристики локального поражения головного мозга, выявляемые при Т2* МР-перфузии, позволяют с высокой чувствительностью и специфичностью разграничить лучевое поражение головного мозга и продолженный рост опухоли
-
Т2* MP-перфузия и ПЭТ с [пС]метионином обладают схожей диагностической информативностью в дифференциации продолженного роста церебральных опухолей и лучевых повреждений головного мозга, однако мультимодальная оценка гемодинамической и метаболической характеристик головного мозга обеспечивает более полное и достоверное
представление о церебральном поражении и позволяет преодолеть
возможные трудности трактовки результатов одного из исследований 3. Лучевые повреждения головного мозга характеризуются различными
вариантами течения и исходами. Очаги лучевого поражения и
продолженного роста опухоли могут сосуществовать и быть разнесены во
времени и пространстве
Степень достоверности и апробация результатов исследования.
Результаты исследования основаны на детальном анализе данных, полученных
современными высокотехнологичными методами визуализации.
Использованные в работе методики дают возможность количественной оценки полученных данных, воспроизводимы и адекватны задачам исследования. Современный методологический уровень исследования, надежность методов верификации диагностических заключений, адекватная статистическая обработка данных указывают на достоверность полученных выводов.
Разработанный в ходе исследования алгоритм применения функциональных методик МРТ и ПЭТ с [ С]метионином был успешно внедрён в клиническую работу отделений нейрохирургии и лучевой диагностики ФГБУН Института мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН (ИМЧ РАН), в работу кабинетов МРТ клиники «Скандинавия» и ЛДЦ МИБС им. СМ. Березина. Полученные в настоящей работе данные используются в образовательной программе Научно-клинического и Образовательного центра «Лучевая диагностика и ядерная медицина» медицинского факультета СПбГУ и курса подготовки клинических ординаторов по лучевой диагностике СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова.
Основные положения диссертации были доложены и обсуждались на V Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург, 2011), 35-ом съезде Европейского Общества Нейрорадиологов (Антверпен, 2012), VI Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург, 2013), VII Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург, 2014), VIII Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург, 2015), научно-практической
конференции «Нейрорадиологические биомаркеры в диагностике и прогнозировании заболеваний головного мозга» (Москва, 2015), XX Всероссийской конференции «Нейроиммулогия. Рассеянный склероз» (Санкт-Петербург, 2015).
Апробация диссертационной работы проходила на совместном заседании лаборатории нейровизуализации, лаборатории стереотаксических методов, лаборатории нейроиммунологии а также отделения нейрохирургии Клиники ИМЧ РАН (протокол №1 от 17.04.2015).
Личный вклад. Автор участвовала в формировании групп пациентов для обследования, самостоятельно проводила МРТ исследования, дополненные диффузионно-взвешенными изображениями и Т2* MP-перфузией. Автором выполнено планирование исследования и разработана методика оценки функциональных методик МРТ. Автор проводила статистическую обработку данных и анализ полученных результатов, самостоятельно оформляла рукопись.
Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, состоит из введения, шести глав, заключения, выводов, списка литературы, который содержит 163 источника (из них отечественных - 23, зарубежных - 140) и практических рекомендаций. Диссертация содержит 20 таблиц и 50 рисунков.
Современные представления о дифференциальной диагностике продолженного роста церебральных опухолей и лучевых поражений головного мозга
Опухоли головного мозга (ОГМ) остаются одними из наиболее злокачественных новообразований поражающих человека и, кроме того, одними из самых резистентных к различным видам лечения. По оценке крупного эпидемиологического исследования, охватывавшего как страны Европы, так и страны Африки и Северной Америки, в 2008 году заболеваемость первичными опухолями головного мозга составила 3,8 случаев на 100 000 среди мужчин и 3,1 случаев среди женщин (Ferlay J. et al., 2008). По данным министерства здравоохранения США, первичные опухоли головного мозга составляют 1-2% всех диагностированных опухолей (Ostrom Q. et al., 2013). Метастазы в головной мозг встречаются еще чаще, у более чем 150 000 человек ежегодно (Barnholtz-Sloan J., 2004 et al, Davis F. et al, 2012). Недавние эпидемиологические исследования сообщают, что в США за год 14 человек из 100 000 заболевают первичными опухолями головного мозга, среди этой когорты 12 случаев на 100 000 приходится на злокачественные новообразования (Roger J. Packer et al., 2012). В Российской Федерации ежегодно регистрируется от 4 до 7 случаев первичных ОГМ на 100000 населения, 70% из этих больных умирают, а среди выживших в 30-40% случаев наблюдается тяжелая инвалидизация (Дяченко А. и др., 2013). Эпидемиологические исследования последних лет установили увеличение заболеваемости первичными ОГМ у детей младше 14 лет и у взрослых старше 70 лет, в возрастной группе от 5 лет до 44 лет показатели остаются стабильными (Schwartzbaum J. et al., 2006). Причина роста заболеваемости именно у людей этих возрастов остаётся неясной, но может быть связана с улучшением возможностей нейровизуализации, в частности магнитно-резонансной томографии. Заболеваемость ОГМ в Санкт-Петербурге в 1993-1995 гг. составила 7,2 на 100 тыс. населения (Улитин А.Ю., 1997).
Первичные опухоли головного мозга представляют крайне неоднородную группу новообразований, развивающихся из различных клеток нервной системы. Интернациональные усилия привели к созданию единой общепризнанной классификации опухолей центральной нервной системы (ЦНС) под эгидой Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Последняя, четверная редакция классификации ВОЗ опухолей ЦНС относится к 2007 году (Leuis N.D., 2007). Согласно классификации выделяют 8 основных групп ОГМ, из них первые 7 представляют собой первичным опухоли ЦНС. Кроме гистологической принадлежности опухоли, все новообразования, включая нейроэпителиальные опухоли и неопластические процессы иного происхождения, дополнительно классифицируются по степени их злокачественности, от I до IV. Глиомы наиболее частый вид первичных ОГМ. Они могут развиться в любом отделе ЦНС, но большинство глиальных новообразований первоначально локализуется в головном мозгу. Глиальные опухоли составляют 31 % всех опухолей ЦНС и 81% всех злокачественных ОГМ (Ostrem Q.T. et al., 2014). Согласно классификации ВОЗ (2007) глиомы подразделяются на множество гистологических подтипов. Наиболее часто встречающиеся типы глиом включают астроцитомы (от I до IV степеней злокачественности), олигодендроглиомы (II и III степеней анаплазии) и олигоастроцитомы (II и III степени злокачественности). Гетерогенность глиом в отношении их гистологического строения, степени злокачественности, прогноза и генетического профиля, увеличивают сложность оценки этих опухолей как в исследовательской работе, так и в клинической практике.
Смертность от первичных ОГМ составляет примерно 2,4% всех смертей от онкологических заболеваний в год (Roger J. Packer et al, 2012, Scarabino T. et al, 2012). Прогноз для пациентов с первичными ОГМ во многом зависит от вида церебральной опухоли и степени ее злокачественности. Пятилетняя выживаемость больных с первичными ОГМ, если принимать во внимание все возрастные группы, составляет 20% (Sant М. et al, 1998, Sole A. et al, 2001). Глиобластомы, представляющие около 45% всех глиом, характеризуются самыми низкими показателями выживаемости: в настоящее время только 0,05-4,7% больных преодолевают 5-летний период после установления диагноза (Ostrem Q.T. et al., 2014). Средняя продолжительность жизни пациентов с глиобластомами составляет 14-16 месяцев (Ostrom Q. et al., 2014). Для пациентов с астроцитомами и олигодендроглиомами этот показатель равен 6-10 лет (Levin S. et al., 1980, LeibelS. etal, 1994).
Таким образом, доминирование среди первичных ОГМ опухолей глиального ряда, высокая частота злокачественных форм заболевания с неблагоприятным исходом для жизни больного обуславливают приоритетное внимание нейроонкологического сообщества к вопросам диагностики и лечения этой группы церебральных новообразований.
Хирургическое вмешательство является наиболее распространённым видом лечения опухолей головного мозга. К преимуществам метода относятся устранение объёмного воздействия новообразования и связанных с ним эпилептических приступов и неврологического дефицита, гистологическое подтверждение диагноза. Новые методы нейровизуализации, такие как функциональная МРТ, стереотаксическое наведение, картирование коры головного мозга и интраоперационная МРТ позволили не только выполнять удаление опухоли в наиболее полном объёме, но и максимально избегнуть послеоперационного неврологического дефицита.
Для доброкачественных опухолей, таких как менингиома, шваннома или пилоцитарная астроцитома, в большинстве случаев может быть достигнуто радикальное удаление. При злокачественных опухолях чаще всего возможно либо субтотальное, либо парциальное удаление (Зозуля А.Ю., 2005, Young В. et al., 1981, Dirks P. et al., 1993). Это обстоятельство обусловлено не только обилием функционально значимых зон в головном мозге, которые ограничивают зону оперативного вмешательства, но и тем фактом, что большинство глиом характеризуются инфильтративным ростом, при котором высока вероятность прогрессирования неопластического процесса даже после удаления опухоли «в пределах здоровых тканей» (Голанов А.В., 1999, Кобяков Г.Л., 2006, Ammirati М., 1987, Claes A. et al., 2007). Именно поэтому, в нейроонкологии для определения роста опухоли после лечения или на фоне лечения чаще применяются термины «продолженный рост» или «прогрессия».
Помимо хирургического лечения, для ОГМ так же широко применяются различные виды лучевой терапии и химиотерапии. Лучевая терапия -обязательный метод лечения пациентов со злокачественными нейроэпителиальными опухолями (глиобластомами, анапластическими астроцитомами и олигодендроглиомами, медуллобластомами и т.д.), кроме того она применяется для доброкачественных опухолей в случаях, когда не представляется возможным их полное удаление или когда возникает продолженный рост. Химиотерапия используется как адьювантный метод лечения для злокачественных первичных ОГМ и для некоторых доброкачественных. Многочисленными исследованиями было подтверждено, что продолжительность жизни пациентов со злокачественными глиомами, получавшими лучевую терапию, химиотерапию и их комбинации после хирургического лечения, выше, чем у пациентов без лучевой терапии (Олюшин В.Е., 2004, Зозуля Ю.А., 2005, 2007, Коновалов А.Н. и др., 2005, Кобяков Г.Л., 2006).
Принцип метода и методика выполнения диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии
ПЭТ является высокоэффективным способом слежения за чрезвычайно малыми количествами позитрон-излучающих радионуклидов, которыми помечены важные в биологическом отношении молекулы. Основой медицинского применения ПЭТ явилось то, что элементы, имеющие позитрон-излучающие ультра- и короткоживущие изотопы, такие как F (период полураспада 110 минут), С (период полураспада 20 минут), N (период полураспада 12 минут), О (период полураспада 120 секунд), входят в состав большинства органических соединений. Радиофармпрепарат, меченный таким "физиологичным" позитрон-излучающим изотопом, может быть метаболическим аналогом или одной из молекул, участвующей в интересующем биологическом процессе. РФП вводится внутривенно, распределяется в организме согласно кровотоку и метаболизируется аналогично своему немеченому соединению. Таким образом, ПЭТ может рассматриваться как томографическое изображение этих физиологических или биохимических процессов, и вследствие этого метод часто называют функциональной визуализацией. При использовании соответствующих РФП и математических моделей, описывающих их судьбу в организме, ПЭТ позволяет неинвазивно и количественно картировать мозговой кровоток, уровень потребления глюкозы, аминокислотный транспорт, белковый синтез и нейрорецепторные системы.
Часть ПЭТ-исследований проведена на позитронно-эмиссионном томографе «Scanditronix PC 2048» (Швеция), предназначенном для сканирования головы. Томограф позволяет получить одновременно 15 аксиальных срезов с расстоянием между срезами 6,5 мм и с пространственным разрешением 6,5 мм. Исследование проводилось без специальной подготовки в статическом режиме сканирования, после внутривенного введения [ С]метионина в дозе 8-15 мКи (в зависимости от веса пациента и времени после инъекции РФП). Динамическое исследование включало серию последовательных сканов в следующем режиме: 4 30 секунд, 3 60 секунд и 4-6 сканов по 300 секунд. Начиная с первого или второго 5-минутного скана данные, охватывающие 20 минут, суммировались, и в анализ включалось результирующее изображение. При статическом варианте исследование длительностью 20 минут начиналось через 20 минут после введения [ С]метионина. Коррекция эмиссионных данных на неоднородность проницаемости среды для гамма-квантов осуществлялась программными методами. Другая часть ПЭТ исследований проводилась на совмещенном ПЭТ/КТ сканере компании Philips (Нидерланды), включающем позитронно-эмиссионный томограф GEMINI TF, комбинированный с рентгеновским компьютерным томографом, имеющим 16-срезовую конфигурацию. Пространственное разрешение ПЭТ/КТ-сканера составляет 4,7 мм. Вследствие более высокой чувствительности системы время сканирования было укорочено до 10 минут. Мы использовали статический скан, который запускался через 10-20 минут после внутривенного введения РФП в дозе 6-12 мКи.
Синтез препарата [пС]метионин, осуществлялся в ИМЧ РАН on-line ПС-метилированием L-гомоцистеин тиолактон гидрохлорида (лактона) на картридже с сорбентом для твердофазной экстракции tC18 по ранее описанной методике (Гомзина Н.А. и др., 2011). Продукт получают с достаточно высоким радиохимическим выходом (75±3 от активности метилирующего агента, [ПС]СН31) и стабильно высоким содержанием L-изомера (93,7±0,5 %), удовлетворяющим требованиям клинического применения препарата. Синтез [ С]метионина осуществляют с высокой активностью (250-350 мКи) на полностью автоматизированном модуле, сконструированном в ИМЧ РАН.
Начальный визуальный анализ состоял в выделении патологического очага из окружающей ткани мозга на постконтрастных изображениях, взвешенных по ТІ (ТІ-ВИ). Затем каждый из выделенных патологических очагов характеризовался по виду накопления парамагнетика и по расположению относительно зоны первичного поражения. После этого, производилась оценка сигнальных характеристик контрастно-позитивных очагов на Т2-ВИ, на FLAIR-ИП и преконтрастных ТІ-ВИ как гипер-, гипо- или изоинтенсивных по отношению к неизменённому белому веществу и по отношению к прилегающему веществу мозга
Оценка диффузионно-взвешенных изображений. Анализ данных осуществлялся при помощи программного пакета EWS версии 2.6.7. Из набора диффузионно-взвешенных изображений с Ь-фактором 1 и 1000 автоматически генерировались карты диффузии, карты измеряемого коэффициента диффузии. Затем проводилось измерение значений ИКД в очагах патологического контрастного усиления. Область интереса (ОИ) для измерения ИКД выставлялась по размеру очага КУ. В крупных (более 2 см) фокусов кольцевидного КУ область интереса произвольно располагалась на кайме контрастного усиления 3. Оценка Т2 MP-перфузии. Анализ данных осуществлялся при помощи программного пакета EWS версии 2.6.7. и включал в себя автоматическое построение перфузионных карт для значений rCBV, rCBF и среднего времени прохождения болюса. После визуальной оценки перфузионных карт один из пациентов выбыл из дальнейшего анализа, так как зона интереса у него была перекрыта артефактами от металлической крошки, оставшейся после трепанации черепа. Далее производилось вычисление числовых отношений (индексов) показателей rCBV, rCBF и МТТ в очагах контрастного усиления и в референтных регионах. Зона интереса для изменения параметров гемодинамики устанавливалась по размеру очага КУ. В крупных (более 2 см) фокусов кольцевидного КУ, как и в случае диффузионно-взвешенных изображений, область интереса произвольно располагалась на кайме контрастного усиления. В качестве референтных регионов были выбраны 3 области: контралатеральный участок мозга, кора контралатерального полушария и неизменённое белое вещество контралатерального полушария (Рисунок 4).
T2 магнитно-резонансная перфузия в дифференциальной диагностике продолженного роста церебральных опухолей и лучевых поражений головного мозга
В настоящей главе обобщен опыт использования функциональных методик МРТ в дифференциальной диагностике продолженного роста церебральных опухолей и лучевых повреждений головного мозга. Схожие радиологические проявления продолженного роста опухоли и лучевого повреждения мозга имеют совершенно различную патоморфологическую основу. Активный рост опухоли приводит к несоответствию между количеством клеток, их метаболической активностью и кровоснабжением, что, в свою очередь, ведет к гипоксии опухолевых клеток. Гипоксия является стимулом для выработки различных цитокинов, таких как фактор роста эндотелия сосудов и ряда других, которые потенцируют быстрый рост патологической опухолевой сосудистой сети (Schultheiss Т. et al., 1995, Burger P. et al, 1991). Из-за быстрого роста сосудистая стенка остаётся неполноценной, и контрастные вещества проникают через неё, что обуславливает контрастирование опухоли. Воздействие же радиоактивного излучения запускает несколько механизмов, включающих прямое повреждение клеток головного мозга, повреждение сосудов и воспаление. Все эти патологические процессы в конечном итоге ведут к закупорке мелких артериол, отёку, гипоксии и повышению проницаемости ГЭБ (Schultheiss Т. et al, 1995, Sawaya R. et al, 1990, Burger P. et al., 1991). Таким образом, в качестве основных патоморфологических различий между ЛПГМ и ПРО можно выделить как плотность сосудистой сети, так и собственно «клеточную плотность», т.е. количество клеток на единицу объёма. Эти морфологические особенности и лежат в основе полученных нами отличий между лучевыми повреждениями головного мозга и продолженным ростом церебральных опухолей.
На первом этапе этого раздела работы были оценены возможности диффузионно-взвешенной МРТ для дифференциальной диагностики ЛПГМ и ПРО на основании анализа результатов исследования 42 пациентов. Диффузионно-взвешенная МРТ стала использоваться в диагностике церебральных опухолей сравнительно недавно, изначальное же её применение связано с диагностикой инсультов. Практически сразу после возникновения церебральной ишемии начинает формироваться цитотоксический отёк клеток в «ядре» инсульта, что приводит к перемещению молекул воды из межклеточного пространства во внутриклеточное пространство. Диффузия молекул воды, соответственно, замедляется, что находит отражение на диффузионно-взвешенных изображениях и картах ИКД (Ананьева Н.А. и др., 2005, Фокин В.А. и др., 2012). Однако степень свободы движения макромолекул может быть ограничена не только явлениями цитотоксического отёка, но и повышенным количеством клеточных мембран, что и происходит в церебральных опухолях с высокой клеточной плотностью. Положительная корреляция между значениями ИКД и количеством клеток на единицу объёма опухоли была доказана в нескольких исследованиях (Sugahara Т. et al, 1999, Hayashida Y. et al, 2006, Ellingson B. et al., 2010). Кроме того, была показана зависимость между измеряемым коэффициентом диффузии и степенью пролиферативной активности опухоли (индекс Ki-67) (Higano S. et al., 2006). Несмотря на эти многообещающие результаты, специфичность диффузионно-взвешенной МРТ в дифференциальной диагностике злокачественных и доброкачественных опухолей остаётся невысокой из-за большого количества пересекающихся значений (Lam W. et al, 2002, Sadeghi N. et al., 2008). Многие авторы сообщают об успешном использовании диффузионно-взвешенной МРТ для оценки ответа опухоли на химио- и лучевую терапию (Chenevert Т. et al, 1997, 2000, Moffat В. et al, 2005, Galban S. et al, 2012). В этих исследованиях снижение клеточной плотности и соответственно возрастание ИКД имело положительную корреляцию с успешным результатом лечения. Gupta А. и соавторы обнаружили, что зоны с ограничением диффузии в глиобластомах предшествуют появлению фокусов контрастного усиления, независимо от терапии бевацизумабом (Gupta A. et al., 2011).
Как следует из полученных нами данных, диффузионно-взвешенная МРТ может быть использована и для дифференциальной диагностики лучевых повреждений головного мозга и продолженного роста церебральных опухолей, чувствительность метода составила 71,4%, при 92,3% специфичности. Это подтверждается и результатами других исследователей, в которых сообщается о достоверно различных значениях ИКД в фокусах лучевых изменений и в зонах роста опухоли (Hein P. et al, 2004, Rock J. et al, 2004, Xu J. et al, 2010, Asao C. et al, 2006, Matsusue E. et al, 2010). В узлах продолженного роста опухоли количество клеток в среднем больше, чем в неизменённой ткани головного мозга и, следовательно, больше ограничивающее влияние макроструктурного компонента ткани на диффузию молекул воды, что ведёт к снижению показателя ИКД. В очагах лучевого повреждения, напротив, наблюдается повышенная степень свободы перемещения молекул воды и высокий измеряемый коэффициент диффузии, как из-за распада клеток, так и из-за выхода в межклеточное пространства жидкой части плазмы крови. Однако в злокачественных опухолях нередкой находкой являются участки распада разного размера, возникающие из-за несоответствия кровоснабжения опухоли темпам её роста. Эти внутриопухолевые некрозы обуславливают локальное повышение диффузии молекул воды и возрастание ИКД (Sadeghi N. et al, 2008). Кроме того, практически все наши пациенты получали комплексное лечение, включавшее в себя химиотерапию и лучевую терапию, которое в большей или меньшей степени оказывало влияние на опухоль, и, соответственно, на значения ИКД.
Таким образом, диффузионно-взвешенная МРТ крайне чувствительна к эффектам лечения и к внутриопухолевым распадам, что объясняет полученные нами сравнительно низкие показатели чувствительности этого метода, а так же высокие значения ИКД в глиобластомах. Несмотря на статистически значимые отличия ИКД между продолженным ростом опухоли и ЛПГМ, установлено существенное пересечение значений ИКД между выборками, что препятствовало надежному суждению о генезе поражения у каждого конкретного больного. Неудовлетворенность диагностическими возможностями диффузионно-взвешенной МРТ заставила обратить внимание на другие методики обнаружения патофизиологических отличий в изучаемых поражениях мозга. В частности, с учетом известных из многочисленных патоморфологических исследований церебральных опухолей после лечения, различий в васкуляризации ПРО и ЛПГМ, наиболее перспективным представлялось изучение показателей локальной гемодинамики при помощи перфузионной МРТ.
Обсуждение полученных результатов
Проведённое исследование является одной из первых работ в нашей стране, посвященной дифференциальной диагностике лучевых повреждений головного мозга и продолженного роста церебральных опухолей при помощи МРТ. На репрезентативном материале были проанализированы возможности функциональных методик магнитно-резонансной томографии: диффузионно-взвешенной МРТ и Т2 MP-перфузии. Впервые в отечественной практике были сопоставлены диагностические возможности Т2 MP-перфузии и ПЭТ с [ С]метионином для разграничения ЛПГМ и ПРО и проведен анализ течения лучевых повреждений головного мозга у больных с церебральными глиомами. Достоверность выводов настоящей работы подтверждена совпадением результатов лучевого обследования и данных операционной ревизии, а также результатами динамического контроля с использованием не только МРТ с КУ, но и повторных ПЭТ-исследований с [ С]метионином.
Недостаточная специфичность структурной МРТ с КУ для разграничения опухолевого роста и осложнений лучевой терапии, о которой неоднократно сообщалось в различных публикациях, была подтверждена и в данной работе. Кроме того, в процессе анализа сигнальных характеристик фокусов ПРО и ЛПГМ на Т2-ВИ, был выявлен не описанный ранее вариант внешнего вида очагов, характерный для ЛПГМ. При этом МРТ-картина фокуса отличалась неоднородной структурой за счет множественных резко-гипоинтенсивных точек в составе гиперинтенсивного поражения, что имело визуальное сходство с золой или пеплом. По этой причине вышеописанный паттерн получил название «пепел». Следовательно, при анализе структурных МРТ у пациентов после лучевой терапии, оценке должны подлежать не только на тип контрастного усиления и расположение очагов КУ, но и особенности этих очагов на других типах взвешенности.
Как показали результаты исследования, диффузионно-взвешенная МРТ может применяться для дифференциальной диагностики ЛПГМ и ПРО, однако показатели чувствительности метода сравнительно невысоки. В целом, узлы продолженного роста опухоли демонстрировали сниженный показатель ИКД, а в очагах лучевого повреждения наблюдалась тенденция к повышению ИКД. Однако на перемещение молекул воды и, соответственно, величину измеряемого коэффициента диффузии, оказывают влияние множество факторов, среди которых можно отметить эффекты локальной перфузии, воздействие химиотерапии и наличие очагов некроза в массиве опухоли. Все это обуславливает большое количество ложноположительных и ложноотрицательных результатов диффузионно-взвешенной МРТ. Несмотря на достаточно низкую диагностическую информативность метода, мы считаем целесообразным включать его в стандартный протокол обследования пациентов после лучевой терапии опухолей головного мозга, для того, чтобы иметь возможность комплексной оценки при сомнительных результатах других исследований.
Полученные результаты доказали, что Т2 MP-перфузия, является важной и эффективной дополнительной методикой при обследовании пациентов с церебральными опухолями для разграничения их продолженного роста и лучевого поражения головного мозга, однако, не все доступные показатели локальной гемодинамики оказались одинаково информативны. Величина индексов МТТ не отличалась между группами ЛПГМ и ПРО. Напротив, индексы rCBV и rCBF демонстрировали статистически значимые различия в изученных группах, независимо от использованного референтного региона. При количественной оценке наиболее информативным представляется вычисление соотношения величины rCBV в очаге КУ и в визуально неизменённой коре контралатерального полушария (чувствительность и специфичность метода при точке решения более 0,8 составили 91,7 % и 95,2% соответственно) или в симметричном участке контралатерального полушария (чувствительность и специфичность метода при точке решения более 0,9 составили 91,9 % и 100% соответственно), менее полезным было использование для сравнения белого вещества. Мы пришли к этому убеждению не только на основании собственных данных, но и на основании тщательного анализа результатов других исследователей.
Сопоставление результатов Т2 MP-перфузии и ПЭТ с [ С]метионином выявило сравнимые диагностические возможности этих методик. В 80% нами было получено полное совпадение результатов MP-перфузии и ПЭТ, в 15 % совпадение результатов было частичным, и всего лишь в 5% обнаружилось расхождение данных. Чувствительность и специфичность ПЭТ составила 100% и 84%% соответственно, чувствительность и специфичность MP-перфузии - 86,7% и 100%. Нужно отметить, что случаи частичного совпадения обуславливались либо неспособностью MP-перфузии обнаружить непролиферирующий остаток опухоли, либо неточным очерчиванием границ продолженного роста при перфузионном исследовании. Фактически, даже при неполном совпадении результатов, суждение Т2 MP-перфузии о природе очага патологического контрастного усиления было верным. Из вышесказанного следует, что совпадение результатов MP-перфузии и ПЭТ с [ С]метионином в дифференциальной диагностике ПРО и ЛПГМ было получено в 93 % случаев. ROC-анализ не выявил существенных различий в диагностической информативности сравниваемых методик, площадь под ROC-кривой для ПЭТ с [ С]метионином составила 0,961, а для МР-перфузии - 0,98. Несмотря на это, вопрос о взаимозаменяемости этих диагностических методов остаётся открытым. Согласно данным скрупулезного анализа, Т2 MP-перфузия в некоторых случаях не способна выявить не только подавленный лечением остаток опухоли, но и активно растущую опухолевую ткань. При этом ПЭТ с [ С]метионином выявляла и очаги продолженного роста опухоли и остаточные участки неопластической ткани в 100% случаев. Стоит отметить, так же тот факт, что оценку МР-перфузии сильно затрудняют артефакты от металлической крошки, которая неминуемо остаётся после трепанации костей черепа. Таким образом, ПЭТ с [ С]метионином является более чувствительной методикой для дифференциальной диагностики ПРО и ЛПГМ. С другой стороны, у ряда больных лучевое повреждение головного мозга демонстрировало гиперфиксацию РПФ на ПЭТ изображениях, сравнимую с таковой при опухолевом росте. У этих же пациентов очаги ЛПГМ сохраняли сниженные показатели локальной гемодинамики. Отсюда можно сделать вывод о более высокой специфичности Т2 МР-перфузии по сравнению с ПЭТ с [ С]метионином. В рутинной практике доступность МРТ бесспорно превосходит ПЭТ, кроме того, эти методы сильно отличаются и по себестоимости исследования. Тем не менее, для получения полноценной диагностической картины не всегда достаточно применения только МР-перфузии или только ПЭТ с [ С]метионином. Напротив, описанные методы диагностики являются скорее