Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Послеоперационная лучевая терапия в лечении больных первично операбельным раком молочной железы (обзор литературы) 11
1.1. Введение 11
1.2. Локальные методы лечения первично операбельного рака молочной железы 12
1.3. Послеоперационная лучевая терапия в лечении рака молочной железы 15
1.4. Режимы фракционирования послеоперационной лучевой терапии рака молочной железы 17
1.5. Осложнения послеоперационной лучевой терапии 36
1.6. Оценка качества жизни 41
1.7. Экономические аспекты проведения послеоперационной лучевой терапии 43
1.8.Заключение 45
Глава 2. Материалы и методы исследования 47
2.1. Характеристика клинических наблюдений 47
2.2. Оценка эффективности, переносимости лечения, экономической рентабельности методики и качества жизни пациенток. Статистическая обработка данных 51
2.3. Виды и ход операций 54
2.4. Топометрическая подготовка, дозиметрическое планирование 56
Глава 3. Результаты исследования 59
3.1. Безопасность применения послеоперационной лучевой терапии в исследуемых режимах фракционирования. Ранние лучевые реакции и поздние лучевые повреждения 59
3.2. Анализ показателей выживаемости в исследуемых группах фракционирования 70
3.3. Сравнительная оценка качества жизни больных 72
3.4. Рентабельность методики ускоренного гипофракционирования 74
Заключение 76
Выводы 88
Практические рекомендации 89
Список сокращений 90
Список литературы 91
Приложения 110
- Режимы фракционирования послеоперационной лучевой терапии рака молочной железы
- Экономические аспекты проведения послеоперационной лучевой терапии
- Безопасность применения послеоперационной лучевой терапии в исследуемых режимах фракционирования. Ранние лучевые реакции и поздние лучевые повреждения
- Рентабельность методики ускоренного гипофракционирования
Режимы фракционирования послеоперационной лучевой терапии рака молочной железы
Стандартной методикой у больных РМЖ является конвенциональное облучение в разовой очаговой дозе (РОД) – 2 Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) – 50 Гр за 25 фракций, эффективность и безопасность которого после хирургического лечения доказана результатами крупных рандомизированных исследований. Но, несмотря на доказанную эффективность лучевой терапии в данном режиме фракционирования, непрерывно ведется поиск новых, альтернативных режимов облучения, более удобных, эффективных и в то же время безопасных [Pazos M. et al., 2018]. В отечественной и зарубежной литературе описаны различные режимы послеоперационной лучевой терапии. Многие исследователи отдают предпочтение методикам гипофракционирования, которые подразумевают под собой лучевое воздействие в большей суточной дозе и уменьшение общего времени лучевого лечения по сравнению с конвенциональным облучением [Budach W. et al., 2015; Ефимкина Ю. В. и др., 2011; Valle L. F. et al., 2017; Деньгина Н. В. и др., 2013; Palumbo I. et al., 2019; Ohri N. et al., 2017]. К преимуществам гипофракционирования в повседневной практике относятся: удобство для пациента, сокращение сроков проводимого лечения, уменьшение затрат клиники, снижение нагрузки на персонал и аппаратуру, увеличение пропускной способности и оборота койки [Mortimer J. W. et al., 2016].
Сокращение длительности проводимого лечения при применении методики гипофракционирования ассоциируется с лучшим соблюдением пациентом предписанного графика лучевой терапии по сравнению со стандартным режимом [Rudat V. et al., 2017]. В свою очередь, несоблюдение режима послеоперационного облучения ухудшает результаты проводимого лечения. Перерыв в лечении больше чем на одну неделю ухудшает показатели локального контроля и общей выживаемости [Bese N. S. et al., 2005]. Безусловно, в реалиях современной жизни, немаловажна экономическая сторона вопроса. При этом новая методика, как минимум, должна демонстрировать эквивалентные показатели общей, безрецидивной выживаемости, быть сопоставима по локорегионарному контролю и качеству жизни.
В первую очередь, необходимо оценить различные режимы фракционирования по основным онкологическим параметрам эффективности лечения. В зарубежных публикациях показано, что гипофракционирование не уступает по показателям локального контроля и общей выживаемости конвенциональному облучению при низком уровне осложнений и хороших косметических результатах.
Проанализировав крупные рандомизированные исследования, направленные на изучение методик гипофракционирования послеоперационной лучевой терапии, эксперты ASTRO в 2011 году решили поддержать использование методики 42,5 Гр за 16 фракций для пациенток с ранними стадиями РМЖ, которые отвечают определенным критериям:
1) возраст пациентов старше 50 лет,
2) стадия заболевания pT1–2N0,
3) не получавшие химиотерапию,
4) колебание дозы в пределах молочной железы ±7%; 5) исключение сердца из зоны облучения) [Smith B. D. et al., 2011].
Одним из основных исследований по изучению режима гипофракционирования послеоперационной лучевой терапии является работа канадских авторов. Всего включены 1234 больных инвазивным РМЖ pT1– 2N0M0, получивших органосохраняющее хирургическое лечение с обязательной подмышечной лимфодиссекцией. Пациентки были стратифицированы по возрасту, проведенной систематической адъювантной терапии. Стандартную лучевую терапию в СОД 50 Гр за 25 фракций в течение 5 недель получили 612 больных. Лучевую терапию в режиме гипофракционирования дозы облучения до СОД 42,5 Гр за 16 фракций в течение 3 недель – 622 больных. Облучение проводилось с двух противоположных тангенциальных полей. Не облучались региональные лимфоколлекторы, не применялось дополнительное облучение ложа опухоли, 75,3% составили женщины старше 50 лет, 73,9% опухолей оказались эстрогенположительными.
Результаты долгосрочного наблюдения (10 лет) показали, что частота местных рецидивов составила 6,7% в контрольной группе по сравнению с 6,2% в исследуемой группе. Показатели выживаемости были сходны в обеих группах. За период десятилетнего наблюдения постлучевые изменения кожи не наблюдались у 70,5% женщин в контрольной группе по сравнению с 66,8% женщин в исследуемой группе. Таким образом, авторы сделали вывод о том, что режим гипофракционирования может быть методом выбора в адъювантном лечении ранних стадий РМЖ после органосохраняющих операций. Данная методика позволяет добиться показателей общей и безрецидивной выживаемости, не уступающих стандартному фракционированию при сопоставимых побочных эффектах и косметических результатах [Whelan T. J. et al., 2010].
В исследование британских авторов, являющееся пилотным и предшествующим исследованию START, вошли 1410 больных РМЖ pT1– 3N0–1M0, перенесших органосохраняющие операции. В отличие от канадского исследования в данной работе пациентки были рандомизированы в три группы. Проводилось сравнение послеоперационного облучения в режимах:
1) гипофракционирования 42,9 Гр за 13 фракций по 3,3 Гр;
2) 39 Гр за 13 фракций по 3 Гр;
3) стандартного режима облучения.
Обращает на себя внимание то, что в 75% случаев применялось дополнительное облучение ложа опухоли 14 Гр за 7 фракций. В результате проведенного статистического анализа достоверных различий в локальном контроле между конвенциональным режимом фракционирования и режимами гипофракционирования выявлено не было. Однако при дальнейшем сравнении ускоренных режимов между собой показано преимущество режима с укрупненной РОД в 3,3 Гр до СОД 42,9 Гр. Все режимы оказались сопоставимы по показателям поздней лучевой токсичности и локальному контролю [Owen J. R. et al., 2006].
Программа START, проведенная в Великобритании, реализована в двух рандомизированных контролируемых исследованиях: 1) UK-START Trial A (включены 2236 больных, сравнивались режимы: 41,6 Гр за 13 фракций по 3,2 Гр и 39,0 Гр за 13 фракций по 3 Гр со стандартным режимом фракционирования); 2) UK-START Trial B (2215 больных, сравнение гипофракционного режима 40 Гр за 15 фракций в течение 3 недель с традиционным режимом 50 Гр за 5 недель).
Полученные результаты в исследовании START A продемонстрировали отсутствие различий в показателях частоты регионального рецидива за 10 лет в подгруппах при менее выраженных лучевых реакциях у пациентов, получивших СОД 39 Гр. В исследовании Trial B отмечено отсутствие статистически значимых различий в частоте местных рецидивов при меньших лучевых осложнениях в подгруппе пациентов, получивших СОД 40 Гр [Haviland J. S. et al., 2013]. Во всех вышеописанных исследованиях авторы показывают сопоставимые результаты по показателям локального контроля и поздних лучевых повреждений. Однако в большинстве из них применялось дополнительное облучение ложа опухоли, и его влияние на основные показатели никак не интерпретировано. Также обращает на себя внимание средний возраст больных, включенных в исследование. В большинстве случаев это женщины старше 50 лет, хотя РМЖ у пациенток молодого возраста свойственно более агрессивное течение. Из пилотного исследования START были исключены больные, которым планировалась одномоментная реконструкция молочной железы, что, при современных тенденциях к органосохраняющему лечению, требует учета фактора возраста.
Экономические аспекты проведения послеоперационной лучевой терапии
Помимо вышеупомянутых преимуществ, лучевая терапия в ускоренных режимах сопровождается экономией средств на лечение. В первую очередь, это связано с сокращением времени терапии и, вследствие этого, с уменьшением затрат на пребывание пациента в клинике, работу медицинского персонала, эксплуатацию высокотехнологичного оборудования. В отечественном здравоохранении широко используется как классический режим послеоперационной лучевой терапии, так и методики гипофракционирования.
Существуют работы зарубежных авторов, направленные на изучение различных режимов фракционирования и поиск наиболее экономически выгодной схемы проведения послеоперационной лучевой терапии [Min C. et al. 2014; Ojerholm E. et al., 2017; Eblan M. J. et al., 2014]. Исследователи отмечают немаловажные обстоятельства удаленности места проживания пациенток от учреждения, в котором проводится лечение, амбулаторный либо стационарный вариант терапии, а также используемое оборудование. Так, на примере австралийской модели здравоохранения в ретроспективном когортном исследовании было показано, что методика гипофракционирования в СОД 40,05 Гр за 15 фракций в течение 3 недель по сравнению с конвенциональным режимом является экономически более целесообразной, позволяя достичь экономии от 1353 долл. США (22,1%) для пациентов, не получавших облучения региональных лимфоколлекторов, до 2898 долл. США (32,0%) для пациентов, получивших дополнительно лучевую терапию на подмышечную и надключичную зоны. Исследователи делают акцент на количестве полей облучения (80% пациенток получили лучевую терапию на надключичную зону и 30% – на подмышечную), а также на расстоянии, которое необходимо преодолеть пациентке до места проведения лечения (более 30% пациенток нужно было проехать свыше 100 км для терапевтических процедур). Проведя многофакторный анализ и спроецировав полученные результаты на весь поток пациенток, получивших за год послеоперационную терапию, авторы ожидают экономию бюджетных средств в 9,1 млн долл. США [Mortimer J. W. et al., 2016].
В свою очередь, американские коллеги также провели экономическое исследование по изучению различных режимов облучения. В него включались женщины старше шестидесяти лет с первой стадией РМЖ, получившие органосохраняющее лечение. Описаны восемь методик послеоперационной лучевой терапии, в т. ч. с применением брахитерапии. Авторы не оценивали онкологические параметры методик, не давали оценки безопасности режимов облучения и не приводили косметических результатов. Проанализировав экономическую составляющую, они пришли к выводу, что не всегда сокращение сроков проводимого лечения приводит к уменьшению затрат на него. Делается акцент на используемое оборудование, на этапы подготовки к лечению. Так, эксплуатационные технические расходы при применении различных методик находились в диапазоне 4100– 15800 долл. США. Расходы на работу медицинского персонала составили 1300–3800 долл. США. Но, в то же время, методика гипофракционирования по итогам подсчетов оказалась выгоднее с экономических позиций конвенционального облучения [Suh W. W. et al., 2005].
Таким образом, анализируя результаты зарубежных исследователей, можно с уверенностью утверждать, что методика гипофракционирования послеоперационной лучевой терапии является более предпочтительной с экономической стороны [Deshmukh A. A. et al., 2017; Bekelman J. E. et al., 2014].
Безопасность применения послеоперационной лучевой терапии в исследуемых режимах фракционирования. Ранние лучевые реакции и поздние лучевые повреждения
Проведена оценка ранних лучевых реакций и поздних лучевых повреждений. К ранним лучевым реакциям отнесены обратимые изменения со стороны здоровых органов и тканей, которые развились в срок до 3 месяцев с момента начала лучевой терапии. К поздним лучевым повреждениям отнесены изменения со стороны здоровых органов и тканей, которые развились через 3 и более месяца после окончания лучевой терапии. В обеих исследуемых группах наиболее часто проявляемой ранней лучевой токсичностью являлся радиоэпидермит I степени. Пример ранней лучевой реакции представлен на рисунке 3.1. Поздние лучевые повреждения преимущественно представлены фиброзом подкожной клетчатки и отдельными случаями телеангиоэктазий.
Больные прослежены в течение 6-82 мес., медиана (Ме) 42 мес. и в течение 26-92 мес., медиана Ме=66 мес. в группах УГФ и ТФ, соответственно. Проведена оценка ранних лучевых реакций подкожно-жировой клетчатки молочной железы, передней грудной стенки, подмышечной области (таблица 3.1).
Статистически значимых различий по частоте и тяжести ранних лучевых реакций между группами не выявлено. Лучевые реакции II степени (сливная эритема с поверхностными эрозиями) развились у двух больных группы традиционного фракционирования. Ни у одной пациентки в исследуемых группах не было зарегистрировано ранних постлучевых реакций III и IV степени.
Поздние лучевые повреждения кожи и подкожной клетчатки зарегистрированы в срок до 72 мес. у 60 (26,9%) больных группы УГФ и у 53 (57,0%) больных, облученных конвенционально, р 0,0001 (таблица 3.2).
При общей их меньшей частоте поздние лучевые повреждения III степени встречались в 2,2% случаев только в группе УГФ. Учитывая разную прослеженность больных сравниваемых групп, накопительная частота лучевых повреждений оценена с помощью метода Каплана-Майера, но различия в пользу режима УГФ сохранились – 2=6,3, р=0,012 (рисунок 3.2)
В однофакторной регрессии Кокса риск лучевого повреждения 1+ степени в группе УГФ был ниже на 38%, ОР (отношение рисков) 0,62, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,44-0,90. После коррекции на возраст больных, стадию, молекулярно-биологический тип, морфологию опухоли, метод хирургического и лучевого лечения эта тенденция потеряла статистическую значимость – ОР 0,71, 95% ДИ 0,47-1,08, р=0,10. Среди указанных факторов в множественном регрессионном анализе не было выявлено ни одного независимо повлиявшего на риск лучевых повреждений. В их числе оказался и возраст: если в однофакторном анализе риск лучевого повреждения в обеих группах был на 52% выше у больных моложе 50 лет, ОР=1,52, 95%ДИ 1,04-2,51, то в многофакторном сохранилась только тенденция – ОР=1,41, 95%ДИ 0,93-2,13.
Проведен анализ частоты возникновения лучевых повреждений в исследуемых группах в зависимости от возраста пациенток. Частота возникновения лучевых повреждений в группе ускоренного гипофракционирования не зависела от возраста пациенток p = 0,9 (рисунок 3.3).
Таким образом, применение режима ускоренного гипофракционирования послеоперационной лучевой терапии возможно в лечении пациенток вне зависимости от возраста. Полученные результаты не противоречат современным представлениям о проведении послеоперационной лучевой терапии в режиме ускоренного гипофракционирования пациенткам младше 50 лет [Gupta A. et al., 2018; Meattini I. et al., 2019].
В группе традиционного фракционирования лучевые повреждения чаще встречались в группе пациенток младше 50 лет p = 0,03 (рисунок 3.4).
В большинстве случаев при проведении лучевой терапии в режиме ускоренного гипофракционирования после органосохраняющего лечения удалось достичь приемлемых косметических результатов.
Пример отдаленных результатов лечения пациенток после органосохраняющего лечения с применением послеоперационной лучевой терапии в исследуемом режиме представлен на Рисунках 3.5 и 3.6.
Проанализированы частота возникновения и степени тяжести лимфатического отека верхней конечности. Также изучены факторы риска возникновения лимфедемы. Лимфедема верхней конечности была диагностирована у 31 больной (18 в группе УГФ, 13 в группе ТФ) через 6-84 месяца после окончания лечения. Распределение частоты случаев лимфедемы с учетом степени ее тяжести было равномерным (таблица 3.3).
Однако при анализе кумулятивной частоты возникновения этого осложнения установлено, что оно встречалось чаще в группе УГФ, лог-ранговый тест 2=15,9, р=0,0001 (рисунок 3.7).
Через 5 лет после облучения пропорция больных без лимфедемы составляла 83,9% (95% ДИ 71,6-91,2%) против 98,8% (95% ДИ 92,1-99,8%), через 7 лет -55,9% (95% ДИ 33,0-73,7%) против 60,5% (95% ДИ 40,0-75,9%) в группах УГФ и ТФ, соответственно.
В однофакторном регрессионном анализе Кокса риск лимфедемы при использовании ТФ был в пять раз ниже по сравнению с УГФ, ОР 4,76 (95% ДИ 2,13-11,1). После коррекции на возраст и клинические факторы, включавшие тип хирургического лечения и факт облучения подмышечной области, преимущество ТФ перед УГФ сохраняло статистическую значимость (таблица 3.4).
Другим независимым фактором прогноза, наряду с режимом фракционирования закономерно оказалось облучение подмышечной области: риск лимфедемы после облучения повышался в 2,6 раза по сравнению с больными, программа лечения которых не предусматривала данной процедуры.
Проанализирована частота возникновения отека верхней конечности в зависимости от применяемого режима фракционирования при облучении регионарных лимфоколлекторов. Полученные результаты свидетельствуют о том, что облучение зон регионарного лимфооттока в режиме ускоренного гипофракционирование статистически значимо увеличивает вероятность возникновения отека верхней конечности (таблица 3.5).
Был проведен анализ УЗИ-предикторов в отношении проявления лимфостаза верхней конечности. Статистической обработке подверглись такие УЗИ-критерии как: наличие либо отсутствие постлучевого фиброза, утолщение кожи, снижение васкуляризации тканей. УЗИ картина постлучевого фиброза и утолщение кожи представлены на рисунке 3.8.
У пациенток с возникшим отеком верхней конечности, при проведении УЗИ (n=30) в 28 случаев зарегистрирован постлучевой фиброз, у 25 отмечалось утолщение кожи, и у 20 больных был выявлено снижение васкуляризации. Результаты анализа отображены на рисунках 3.9, 3.10 и 3.11.
Рентабельность методики ускоренного гипофракционирования
Выполнен расчет экономической рентабельности применения исследуемых режимов послеоперационной лучевой терапии. Для расчета стоимости лечения стационарного больного исспользовались тарифы платных медицинских услуг центра за 2018 год. Полученные результаты показали явные экономические преимущества в группах, где применялась методика ускоренного гипофракционирования. Результаты экономического анализа представлены на рисунке 3.15.
В среднем исследуемая методика оказалась на 30% выгоднее конвенционального режима. Основными показателями, повлиявшими на конечную стоимость лечения, стали:
1) количество проведенных койко-дней в стационаре (25 против 35 при конвенциональной методике);
2) сумма сеансов лучевой терапии на линейных ускорителях электронов (при облучении трех зон максимальная разница составила 81 000 руб.);
3) кратность забора общеклинических анализов (3 против 4).
Амбулаторное проведение данного лечения способствует снижению стоимости на 50 000 и 70 000 руб. соответственно в обеих группах, преимущественно за счет вычета затрат на пребывание больных в стационаре (койко-дни).
Получив существенные различия в суммах затраченных средств на лечение среднестатистической пациентки, можно предположить общую выгоду применения методики ускоренного гипофракционирования. Учитывая тот факт, что в последние годы прослеживается тенденция к проведению органосохраняющих операций, послеоперационная лучевая терапия все чаще используется в составе комбинированного лечения РМЖ. Адьювантная лучевая терапия в режиме ускоренного гипофракционирования при лечении больных РМЖ является не только удобной для пациентов и медицинского персонала, но и позволяет сокращать расходы без потери качества проводимого лечения. Сэкономленные средства могут быть направлены на усиление других направлений в лечении онкологических больных.