Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной m осиоьиілх. задач химии и техноло
гии целлюлозы является создание научно-технических основ синтеза и пре
вращении производных целлюлозы для медицины и конструирование раз
личных высокоэффективных изделии и лекарственных препаратов на их ос
нове. .
Разработка научных основ получения высокогидрофильных и водорастворимых производных целлюлозы медицинского назначенії» и лекарственных препаратов на их основе, необходимых для отработки технологических параметров синтеза, медицинских изделии и лекарственных средств в медицинской, микробиологической промышленности, является актуальной задачей химии биологически активных полимеров.
За последние годы синтезировано и исследовано большое число биологически активных, преимущественно водорастворимых полимеров, однако лишь немногие из mix получили путевку и медицинскую практику. Вопросы технологии часто выпадают из сферы внимания исследователей, ибо такие исследования по разным причинам не доводятся до завершения. Отсюда следует, что группа биологически активных полимерных средств и лекарственных препаратов, выпускаемых промышленностью, весьма малочисленна и далеко не'Удовлетворяет требованиям практической медицины ни по объему, ни по ассортименту.
Вышеизложенное подтверждает актуальность исследований по расширению ассортимента полимеров медицинского назначения на основе целлюлозы и ее производных и разработке технологических процессов их производства.
Важными аспектами этого направления исследований являются:
- поиск закономерностей синтеза производных целлюлоз для медицины:
- установление связи между их строением, физико-химическими и биологическими свойствами;
-разработка технологических процессов их получения; освоение опытно-промышленного выпуска разработанных медицинских изделий и лекарственных средств на их основе.
Проблема создания полимерных медицинских изделий и лекарствен
ных средств в настоящей работе решается использованием средне- н низко-
замещенных образцов карбокейметмпцелшолозы (КМЦ), Выбор этих объг
екгев продиктован следующими соображениями. і
Средне- и шикозамещенпые образцы КМЦ из хлопковой целлюлозы являются малоизученными Объектами. Остаются невыясненными влияние условий синтеза, значение степени замещения (СЗ), степени полимеризации (СП), распределения заместителей вдоль и внутри элементарного звена на медико-биологические свойства препаратов ергдие- и ннзкозамещенной КМЦ.
Многие научные и технологические аспекты синтеза КМЦ в широком диапазоне СЗ и СП решены не в достаточной степени, что тормозит создание, внедрение в практику новых препаратов на их основе.
При получении медицинских изделий и лекарственных препаратов на основе средне- и низкозамещенной КМЦ, существуют определенные технологические преимущества, способствующие внедрению и освоению этих полимеров и препаратов в промышленности; наличие ежегодно возобновляющейся сырьевой базы и ее дешевизна, большие возможности их переработки в различные по природе медицинские изделия: растворы, гели, ориентированные материалы (пленки, волокна) растворимые носители и возможность биодеструкции и практическая их безвредность для организма.
О области средних и низких степенен замещения КМЦ можно варьировать значениями СЗ и СП и выявить полимеры с новыми функциональными свойствами, что позволит расширить ассортимент полимеров медицинского назначения с заданными биологическими и физико-химическими свойствами.
Целью диссертационной работы является синтез новых средне и низ-козамещенных марок КМЦ и их -медико-биологических полимеров, разработка технологических процессов получения медицинских изделий и лекарственных препаратов разлитого назначения.
В связи с поставленной целью задачей диссертационной работы были:
-изучение закономерностей получения средне- г! низкозамещенной КМЦ из хлопковой целлюлозы суспензионным способом;
- исследование состава, структуры, физико-химических, физико-механических и медико-биологических свойств средне- и низкозамещенной КМЦ в зависимости от химического строения и молекулярных параметров;
-исследование химических и технологических процессов получения медико-биологических полимерных материалов на основе КМЦ и установление физико-химических и структурных особенностей строения (вещества и материала), обеспечивающих их эксплуатационные свойства;
-разработка технологии производства ряда медико-биологических полимерных материален на основе средне- н низкозамещенной КМЦ, нормативно-технической документации них представление для внедрения в медицинскую практику.
Работа выполнялась п соответствии .с планами НИР НИИХТЦ и ИХФП АН РУ по темам с государственными номерами -81057666; 01940002723 ц 01,940002724..
Научная новизна работы. Впервые проведены исследования реакции карбоксимстилироваппя хлопковой целлюлозы суспензионным способом в пределах средних и низких их степеней замещения. Проведены сравнительные исследования кинетики твердофазною и'суспензионного карбокснме-тилнроваїшя хлопковой целлюлозы її установлено, л г о суспензионная эте-рифнкация по характеру близка к гомокчіноіі, жидкофаэной реакции, реакционная способность хлопковой игл/поло їм имеет экстремальную завнеи-
мость от концентрации щелочи и содержания воды в среде этерификации. Степень замещения КМЦ при карбоксиметилпрованип практически не зависит от способа получения целлюлозы, что дает возможность использовать в качестве исходного сырья хлопковую целлюлозу из низких сортов лшгга. Установлены структурные и химические особенности строения КМЦ средних и низких значений СЗ, полученных из хлопковой целлюлозы суспензионным способом, обеспечивающих их гидрофильность и растворимость в растворах щелочей, а именно, статистическое распределение кар-боксиметильных групп в цепях макромолекулы и между гидроксильными группами ангіїдроглюкозного звена.
Исследованы закономерности получения концентрированных прядильных растворов средне- и иизкозамещенной КМЦ и изучены их своііст-ва. Выявлены факторы, определяющие характеристики концентрированных прядильных растворов КМЦ в пределах значений С3=0, [0-0,40.
Разработаны принципиально новые технологии производства рассасывающихся хирургических нитей путем формования прядильных растворов средне- и иизкозамещенной КМЦ и карбокеиметнлированием целлюлозных нитей.
Установлены закономерности мокрого формования волокон в зависимости от условий формования, физико-механических свойств и СЗ КМЦ.
Впервые показана возможность формования волокон из нестабильных, концентрированных растворов КМЦ посредством получения ее смешанного эфира в процессе растворения путем формования прядильных растворов смешанных эфиров . Получены волокна КМЦ со С3=0,05-0,10- физико-механические показатели которых в 1,3-1,5 раза выше, чем у вискозных текстильных нитей.
Проведен сопоставительный анализ свойств волокон КМЦ одинаковой СЗ, но полученных: а) методом формования концентрированных прядильных растворов КМЦ; б) методом карбоксимезилпрования целлюлозных и гидратцеллюлозных волокон. Изучены зависимости физико-химических, физико-механических н медико-биологических СВОЙСТВ 1ІНГЄІІ КМЦ от способа их получения, химического состава и молекулярной массы КМЦ. Полученные результаты были использованы при разработке технологии получения рассасывающихся хирургических нитей на основе КМЦ.
Выявлены закономерности изменения свойств КМЦ в зависимости от способа карбоксиметилирования и среднего значения ее СЗ. Методом пе-риодатного окисления, кислотного гидролиза' и ЯМР-спекгроскопип определен характер распределения заместителей вдоль цепи макромолекулы и внутри элементарного звена ангпдроглюкозпой единицы.
Установлена взаимосвязь между СЗ, способом карбоксимегилирова-
ния и содержанием диальдепцшых звеньев в периодатно окисленных про
изводных КМЦ. .
Исследованы закономерности взаимодействия диальдегидных производных КМЦ с реагентами различной нуклгофильностн. Впервые показана, возможность химического взаимодействия "полимер - ннзкомолеку-
лярнсе вещество" с одинаковыми функциональными группами отличающимися
ігуклеофилмюсгмо. Получены полуацетальные производные дпальдсгнда КМЦ с
природным полифенолом - ГОССШЮІЇ-М. Выявлено, что при образовании
полуацетальной связи участвуют альдегидные группы диальдегида КМЦ и
гидроксильные г(іуппьг госсипола. '
Практическая значимость работы. Разработай суспензионный способ карбокснметилнрования хлопковой целлюлозы, позволяющий регулировать СЗ к СП КМЦ, ее физико-химические, физико-механические, медико-биологические и эксплуатационные свойства. Получен новый ассортимент КМЦ в пределах С3=0.10-0,50 и СП=.350-21О0.
На основании разработанного ассортимента КМЦ:
-разработан способ получешш высокогидрофильного волокнистого материала для получения гигиенических тампонов (Протоколы Комитета новой медицинской техники МЗ РУ N 8 от 30.04.91 и МЗ СССР N 4 от 27.09.91 г.) Производство гигиенических тампонов внедрено на Иаманганекок? химическом заводе;
. -разрабоїана рентгеноконтрастная композиция "Рекон" дгвг диагностики внутренних органов и получено разрешение Фармакологическою Комитета РУ на широкое применение и промышленный выпуск (Решение ФК РУ N 498 от 0911.1994 г.). Опытно-промышленное производство препарата "Рекон" налажено на базе ИХФП АН РУ;
-разработана лечебно-профилактическая гелевая зубная паста "Проподент" и проведены ее медико-биологические и клинические испытания;
-разработаны два типа рассасывающихся хирургических нитей для ушивания внутренних органов при операциях;
а) хирургические нити "Кацелон Б", получаемые реакцией
полимераналогичных превращений гидратцеллюлозных и целлюлозных нитей
(разрешен к широкому применению и промышленному выпуску приказом МЗ
бывшего СССР N 1027 or 05.08.1986 г. по ТУ 64-9-06-87); разработана
технология, производства и подготовлена проектная документация' на
строительство производства нитей "Кацелон Б'*;
б) хирургические ниги "Каие.чон-Л"; получаемые путем формования
кончен грировапных прядильных растворов низко замешенной КМЦ; проведены
медико-биологические и доклііішчсскі.е нспміашія крученных и плетенных
нитей "Кацелон-А";
-разработан интерферониндупирующий противовирусный пероральнын препарат "Кагоцел" дія профилактики п лечения вирусного финна, гепатита, герпеса и хломедиоза (ИТД на нротипофиппознмй препарат "Кагоцел" представлена в Фармакологический Комитет МЗ РФ).
Автор защищает: - кинетические закономерное пі суспсниіопноіо карбокснметилнрования хлопковой целлюлозы и pa(рабо iky научно-технических основ синтеза КМЦ в пределах Сї і 0.10-0.50:
-способы регулирования СЗ и СП КМЦ с целью создания технологии получения полимеров медицинского назначения;
-особенности получения рассасывающихся хирургических нитей из КМЦ и их роль в технологии производства хирургических нитей с регулируемыми сроками их рассасывания;
. -медицинские препараты гигиенического, лечебного, лечебно-
профилактического и профилактического действия и их технолопы;
СИНТеЗ, фИЗИКО-ХНМИЧеСКНе И МеДИКО-биОЛОГИЧеСКИе СВОЙСТВа Средне- И ІШЗ-
козамещеішой КМЦ и медико-биологические полимерные средства на их основе, направленные для решения важных проблем в медицинской и микробиологической промышленности.
Апробация работы. Результаты работы докладывались на Международном симпозиуме по макромолекулярной химии (Ташкент, 1978), Всесоюзных симпозиумах "Синтетические полимеры медицинского ііазначення" (Рига, 1981, Звенигород, 1991), Всесоюзных научно-технических конференциях "Химические волокна: ассортимент, качество, переработка" (Калинин, 1989), "Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств и шовных материалов" (Москва 1989), "Проблема Использования целлюлозы и ее производных в медицинской промышленности" (Москва, 1989), Международной конференции "Современные подходы к созданию эффективных перевязочных средств л полимерных имплантантов" (Москва, 1992).
Публикации. По материалам диссертации с публиковано 54 печатных работ, в том числе 19 авторских свидетельств и патентов РУ. Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов и 371 единиц цитированной литературы. Она изложена на 337 стр., содержит 57 таблиц и 102 рисунка.