Введение к работе
Актуальность проблемы
Несмотря на достигнутые за последнее десятилетие успехи в профилактике и лечении ишемической болезни сердца (ИБС), она по-прежнему занимает ведущие позиции в структуре заболеваемости и смертности населения развитых индустриальных стран - до 55,6% случаев причиной смерти являются заболевания сердечно-сосудистой системы (ВОЗ, 2005).
Наряду с традиционной консервативной терапией в лечении ИБС широко применяются оперативные методы лечения - коронарное шунтирование и чрескожные коронарные вмешательства (4KB). Несмотря на многочисленные рандомизированные клинические исследования (GABI, 1994, BARI, 2000, EAST, 2000, RITA, 2005, ERACI, 2005), остаются противоречия в вопросе оценки эффективности медикаментозной терапии, ангиопластики и АКШ. И ведущим краеугольным камнем является рестеноз после интервенционных вмешательств на коронарных артериях.
Катетерные методы лечения коронарного атеросклероза были впервые применены Andreas Grantzig и Serming в конце 1970-х (Grantzig A.R., Senning A. et al., 1979). Уже тогда они сообщили, что рестеноз имел место у 19% пациентов, которым была проведена баллонная ангиопластика. Последующие исследования большого количества пациентов после коронарной баллонной ангиопластики зарегистрировали частоту рестеноза около 33-40% (Holmes D.R.Jr., Vlietstra R.E. et al, 1984). Одновременно было начато изучение патофизиологии рестеноза после коронарной ангиопластики (Essed СЕ. et al, 1983). Первую процедуру интракоронарной имплантации стента выполнил Jaques Puel в 1986 году. И уже в первых исследованиях эффективности использования коронарных стентов рестеноз был отмечен у 17-32% пациентов, которым имплантировали стенты, по сравнению с 32^42% у пациентов, которым провели баллонную ангиопластику (Fischman D.L. et al, 1994). В настоящее время единственным устройством, которое значительно снизило частоту возникновения рестеноза, является стент (Bittl J.A. et al, 2004). Подтверждением тому служит, что уже в 1994 году число коронарных ангиопластик с имплантацией стента впервые превысило количество АКШ в Европе, и в настоящее время в среднем выполняется 461 АКШ и 1345 чре-скожных вмешательств на коронарных сосудах в расчете на 1 млн населения в год (European Medical Association, 2006). Но, несмотря на эффективность стентов в предотвращении рестеноза, проблема рестеноза еще очень актуальна. Так, при имплантации более 1 000 000 коронарных стентов в год и частоте рестенозов 15-25% количество пациентов, нуждающихся в повторных вмешательствах, составляет 150 000-250 000 человек (Hoffmann R., di Mario С. et al, 2000).
Несмотря на широкое применение инвазивных методик, до сих пор не разработана оптимальная тактика лечения рестенозов внутри стента. Существуют различные интервенционные методики устранения рестеноза в отдаленном периоде: многократные дилатации баллоном высокого давления; ди-
латании стенозированного сегмента баллонами большего размера; лазерная реканализация; дилатация «режущим» баллоном и др. Но ни одна из перечисленных методик не может радикально решить проблему рестеноза. Подтверждением тому служит то, что около 1/3 пациентов с рестенозами внутри стентов все же становятся кандидатами на хирургическую реваскуляризацию миокарда, что резко повышает стоимость лечения одного пациента.
В мире постоянно ведутся разработки новых типов стентов. Новые перспективы в борьбе с рестенозом открывает внедрение в клиническую практику стентов с лекарственным покрытием (RAVEL 2005), которые в настоящий момент являются самыми эффективными в профилактике рестеноза.
Таким образом, учитывая высокую распространенность и значимость коронарной патологии для человечества, ведущую роль инвазивных технологий в диагностике и лечении ИБС, существенный прогресс в интервенционной кардиологии за последние годы - проблема рестеноза после интракоро-нарного стентирования требует особого рассмотрения и детального анализа.
В практическом отношении весьма важным является определение предикторов непосредственного успеха, а также обстоятельств, способствующих осложнениям и рестенозу коронарной артерии после выполнения стентирования. Требует изучения ряд вопросов, касающихся механизмов рестенози-рования сосуда, динамических показателей эволюции стенозов после вмешательства, особенностей клинического течения заболевания в случаях успешных и безуспешных попыток стентирования. Для того чтобы успешно ответить на эти вопросы, необходимо углубленно изучить первичные результаты процедуры стентирования и результаты повторных ангиографических и клинических исследований в отдаленном периоде после вмешательства.
Указанные выше нерешенные вопросы и послужили основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования
Улучшить результаты лечения больных ИБС с применением стентирования коронарных артерий, путем разработки концепции снижения частоты рестенозов после рентгенохирургических внутрисосудистых коронарных вмешательств.
Задачи исследования
Изучить влияние различных клинических факторов на развитие рестенозов после стентирования коронарных артерий у больных ИБС.
Выявить зависимость между морфологическими проявлениями поражений коронарного русла и частотой развития процесса рестенозирования.
Оценить влияние различных типов и дизайна металлических стентов на выраженность рестеноза внутри имплантатов.
Комплексно оценить степень влияния технических аспектов выполнения стентирования на частоту и выраженность развития рестенозов в ближайшем и отдаленном периоде наблюдения.
Выявить важнейшие прогностические факторы развития рестенозов и других неблагоприятных побочных событий после выполнения чрескож-ных коронарных вмешательств.
Установить зависимость развития рестеноза от типов лекарственных препаратов и покрытий металлической основы при использовании стентов с модифицированным типом поверхностей.
Разработать экспериментальную модель подавления рестеноза для изучения стратегических приемов снижения частоты развития этого побочного явления в клинической практике.
Разработать и внедрить в клиническую практику алгоритм снижения частоты развития рестенозов при стентировании коронарных артерий у больных ИБС.
Научная новизна
Систематически, с применением методов доказательной медицины, получены следующие новые научные знания:
проанализированы отдаленные результаты стентирования при использовании различных типов стентов и методик их имплантации;
определены критерии сохранения хорошего непосредственного результата стентирования в отдаленном периоде;
усовершенствованы критерии отбора пациентов для проведения стентирования при различных типах атеросклеротического поражения коронарного русла и определены показания и противопоказания к имплантации стентов с учетом различных клинических факторов;
систематизированы преимущества и недостатки различных методик стентирования коронарных артерий;
впервые дана оценка целостной картины о патофизиологии рестеноза и обобщены результаты исследований о его предикторах;
впервые представлена экспериментальная модель стента с антипро-лиферативным покрытием на основе оригинального полимера и модифицированного отечественного металлического стента.
Отличие полученных новых научных результатов от результатов, полученных другими авторами
Впервые изучены результаты трех принципиальных методов воздействия на рестенотическое поражение - баллонная ангиопластика, имплантация металлического стента в стент и имплантация стента с антипролифератив-ным покрытием - у 2174 больных. Это позволило сделать вывод, что баллонную ангиопластику следует применять в случаях коротких локальных рестенозов. Методика имплантации металлического стента в стент неоптимальна вследствие повышенной частоты осложнений (21,4%) по сравнению с баллонной ангиопластикой (18,9%). Лучшие результаты зафиксированы при имплантации стентов, покрытых сиролимусом (9,8%).
В исследовании проанализировано влияние характера поражения коронарных артерий, таких как окклюзия или стеноз, на развитие рестенозов.
Сделано заключение, что у больных с окклюзиями требуется гораздо более выраженная степень увеличения диаметра сосуда после вмешательства, чтобы достичь сходных ангиографических показателей при выполнении вмешательств у больных со стенозами. Применение в подобных клинических ситуациях стентов с лекарственным покрытием приводит к кардинальному улучшению результатов вмешательства. Через шесть месяцев наблюдений отмечено достоверное снижение частоты рестенозов и осложнений при использовании стентов с лекарственным покрытием (11 и 8% соответственно) по сравнению с металлическими стентами (41 и 24%).
Изучено влияние длины стента на клинические и ангиографические результаты чрескожных коронарных вмешательств. Отмечено, что стентирова-ние с использованием длинных стентов сопровождается повышенной частотой развития рестенозов (до 67,5%) и побочных клинических событий (32%).
В исследовании проведен анализ результатов вмешательств на передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии с использованием различных типов стентов. Частота возникновения рестеноза в передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии при использовании металлических стентов составляет 41%. В группе стентов, покрытых сиролимусом, частота рестеноза составила 2%.
Важным отличием выполненной работы является экспериментальное исследование по созданию модели металлического стента с полимерным покрытием, в которое модифицирован противоопухолевый антибиотик с цито-статическим действием - рубомицин. В качестве платформы использовался отечественный саморасширяющийся нитиноловый стент. При проведении световой микроскопии анализ морфометрических показателей сосудистой стенки продемонстрировал значительные преимущества металлических стентов, покрытых комплексом полиоксибутират-рубомицин, по сравнению с непокрытыми стентами.
Практическая значимость полученных новых научных знаний
В результате проведенных исследований получены новые знания о патофизиологии артериального рестеноза и новые данные об эффективности и безопасности использования различных технических и стратегических приемов у пациентов с атеросклеротическим поражением артериального русла.
Результаты проведенного исследования позволили более дифференцированно и индивидуально определять стратегию интракоронарного стенти-рования с учетом большого количества самых разнообразных факторов, влияющих на развитие рестеноза в отдаленном периоде.
Изучение отдаленных результатов интракоронарного стентирования позволило с большей вероятностью прогнозировать состояние стенки сосуда в месте имплантированного стента, клиническое состояние больного и качество его жизни после эндоваскулярного вмешательства.
Разработаны практические рекомендации по проведению интракоронарного стентирования и ведению больных в отдаленном периоде, направ-
ленные на снижение риска рестеноза, снижение летальности и улучшение качества жизни больных.
Систематизированы и обобщены новые знания и опыт врачей, занимающихся эндоваскулярной хирургией, что способствует популяризации метода чрескожной имплантации коронарного стента и более широкого применения его в клиническую практику.
Достоверность выводов и рекомендаций
Большое число клинических наблюдений (8231), проведение научного анализа с применением современных методов статистики, а также обобщение опыта трех ведущих клиник страны обеспечивают высокую достоверность выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертационной работе.
Краткая характеристика клинического материала (объекта исследования) и научных методов исследования
Клиническую основу научной работы составили многоцентровые регистрационные, ретро- и проспективные исследования, объединяющие данные центров сердечно-сосудистой хирургии, обладающих наибольшими объемами и опытом выполнения чрескожных коронарных вмешательств: ФГУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н. Мешалкина Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», г. Новосибирск; краевой клинической больницы № 1 им. профессора СВ. Очаповского, г. Краснодар; и Центра интенсивной кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии краевой клинической больницы, г. Красноярск. Клиническую базу данных составила информация о результатах лечения 8231 больного, которым были имплантированы 10 394 коронарных стента. В работе подвергнуты анализу результаты чрескожных коронарных вмешательств у больных с применением металлических стентов и стентов последнего поколения - с полимерным покрытием, содержащим антирестенотическое лекарственное вещество. Результаты вмешательств с использованием 8301 металлического стента изучены у 6386 больных. Пациентов мужского пола было более чем в 2 раза больше (п=4351), чем женщин (п=2035). Имплантировались стенты BxSonic (J&J), MultiLink stent, FlexMaster Fl (Abbott VD) в широком размерном диапазоне.
При изучении результатов чрескожных коронарных вмешательств у больных с использованием стентов, покрытых лекарственными веществами, проанализированы исходы лечения у 1845 больных с использованием 2093 стентов этой модификации. Использовались стенты Cypher (Johnson & Johnson) и стент Taxus (Boston Scientific Corp.). Причем 1151 стент Cypher имплантирован 1030 больным и 942 стента Taxus имплантированы 815 пациентам.
Первичной контрольной точкой анализа был ангиографически подтвержденный рестеноз, определяемый нами как возникновение стеноза >50% от диаметра стентированного сосудистого сегмента на момент окончания вмешательства. Вторичной контрольной точкой был клинический рестеноз,
определяемый как потребность в повторной реваскуляризации на основании симптомов или признаков ишемии миокарда при наличии ангиографически подтвержденного рестеноза. Мониторингу подвергались все случаи смерти и развития инфаркта миокарда.
Всем больным по возможности выполняли контрольную коронарогра-фию в течение 6 месяцев после вмешательства. Клиническое наблюдение пациентов включало собеседование (амбулаторный прием, опрос по телефону) в течение 30 дней, амбулаторный поликлинический прием через 6 месяцев и 1 год после вмешательства.
Все пациенты получали тиенопиридины в терапевтических дозировках (клопидогрель 75 мг/сутки, тиклопидин 500 мг/сутки) и 100 мг аспирина как минимум за пять дней до вмешательства. Впоследующем пациенты с имплантированными металлическими стентами продолжали прием тиенопири-динов в течение как минимум 4 недель после вмешательства. Больным с имплантированными стентами, покрытыми лекарственным веществом, тиенопиридины назначались сроком до 12 месяцев.
Во время стентирования пациент получал болюс гепарина 10 000 ЕД интравенозно. Больным высокого риска (обширная диссекция, тромбы в стентированном сегменте) назначались блокаторы Hb/IIIa GP рецепторов тромбоцитов. Низкомолекулярные гепарины назначались в течение 3 суток после стентирования.
Непосредственно имплантация стента проводилась по стандартной методике с применением предилатации или - в соответствующих клинических условиях - методом «прямого» стентирования. Давление имплантации зависело от поставленных задач исследования и колебалось в пределах 10-18 атмосфер.
Вмешательства проводились на ангиографических рентгенохирургиче-ских комплексах производства Philips, Siemens и General Electric, оснащенных системами цифровой обработки ангиографических изображений, количественным анализом коронарных пар. Из дополнительных методов визуализации применялось внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУ-ЗИ). Внутрисосудистое ультразвуковое исследование выполнялось с помощью 20 MHz механического ультразвукового трансдъюссера и ультразвукового сканера In-Vision Gold (Volcano Ther.).
При создании экспериментальной модели металлического стента с полимерным покрытием, содержащим цитостатический лекарственный препарат, использовали изготовленный из нитинола саморасширяющийся вязаный стент «Алекс» (Комед, Россия) как платформу для доставки препаратов к стенке артерии. В качестве полимерного покрытия поверхности стента был взят гомополимер (3-оксимасляной кислоты - полиоксибутират (ПОБ). В качестве лекарственного препарата был выбран противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, с цитостатическим действием, продуцируемый Streptomyces coeruleorubidis - рубомицин (Daunorubicin). Важнейшим звеном исследования явились имплантации стентов экспериментальным животным.
Всего имплантации выполнены 9 кроликам и 18 собакам. В качестве методов исследования выполняли ангиографию и световую микроскопию.
Математическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета программ (Statistika 6.0 для Windows). Продолженные значения рассчитывались как средние (±1 стандартное отклонение); качественные значения представлялись в виде процентных показателей. Сравнение качественных показателей между группами проводили с использованием теста Фишера или вероятностного соотношения chi-square. Продолженные значения сравнивали с помощью t-теста Стьюдента или u-теста Манн-Уитни. Тест Уилкок-сона применяли для индивидуальных сравнений. Для определения прогностических факторов развития клинических событий использовали многофакторный логистический регрессивный анализ (с включением всех факторов со значением р<0,10 по данным однофакторного анализа). Для определения независимого влияния признака на клиническое событие пользовались методом логической регрессии. Независимые факторы риска, выявленные с помощью многофакторного анализа, отбирались для включения в классификацию и регрессивную модельную схему. Выживаемость пациентов анализировалась с использованием метода Каплан-Майера. Для изучения независимых факторов риска смертности, включая все основные клинические и ангиографиче-ские характеристики больных, прибегали к построению регрессивной модели Кокса. Значение р<0,05 принималось как статистически значимое.
Использованное оснащение, оборудование и аппаратура
Ангиографические установки Advantex LC/LI фирмы General Electric и Axiom Artis FC/BS фирмы Siemens; внутрисосудистый ультразвук In-Vision Gold (Volcano Ther.); электрокардиографы «Cardiovit» фирмы Shiller и «Mac-1200» фирмы General Electric; портативные носимые мониторы фирмы General Electric; эхокардиографы Acuson 128XP/10 и Sonos 7500 фирмы Phillips с возможностью трехмерной визуализации в реальном режиме времени; велоэргометр Hellige; персональный компьютер IBM «Pentium 4».
Личный вклад автора в получении новых научных результатов данного исследования
При выполнении работы автор лично принимал участие в обследовании, дооперационнои подготовке и ведении послеоперационного периода у наиболее сложных групп больных, подвергнутых чрескожным коронарным вмешательствам с имплантацией стента; провел анализ 8231 истории болезни (клинический статус пациентов, протоколы операций, динамический контроль в послеоперационном периоде). Статистическая обработка данных производилась с применением пакета программ Statistica 6.0. Автор провел научную интерпретацию полученных результатов; разработал и внедрил в цикл лекций программу для студентов Кубанского государственного медицинского университета, практических врачей и специалистов на факультете ППК и ППВ на тему «Комплексные подходы к эндоваскулярным вмешатель-
ствам при ИБС»; опубликовал основные положения, выводы диссертации и практические рекомендации.
Апробация работы и публикации по теме диссертации
Результаты выполненного исследования были неоднократно доложены на:
Седьмом съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 27-30.11.2001 г.).
Первом Российском съезде интервенционных кардиоангиологов (Москва, 4-6 марта 2002 г.).
Четвертом съезде кардиологов ЮФО (Сочи, 7-8 апреля 2005 г.).
Пятом съезде кардиологов ЮФО (Кисловодск, 25-27 мая 2006 г.).
На объединенном форуме: Втором Российском конгрессе и Восьмом Московском международном курсе по рентгенэндоваскулярной хирургии врожденных и приобретенных пороков сердца, коронарной и сосудистой патологии (Москва, 7-Ю июня 2006 г.).
Пятых научных чтениях, посвященных памяти академика РАМН Е.Н. Ме-шалкина, с международным участием и Первом съезде кардиохирургов Сибирского федерального округа (Новосибирск, 21-23 июня 2006 г.).
Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 10-12 октября 2006 г.).
Двенадцатом Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 28-31 октября 2006 г.).
Шестом съезде кардиологов Южного федерального округа (Ростов, 28-30 мая 2007 г.).
Ученом совете ФГУ «Новосибирский НИИ ПК имени академика Е.Н. Мешалкина Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (протокол № 15 от 13.06.2007 г).
Третьем Российском съезде интервенционных кардиоангиологов (Москва, 24-26 марта 2008 г.).
По теме диссертации опубликовано 50 печатных работ, из них статей в центральной печати 11. Опубликована глава «Рестеноз. Чрескожные коронарные вмешательства при рестенозе» в монографии «Частные вопросы коронарной ангиопластики».
Структура и объем диссертации