Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
Глава 2. Материал и методы исследования
2.1. Материал 31
2.1.1. Обеспечение достоверности диагноза подагры 31
2.1.2. Общая характеристика больных 32
2.2. Методы исследования 36
2.2.1. Клинические методы исследования суставов 37
2.2.2. Инструментальные методы исследования 38
2.2.3. Лабораторные методы исследования 41
2.2.4. Специальные методы обследования 42
2.2.5. Нозологическая диагностика 45
2.2.6. Методы статистического анализа данных 46
Глава 3. Признаки, определяющие тяжесть подагры
3.1. Выявление факторов, отражающих тяжесть подагры 48
3.1.1. Анализ анамнестических данных 48
3.1.2. Характеристика пораженных суставов 55
3.1.3. Характеристика тофусных форм 55
3.1.4. Нефролитиаз 62
3.1.5. Лабораторные методы исследования 63
3.1.6. Пол 70
3.1.7. Возраст 72
3.2. Анализ корреляций признаков, отражающих тяжесть подагры
Глава 4. Разработка способа комплексной оценки тяжести подагры
4.1. Формирование набора признаков для вычисления индексатяжести подагры 84
4.1.1. Оценка надежности субъективно оцениваемых признаков 85
4.1.2. Обоснование целесообразности использования признаков в окончательном наборе индекса тяжести подагры 89
4.2. Конструирование индекса тяжести подагры 92
4.2.1. Обоснование знаменателей слагаемых, входящих в индекс тяжести подагры 92
4.2.2. Схема построения окончательного варианта индекса тяжести больного подагрой 95
4.3. Оценка чувствительности индекса тяжести подагры 96
4.3.1. Оценка чувствительности индекса тяжести подагры и его компонентов на фоне терапии аллопуринолом 98
4.3.2. Оценка индекса тяжести подагры и его компонентов в группе больных, не получавших специфической терапии 100
4.4. Оценка валидности индекса тяжести подагры 103
4.4.1. Оценка внешней валидности 103
4.4.2. Оценка конструктивной валидности 105
4.5. Программный способ расчета индекса тяжести подагры. Клинические примеры 112
Глава 5. Обсуждение результатов исследования 117
Выводы 133
Практические рекомендации 135
Список литературы
- Обеспечение достоверности диагноза подагры
- Характеристика пораженных суставов
- Лабораторные методы исследования
- Оценка чувствительности индекса тяжести подагры и его компонентов на фоне терапии аллопуринолом
Обеспечение достоверности диагноза подагры
В течение подагры принято выделять несколько периодов: острый подагрический артрит, межприступный период, хроническая тофусная подагра [10, 11]. В основе прогрессирования болезни лежит неконтролируемая ГУ, которая и обуславливает развитие тяжелых тофусных форм: от немого депонирования кристаллов МУН в различных органах и тканях, до развития инвалидизирую-щего хронического тофусного артрита.
Начало подагры связано с первым суставным кризом острого, чаще, мо-но-артрита первого плюснефалангового сустава (ПлФС), развивающегося в 60-79 % случаев [23, 66-69]. Воспаление сустава сопровождается невыносимой болью, припуханием окружающих тканей, гиперемией и гипертермией кожного покрова над пораженным суставом, продолжается воспаление в среднем, от 3 до 10 дней [13, 70-71]. Эти, клинически выраженные, признаки воспаления характеризуют основной патогенетический феномен подагры - микрокристаллическое воспаление. В его основе лежит взаимодействие кристаллов МУН с эн-дотелиальными и синовиальными клетками (моноцитами/макрофагами, ней-трофилами, остеобластами) [72-75], сопровождающееся продукцией этими клетками различных «пров о спалите льных» цитокинов, в частности, ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6 [73, 76-77], вызывающих развитие воспаления в суставах больных подагрой, а также, по-видимому, поддерживающих субклиническое воспаление у пациентов в МПП [78-79].
Быстротечность суставной атаки очень характерный и значимый для подагры признак [80]. Вслед за артритом наступает, так называемый, межприступный период - период мнимого "благополучия", продолжающийся месяцы, и даже годы, особенно в начале болезни. Клинически в этот период можно не обнаружить каких-либо симптомов подагры, однако ГУ продолжает определяться и болезнь прогрессирует, если на уровень МК не оказывается влияния, прежде всего терапевтического. В этот период в синовиальной жидкости, как в ранее пораженных [81-83], а также в никогда не воспалявшихся суставах [84-85, 12], определяются кристаллы МУН. В первые годы болезни, при благопри 17 ятном течении подагры, МПП значительно продолжительнее периодов воспаления, что и создает у больного мнимое чувство благополучия.
Вторую атаку артрита большинство пациентов отмечают в период от 6 месяцев до 2-х лет [86], в среднем, у 62 % больных повторная атака развивается в течение первого года болезни [87-88, 4]. Менее 5 % больных развивают изначально полиартикулярный хронический артрит [89]. Ряд авторов выделяет более продолжительные атаки артрита и развитие изначально полиартикуляр-ного поражения суставов у женщин [90-93], по сравнению с мужчинами [94]. По мнению М. Cohen и В. Emmerson, спустя 5-6 лет после дебюта болезни, артрит носит менее острый, но более продолжительный характер, с нарастанием частоты атак артрита в год [95]. При прогрессировании болезни в течение года наблюдения больной может иметь до 12 приступов артрита [92], что не согласуется с распространенным, к сожалению, мнением среди врачей общей практики о легком течении подагры. По данным А.В. Gutman, в первое пятилетие практически у 70 % больных отмечается рецидивирующее течение болезни, а у 30 % - развитие хронических форм [87]. При этом, развитие у больного более 4 эпизодов артрита в год служит прямым показанием к назначению антигиперу-рикемической терапии [96-98].
С течением времени, у не леченных больных, частота суставных атак неуклонно нарастает, при этом увеличивается и их длительность. Ряд авторов отмечает, что вовлечение в воспалительный процесс суставов верхних конечностей, указывает на прогрессирование болезни и значительно утяжеляет состояние больных [23, 99]. Исчезает склонность к самоизлечению, сокращается продолжительность МПП, что ведет к тому, что заболевание приобретает хроническое течение [100], которое характеризуется неполной ликвидацией симптомов воспаления в пораженных суставах, т.е. отсутствием МПП [95]. Количество больных, которые развивают хронические формы подагры, крайне вариабельно, составляя от 16 до 60 % [56, 101-102]. Рост числа больных с хроническим вариантом артрита имеет ряд причин, это и резистентность больных к терапии НПВП, при частом и длительном их применении [79, 103], и сочетанный прием диуретиков [104], и низких доз салицилатов [105], тормозящих выведение МК [106], это и бесконтрольный прием аллопуринола в период атак артрита [107], и т.д.
Хроническое воспаление ведет к вовлечению в процесс все новых и новых суставов и, как правило, сочетается с формированием внутрикожных и внутрикостных тофусов. Время, проходящее от первой атаки артрита, до хронического артрита, и видимых тофусов колеблется, по данным P.S. Hench, то-фусы формируются, в среднем, на 11-12 год болезни, хотя диапазон этого срока крайне широк, составляя от 3 до 42 лет [108].
Тофус является результатом прогрессирующей неспособности почек выводить ураты так же быстро, как они продуцируются. По мнению А.Б. Гутмана и Т.Ф. Ю, около 15 % больных имеют персистирующую протеинурию, которая является индикатором почечной патологии любого генеза. В целом, у 66 % больных без тофусов не отмечается протеинурии, а частота тофусов выше у пациентов с протеинурией [39].
Недостаток ферментов, являющихся основными регуляторами уровня МК в организме человека, приводит к снижению ее уровня в сыворотке крови и росту содержания уратов в моче, инициируя кристаллизацию последних в почечных канальцах [109], способствуя образованию рентген-негативных урат-ных камней, выявляемых при помощи ультразвукового исследования почек (УЗИ) [ПО]. Большие сложности возникают при верификации выявляемых изменений, т.к. нет методик, позволяющих каким-либо другим, кроме как микроскопическим или гистологическим методами, идентифицировать природу конкрементов в почках. УЗИ является лишь вспомогательной методикой для диагностирования камнеобразования в почках при подагре.
Характеристика пораженных суставов
Если боль при РА является признаком постоянным [165], то больной с подагрой может обратиться к врачу, как в первые часы развития артрита, так и спустя значительное время от его начала, а также после его купирования. Оценка воспалительных явлений в суставах, по мнению экспертов, может быть представлена методами, используемыми и для РА [166]. Такие параметры подагрического артрита, как гиперемия и гипертермия кожного покрова над пораженным суставом, учитывая их субъективность, должны оцениваться только как наличие или отсутствие признака.
Следует отметить, что все представленные признаки могут быть использованы только для оценки терапии при остром подагрическом артрите, при этом, необходимо учитывать те факторы, которые могут значительно влиять на исходы терапии, поэтому они должны подвергаться дополнительной оценке. Во-первых, была ли это одна из первых атак или атака возникла на фоне постоянно рецидивирующего или хронического течения, во-вторых, какое количество атак артрита развивается у больного в год, в-третьих, необходима информация о количестве и топической характеристике пораженных суставов, в-четвертых, есть ли сопутствующие болезни и их дополнительная терапия и т.п.
Выявление значимых признаков для хронической подагры необходимо при назначении длительной терапии и не всегда ограничивается собственно артритами или тофусами (см. табл. 1). Экспертами было отдельно подчеркнуто, что набор признаков для оценки хронической подагры может быть в дальнейшем расширен, за счет, например, нефролитиаза, сопутствующих болезней, показателей боли, общей оценки врачом. Более того, для оценки влияния терапии было предложено определение уменьшения выявления кристаллов МУН в синовиальной жидкости [81, 82], или измерение тотального содержания уратов в организме [167-169].
При определенной значимости таких исследований, подчеркивалось значение простых методов мониторинга для обеспечения доступности оценки тяжести подагры для большинства клиник. Например, констатация наличия, ко 29 личества и длительности атак артрита доступны для оценки самим же больным. Тофусы, их размеры и локализация могут быть адекватно оценены врачом при осмотре, а также более сложными методами, такими как МРТ, УЗИ, фотосъемка в динамике [170, 15, 16]. Сложность заключается лишь в том, что нет исследований о надежности (воспроизводимости) и доступности этих методов при подагре.
Такие же сложности касаются инструментальных методов оценки пораженных суставов, оценки скелетно-мышечной функции [171]. Существуют большие сложности в связи с отсутствием работ по валидации опросников, изучающих параметры качества жизни больных с подагрой, т.к. большинство данных опросников созданы конкретно для больных с РА [172-174] или другими ревматическими заболеваниями [175] и охватывают определенный круг проблем (нарушений двигательных функций, в основном верхних конечностей), а также не могут быть использованы в МПП подагры. При некоторой адаптации, ряд из них можно использовать для оценки динамики острых атак артрита подагры [176].
Так, в одном из исследований было показано, что пациенты с подагрой показывают более низкую социальную адаптацию, чем больные с АГ, ИБС, СД 2 и ХПН, при оценке качества жизни на основании анкеты Short Form-36 (SF-36). Мужчины в возрасте 55 - 64 лет с подагрой показали худший результат при исследовании физических функций, общего восприятия здоровья, выживаемости, ограничений в эмоциональной и умственной сферах, по сравнению с другими болезнями [177]. Однако, в другом исследовании, пациенты с подагрой показали более низкий счет, указывающий на более сохранный функциональный статус при исследовании с использованием опросника HAQ (Health Assessment Questionnaire) (0,44) по сравнению с пациентами с РА (0,87) и ревматической полимиалгией (0.68) [178].
Нежелание лечиться вносит также свой вклад в снижение качества жизни у больных с подагрой. Недавний анализ 9482 проходивших лечение пациентов с подагрой показал, что в среднем 56 % пациентов были сторонниками лечиться аллопуринолом, а 44 % - не принимали данный препарат. При этом только 66% пациентов продолжили прием препарата после первого назначения алло-пуринола, из них 10,4 % прекращали прием аллопуринола через некоторое время после первых рекомендаций. Только 18 % пациентов использовали препарат в течение всего периода исследования, а 13,7 % никогда не принимали аллопу-ринол [179].
В итоге группой экспертов по подагре (OMERACT 7 Special Interest Group) были выдвинуты перспективные направления по изучению исходов подагры, в частности по разработке методов оценки различных стадий подагры, с изучением их надежности и валидности [161].
Таким образом, на основании изученной литературы можно сделать несколько заключений: - представления о благоприятном естественном течении подагры ошибочны, поскольку не отражают основной тенденции заболевания, как неуклонно-прогрессирующего микрокристаллического воспаления; - не существует общепринятых методов оценки тяжести состояния больного подагрой, а также унифицированных методик оценки поражения суставов, функциональной недостаточности, а также опросников качества жизни и т.п., разработанных на группах больных подагрой; - для определения тяжести течения подагры необходима комплексная оценка анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных данных, в связи с недостаточной информативностью отдельных факторов болезни.
Лабораторные методы исследования
Сывороточный уровень мочевой кислоты у обследованных больных был повышен и составил 494,0 [418,5; 575,8] д.моль/л с колебаниями от 173,0 до 880,6 р.моль/л. Наблюдалась слабая корреляционная связь между уровнем МК и такими показателями тяжести заболевания, как общее количество пораженных суставов (R=0,12, р=0,03) и длительность последнего обострения (R=0,11, р=0,05). Не отмечалось корреляций уровня МК с длительностью болезни и, соответственно, не получено различий между группами больных с различной длительностью болезни, также не получено корреляций с частотой развития артритов в год (R=0,01, р=0,8).
Уровень МК не зависел от наличия в клинической картине тофусных форм (подкожных, внутрикостных) и нефролитиаза (U-тест, р=0,8). При исключении из анализа больных, получавших антигиперурикемическую терапию (ал-лопуринол) на момент исследования, получены аналогичные результаты (U-тест, р=0,08, р=0,09, р=0,6 соответственно). Значение уровней МК для острого варианта артрита составило 454,9 [359,0; 516,5] цмоль/л, для затяжного - 491,5 [432,0; 531,8] имоль/л, для хронического - 516,8 [426,5; 600,0] цмоль/л. Не выявлено ассоциации уровня МК с вариантом артрита (Н-тест, р=0,5), однако при попарном сравнении групп между собой отмечены различия острого и хронического вариантов артрита по уровню МК (U-тест; р=0,01), не выявлено значимых различий по уровням МК острого и затяжного (U-тест; р=0,07), а также затяжного и хронического вариантов артрита (U-тест; р=0,4).
Скорость клубочковой фильтрации была вычислена по формуле (см. главу «Материалы и методы») у 286 больных включенных в исследование, что составило 91,7 % от общего количества наблюдений. Медиана и интерквар-тильный размах СКФ составили 111,0 [81,3; 140,0] мл/мин, (от 31,2 до 304,0 мл/мин). Уровень СКФ был тем ниже, чем больше продолжительность болезни (R=-0,14, р=0,02). В группах больных с различной длительностью болезни, СКФ статистически значимо различалась между первой и третьей (U-тест, р 0,01) и не различалась в 1-й и 2-ой (U-тест, р=0,4), 2-й и 3-ей (U-тест, р=0,08) группах. При исключении из анализа больных, принимавших НПВП и аллопу-ринол на момент исследования, получены аналогичные результаты. Выявлены статистически значимые различия СКФ (U-тест, р 0,001) у больных с наличием всех трех тофусных форм (п=70) и их отсутствием (п=47) (93,9 [72,6; 127,0] и 125,0 [95,8; 159,0] мл/мин соответственно).
Слабая обратная статистическая связь имелась между СКФ, количеством пораженных суставов за весь период болезни (R=-0,25, р 0,001) и длительностью последнего обострения (R=-0,12, р=0,04). Отмечена умеренная обратная связь уровня СКФ и количества тофусов (R=-0,28, р=0,04), количества пораженных суставов на осмотре (R=-0,31, р 0,001), а также с возрастом (R=-0,34, р 0,001).
Исследование концентрации С-РБ в сыворотке крови проводилось в различные периоды заболевания, что обусловило широкий диапазон значений данного показателя. Медиана и интерквартильныи размах С-РБ у 220 человек (70,5 % от общего количества больных) составили 12,4 [5,4; 20,0] мг/л (от 0,3 до 44,9 мг/л). У 82 больных, находящихся в межприступном периоде, уровень С-РБ был 10,1 [5,3; 16,5] мг/л (от 0,3 до 42,5 мг/л). У 138 больных, у которых на момент исследования отмечались явления артрита, уровень С-РБ составил 14,6 [5,8; 21,9] мг/л (от 0,8 до 44,9 мг/л). Значение уровней С-РБ для острого варианта артрита составило - 12,1 [4,1; 21,7] мг/л, для затяжного - 13,7 [3,8; 21,7] мг/л, для хронического - 16,1 [7,5; 23,8] мг/л. Не было выявлено статистически значимых различий у больных с различными вариантами артрита на момент осмотра (Н-тест, р=0,4), а также при сравнении групп острого и затяжного (U-тест; р=0,9), острого и хронического (U-тест; р=0,2), затяжного и хронического вариантов артрита (U-тест; р=0,3).
При разделении больных на группы, в зависимости от наличия или отсутствия воспалительных явлений в суставах, на момент осмотра, отличий по уровню С-РБ не было получено (U-тест, р=0,07).
Для всех больных наблюдалась умеренная корреляционная связь уровня С-РБ с такими признаками, как количество тофусов и СОЭ, сохраняющаяся в группах с артритом и без. Слабая статистическая связь была выявлена со всеми остальными клиническими и лабораторными признаками, исключая частоту атак артрита в год и уровень МК (табл. 13). Обращает на себя внимание обратная умеренная корреляция уровня С-РБ, выявленная в группе больных находящихся в МПП, со СКФ (R=-0,40; р 0,001), свидетельствующая об истинных значениях представленных показателей у больных данной группы.
Наблюдалась слабая корреляция уровня С-РБ с длительностью болезни для всех больных (R=0,17, р=0,01). Получены различия по уровню С-РБ в группах больных с различной длительностью болезни: больных с продолжительностью болезни до 5-ти лет и более 10 лет (U-тест, р=0,01), больных с продолжительностью болезни 5-10 лет и более 10 лет (р=0,03), больные с длительностью болезни менее 5-ти лет и от 5-ти до 10 лет не различались (р=0,8).
Оценка чувствительности индекса тяжести подагры и его компонентов на фоне терапии аллопуринолом
Для изучения внешней валидности были выделены 2 группы тяжести. В основу деления были положены рекомендации экспертов EULAR (Европейской ассоциации ревматологов) о времени начала антигиперурикемической терапии. Вопрос о начале терапии принимается, основываясь на количестве обострений за последний год, их продолжительности, наличии подкожных и внутрикост-ных тофусов [196]. Учитывая это, мы выделили эти признаки, в качестве опорных, для оценки тяжести подагры.
312 больных нашей выборки были разделены на две группы тяжести болезни. В первую группу вошли 74 (23,7 %) пациента с продолжительностью последнего артрита не более 3-х недель (с острым вариантом артрита), развивавшие не более четырех артритов за последний год, и не имеющие подкожных тофусов. Вторая группа включала 238 (72,3 %) больных с затяжным и хроническим вариантом артрита (продолжительностью обострений более 3-х недель), и / или более четырех обострений в год, и / или наличием подкожных тофусов.
Больные представленных групп отличались по возрасту (U-тест, р=О,002): пациенты 1-ой группы (48,5±12,2 лет) были моложе пациентов второй группы (52,8±10,7 лет); по общему количеству пораженных суставов (U-тест, р 0,001), которое составило 4 [3; 6] и 9 [5; 14] суставов, соответственно для 1-ой и 2-ой групп; по частоте обострений за последний год (U-тест, р 0,001), включавших по 3 [2; 4] атаки артрита у больных 1-ой группы и 4 [2; 6] - у больных 2-ой; по длительности последнего обострения (U-тест, р 0,001), составившего 2 [1; 2] и б [4; 16] недель, соответственно для больных 1-ой и 2-ой групп. По уровню МК, которые составили 481,5±114,7 и 499,9±118,2 цмоль/л, больные обеих групп не различались (U-тест, р=0,18).
Подобное разделение больных на группы тяжести допустимо, поскольку основывается на патогенетических и клинических аспектах болезни и полученных нами результатах. По мнению ряда отечественных авторов около 30 % больных имеют легкое течение подагры [197-199], наши данные им не противоречат.
Исследование внешней валидности показало, что очевидных несоответствий между представленными в индексе признаками, их оценкой и полученными нами результатами не отмечено. Это дает возможность продолжить исследования по изучению валидности ИТ подагры.
Зависимость индекса тяжести от поражения различных групп суставов Отмечается зависимость величины ИТ подагры от того, какие суставы поражались в течение всей болезни. Полученные в предыдущей главе данные о том, что вовлечение в воспалительный процесс суставов верхних конечностей свидетельствует о большей длительности и тяжелом течении не леченной подагры, явилось поводом для проверки данной гипотезы, опираясь на изучаемый индекс тяжести, в рамках оценки его конструктивной валидности. В таблице 32 представлено увеличение значений ИТ подагры в зависимости от вовлечения в воспаление суставов по данным анамнеза.
Результатом такого сравнения явился тот факт, что величина ИТ нарастает по мере вовлечения в воспалительный процесс суставов верхних конечностей, причем для больных с поражением плечевых, пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых суставов кистей, а также для тазобедренных суставов, независимо от длительности болезни. Эти результаты соответствуют литературным данным, говорящим о том, что при естественном течение болезни вовлечение суставов верхних конечностей происходит через несколько лет болезни и отражает далеко зашедшие стадии и более тяжелое течение подагры.
На основании представленных статистически значимых отличий, величин ИТ, у больных с и без поражением 12 пар оцениваемых суставов видно, что не было получено отличий величин ИТ подагры для ПлФС, (U-тест, р=0,1), что объясняется поражением данных суставов у большинства (97 %) включенных в исследование больных. Дополнительные суставы не включены в анализ, поскольку поражались лишь у двух больных из нашей выборки.
Дистальные межфаланговыесуставы кистей 2,85 [2,36; 3,61] п=253 4,54 [3,85; 5,02] п=59 0,001 Зависимость индекса тяжести подагры от различных нозологических форм и лабораторных показателей
В таблице 33 представлена зависимость величины ИТ подагры от различных клинических параметров и, выявленных сопутствующих заболеваниях, у наших больных. Получены статистически значимые различия в группах с наличием и отсутствием представленных признаков. Не было получено статистически значимых различий по ИТ подагры между больными мужского и женского полов (р=0,1), а также в группах больных с наличием и отсутствием сахарного диабета тип 2 (р=0,06) и инфаркта миокарда в анамнезе (р=0,75).
