Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Препараты next-in-class 12
1.2. Исследования фазы II и III 14
1.3. Адаптивный дизайн
1.3.1. Развитие подходов адаптивного дизайна и опыт применения 17
1.3.2. Типы адаптивного дизайна 20
1.3.3. Особенности планирования и статистических методов 1.4. Ингибиторы ДПП-4 в лечении СД 2 типа 29
1.5. Ингибиторы Ха фактора в профилактике ВТЭ в ортопедии 34
1.6. Применение ННИОТ в комплексной антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции 39
Глава 2. Материалы и методы 44
2.1. Материалы и методы исследования ингибитора ДПП-4 госоглиптина у пациентов с СД 2 типа 44
2.1.1. Дизайн исследования 44
2.1.2. Статистические методы 48
2.2. Материалы и методы исследования ингибитора Ха фактора тиарексабана при протезировании коленного сустава 50
2.2.1. Дизайн исследования 50
2.2.2. Статистические методы 55
2.3. Материалы и методы исследования ННИОТ элпивирина у пациентов с ВИЧ-инфекцией 59
2.3.1. Дизайн исследования 59
2.3.2. Статистические методы 64
2.4. Методика оценки экономической эффективности применения адаптивного дизайна 67
Глава 3. Результаты 68
3.1. Результаты исследования ингибитора ДПП-4 госоглиптина у пациентов с СД 2 типа 68
3.1.1. Диспозиция пациентов и исходные характеристики 68
3.1.2. Период 1 – Оценка эффективности и безопасности монотерапии 69
3.1.3. Период 2 – Оценка эффективности и безопасности комбинированной терапии 73
3.2. Результаты исследования ингибитора Ха фактора тиарексабана при протезировании коленного сустава 78
3.2.1. Диспозиция пациентов и исходные характеристики 78
3.2.2. Этап 1 – Подбор дозы 79
3.2.3. Этап 2 – Оценка эффективности и безопасности 82
3.3. Результаты исследования ННИОТ элпивирина у пациентов с ВИЧ инфекцией 86
3.3.1. Диспозиция пациентов и исходные характеристики 86
3.3.2. Этап 1 – Подбор дозы 88
3.3.3. Этап 2 – Оценка эффективности и безопасности 91
3.4. Сравнительный анализ и оценка экономической эффективности
применения адаптивного дизайна 96
Заключение 103
Выводы 105
Список сокращений 107
Список литературы 110
- Особенности планирования и статистических методов 1.4. Ингибиторы ДПП-4 в лечении СД 2 типа
- Материалы и методы исследования ингибитора Ха фактора тиарексабана при протезировании коленного сустава
- Диспозиция пациентов и исходные характеристики
- Диспозиция пациентов и исходные характеристики
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Разработка схожих по
фармакотерапевтическому действию и улучшенных аналогов инновационных лекарственных препаратов (ЛП) является одним из целевых направлений развития российской фармацевтической промышленности на 2013 – 2020 гг. К механизмам господдержки, регулирующим данную область, можно отнести Федеральную целевую программу «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу», в том числе правила предоставления субсидий на реализацию проектов по разработке препаратов next-in-class.
Речь идет об оригинальных защищенных патентом лекарственных кандидатах, действующих на известные биомишени и по структуре и механизму действия напоминающих уже существующие препараты. Разработку препарата next-in-class можно отнести к малорисковой R&D стратегии, благодаря более высокой предсказуемости его эффектов у человека (по аналогии с ЛП той же группы), а также в связи с возможностью достижения лучшей эффективности или безопасности путем «доработки» оригинальной молекулы.
Классическим подходом при разработке препарата next-in-class является
повторение клинической программы его инновационного прототипа при
аналогичных денежных и временных затратах. С учетом большого объема
инвестиций, научная и практическая целесообразность разработки таких
препаратов может вызывать вопросы. Поэтому перед фармразработчиками
стоит задача эффективного планирования программы клинических
исследований (КИ) препаратов next-in-class с целью обеспечения их приемлемой стоимости и скорейшего выведения на рынок.
Степень разработанности проблемы. Внедрение адаптивного дизайна является одним из инновационных подходов, позволяющих проводить КИ более эффективно (уменьшение длительности, числа пациентов) или повышать вероятность демонстрации эффекта ЛП. В таких КИ предварительно запланирована возможность модификации какого-либо аспекта дизайна или гипотезы на основании промежуточного анализа полученных данных. Анализ данных проводится в соответствии с заранее продуманным планом в предварительно выбранные временные точки; он может быть как заслепленным, так и расслепленным, может проводиться с тестированием формальной статистической гипотезы или без него.
Первые публикации в зарубежной литературе, представляющие концепцию адаптивного дизайна, появились в конце 80х годов ХХ века (P. Bauer, K. Khne, M. Posch, J. Wittes, E. Brittain, R.J. Simes). Большой энтузиазм в отношении возможностей практического применения данного подхода сталкивался с критической оценкой сложности предложенных статистических моделей. С другой стороны, на протяжении последних десятилетий ужесточались регуляторные требования к оценке безопасности и эффективности ЛП, что усложняло программы их клинической разработки,
удлиняло сроки выведения на рынок и лишало возможности эффективной оптимизации дизайна КИ.
Тем не менее, в 2000х годах регуляторные органы различных стран начали отмечать замедление роста инновационного сектора фармацевтической отрасли, что привело к созданию стимулирующих инициатив, таких как национальная стратегия США по внедрению инновационных подходов к научному процессу разработки, оценке и производству ЛП (FDA, 2004). Среди способов усовершенствования и ускорения клинической разработки ЛП предложено внедрение методики адаптивного дизайна.
Несмотря на очевидные преимущества адаптивного дизайна, данный подход может увеличить риск искажений, систематических ошибок (bias) и неправильной интерпретации результатов КИ. Определенную сложность также вызывает выбор статистических методик для обеспечения целостности и достоверности данных. Эти вопросы подробно изложены в европейских и американских методических рекомендациях (EMEA, 2007; FDA, 2010).
В нашей стране применение адаптивного дизайна ограничивается использованием двухстадийного подхода в исследованиях биоэквивалентности, а также единичными КИ фазы II-III, что в целом составляет менее 1% от всех проводимых в России исследований.
Таким образом, оценка возможности применения адаптивного дизайна в клинических исследованиях препаратов next-in-class является актуальной задачей фармацевтической науки.
Цель исследования: оценить возможности применения методик
адаптивного дизайна в клинических исследованиях лекарственных препаратов
next-in-class различных фармакологических групп: гипогликемические
средства, антикоагулянты, средства для лечения ВИЧ-инфекции.
Задачи исследования:
-
Разработать дизайн, провести и оценить результаты клинического исследования фазы III препарата госоглиптин у пациентов с сахарным диабетом 2 типа;
-
Разработать дизайн, провести и оценить результаты клинического исследования фазы II препарата тиарексабан при протезировании коленного сустава;
-
Разработать дизайн, провести и оценить результаты клинического исследования фазы II-III препарата элпивирин у пациентов с ВИЧ-инфекцией;
4. Провести сравнительный анализ и оценку экономической
эффективности применения адаптивного дизайна в проведенных клинических
исследованиях.
Научная новизна. В работе применены методики адаптивного дизайна в программе клинической разработки трех препаратов next-in-class: ингибитор ДПП-4 госоглиптин для лечения сахарного диабета (СД) 2 типа, ингибитор Ха фактора тиарексабан для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ) в ортопедии и ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) элпивирин для лечения ВИЧ-инфекции. Данный подход ранее не применялся в исследованиях аналогичных препаратов, чья
эффективность и безопасность оценивалась в соответствии с классической моделью КИ фазы II и III.
В КИ госоглиптина применена методика оценки эффективности и безопасности двух последовательных схем лечения в одной популяции пациентов. Такая модель может быть использована для оценки эффективности и безопасности ЛП, назначаемых ступенчато, и позволяет получить достоверные результаты для каждой из изучаемых схем лечения при последовательном их назначении в одной популяции пациентов.
В КИ тиарексабана для выбора оптимальной дозы на этапе промежуточного анализа применена упрощенная статистическая модель Саймона. Данный подход позволяет не тестировать основную гипотезу на этапе промежуточного анализа и, тем самым, снижает риск ошибки I рода в КИ с адаптивным бесшовным дизайном фазы II/III.
В КИ элпивирина для выбора оптимальной дозы на этапе промежуточного анализа использована «суррогатная» конечная точка. Данный подход позволяет не тестировать основную гипотезу на этапе промежуточного анализа и, тем самым, снижает риск ошибки I рода в КИ с адаптивным бесшовным дизайном фазы II/III.
Теоретическая и практическая значимость работы. Внедрение адаптивного дизайна позволило оптимизировать сроки и снизить затраты на проведение программы КИ трех ЛП next-in-class при сохранении достоверности и полноты полученных результатов. КИ проведены в 2012-2016 гг. в рамках программы трансфера технологий при финансировании Минпромторга РФ:
SRX-1374-02 «Многоцентровое открытое рандомизированное клиническое исследование эффективности и безопасности госоглиптина в качестве монотерапии и в комбинации с метформином по сравнению с вилдаглиптином в качестве монотерапии и в комбинации с метформином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее не получавших лекарственной терапии» (РКИ № 136 от 01 марта 2013 г.);
CV-TRX-01 «Многоцентровое рандомизированное пилотное клиническое исследование для подбора оптимальных дозировок и оценки безопасности и эффективности прямого ингибитора Xa фактора тиарекса по сравнению с эноксапарином в качестве средства профилактики венозных тромбоэмболических осложнений при протезировании коленного сустава» (РКИ № 485 от 01 августа 2013 г.);
HIV-VM1500-04 «Международное, многоцентровое, рандомизированное, частично слепое клиническое исследование эффективности, безопасности и подбора оптимальной дозировки препарата VM-1500 в сравнении с препаратом эфавиренз на фоне стандартной базисной антиретровирусной терапии, состоящей из двух нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы, у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения» (РКИ № 219 от 21 апреля 2014 г.).
Во всех проведенных КИ достигнуты поставленные цели и доказана неуступающая эффективность исследуемых препаратов next-in-class препаратам стандартной терапии. Применение адаптивного дизайна позволило
оптимизировать программу КИ, сократив ее сроки в среднем на 9 месяцев, а затраты в среднем на 36%. Результаты комплексного анализа примененных методик адаптивного дизайна позволяют сделать вывод о возможности их внедрения в программу КИ препаратов next-in-class при условии наличия достаточного объема клинических данных по другим ЛП из данных фармакологических классов.
К настоящему моменту препарат госоглиптин прошел процедуру государственной регистрации в РФ (гозоглиптин, Сатерекс, РУ № ЛП-003598 от 04 мая 2016 г.). Начата процедура государственной регистрации препарата элпивирин в РФ (элсульфавирин, Элпида).
Методология и методы исследования. Работа выполнена в Отделе внедрения новых лекарственных средств НИИ фармации ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России и на базе ООО «ИФАРМА» (ЦВТ «ХимРар»). В диссертационной работе использовался комплексный подход, включавший в себя современную методологию планирования и проведения КИ подбора оптимальной дозы и оценки эффективности и безопасности ЛП в различных терапевтических областях. В разработке дизайна КИ учитывались методические рекомендации по применению адаптивного дизайна и тестированию гипотез неуступающей эффективности (non-inferiority) при сравнении непрерывных и дискретных переменных. Для получения объективных и достоверных данных применялись методы, включавшие рандомизацию, двойной-слепой дизайн, контроль ошибок I и II рода, активный контроль, использование центральной лаборатории, центральной оценки и Комитета по мониторингу данных (КМД). Сбор, обработка и анализ данных проводились в соответствии со стандартными операционными процедурами, планом статистического анализа и с применением валидированного программного обеспечения.
Положения, выносимые на защиту:
-
Фармакодинамические эффекты разрабатываемых препаратов next-in-class могут быть спрогнозированы с высокой степенью точности благодаря известным характеристикам лекарственных препаратов тех же фармакологических классов.
-
Адаптивный бесшовный дизайн для двух схем лечения может быть использован при оценке эффективности и безопасности лекарственных препаратов, схема назначения которых включает титрацию доз и/или пошаговое добавление препаратов комбинированной терапии (ступенчатая схема).
-
Адаптивный бесшовный дизайн фазы II/III позволяет объединить две фазы в рамках одного клинического исследования с целью подбора оптимальной дозы лекарственного препарата по результатам промежуточного анализа (Этап 1) и оценки эффективности и безопасности выбранной дозы по результатам финального анализа (Этап 2).
-
При применении адаптивного бесшовного дизайна фазы II/III контроль ошибки I рода может быть осуществлен за счет использования на этапе промежуточного анализа «суррогатной» конечной точки или упрощенной
статистической модели, что позволяет не тестировать основную гипотезу дважды.
5. Применение методики адаптивного дизайна в клинических исследованиях может существенно снизить затраты и сократить сроки разработки препаратов next-in-class.
Степень достоверности и апробация результатов. Научные положения
и выводы диссертационного исследования обоснованы адекватным решением
поставленных задач путем выбора экспериментальных моделей и методологии
исследования, проведения КИ в соответствии с международными стандартами
Надлежащей клинической практики (ICH GCP), действующим
законодательством РФ и нормативными требованиями, применения
валидированных методик и программного обеспечения, необходимого для правильной статистической обработки результатов.
Материалы исследований по теме диссертации докладывались и обсуждались на конференциях в РФ и за рубежом: на 75ой Научной Сессии Американской Диабетической Ассоциации (Бостон, 2015), 51ой Ежегодной Встрече DIA (Вашингтон, 2015), 3ей Международной Конференции Института Адама Смита, КИ в России (Москва, 2015), 28ой Европейской Встрече DIA, (Гамбург, 2016) и 52ой Ежегодной Встрече DIA (Филадельфия, 2016). Апробация диссертации проведена на конференции ученых НИИ фармации ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М Сеченова Минздрава России (протокол № 5 от 12 июля 2016 г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 работ, в том числе 4 работы в журналах, включенных в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук» ВАК Минобрнауки РФ.
Внедрение. Результаты работы внедрены в практическую деятельность контрактно-исследовательской организации ООО «ИФАРМА» (группа компаний ЦВТ «ХимРар»).
Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в планировании дизайнов КИ, написании протоколов, анализе и обобщении полученных результатов. Автором лично разработаны и предложены методики адаптивного дизайна для КИ. Вклад автора является определяющим на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях, докладах и внедрения в практику.
Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 121 странице машинописного текста, проиллюстрирована 15 рисунками и 32 таблицами. Работа состоит из введения, обзора литераторы (Глава 1), описания материалов и методов (Глава 2), результатов собственных исследований (Глава 3), заключения, выводов, перечня сокращений и списка литературы, включающего 122 источника, в том числе 88 зарубежных.
Особенности планирования и статистических методов 1.4. Ингибиторы ДПП-4 в лечении СД 2 типа
В КИ с классическим дизайном все ключевые параметры определены априори, описаны в протоколе и остаются неизменными в течение всего исследования. Статистическая гипотеза в отношении первичной конечной точки тестируется однократно в конце исследования после закрытия базы данных. Поскольку перед началом исследования существует ряд неопределенностей (в том числе правильность выбора целевой популяции, оптимальной дозы, длительности терапии, свойства препарата сравнения, и др.) классический дизайн может быть неуспешным из-за неверных предположений, сделанных при планировании исследования, даже при условии, что препарат действительно эффективен. Применение адаптации, то есть модификации дизайна и/или статистических процедур продолжающегося исследования, на протяжении многих лет привлекает интерес научного, профессионального и регуляторного сообщества.
Концепция адаптивного дизайна зародилась в 70х годах ХХ века, когда впервые была применена адаптивная рандомизация и исследования в последовательных группах [32,33]. Первые публикации, описывающие методику адаптивного дизайна, появились в зарубежной литературе в конце 80х годов. Так, статья Питера Байера на тему «Мультистадийное тестирование с применением адаптивных дизайнов», опубликованная в 1989 г. в немецком журнале по биостатистике, привлекла широкое внимание научной общественности, которая с тех пор вот уже более 25 лет обсуждает перспективы и сложности применения данного подхода в разработке ЛП [3,4,5,6,7]. Большой энтузиазм в отношении возможностей практического применения адаптивного дизайна сталкивался с критической оценкой сложности и эффективности предложенных статистических моделей. С другой стороны, на протяжении этого времени значительно ужесточались и дополнялись регуляторные требования к оценке безопасности и эффективности лекарств, что во многом усложняло программы их клинической разработки и удлиняло сроки выведение препаратов на рынок. При оценке регуляторных рисков данные обстоятельства зачастую лишали игроков фармацевтического рынка возможности какой-либо эффективной оптимизации дизайна исследований, и решения принимались в пользу классической последовательной модели КИ.
Тем не менее, в 2000х годах регуляторные органы различных стран начали отмечать замедление роста инновационного сектора биофармацевтической отрасли, что привело к внедрению различных стимулирующих инициатив в области разработки инновационных препаратов и улучшения доступа пациентов к современным ЛС. Так, Управление по контролю качества пищевых продуктов и ЛП США (FDA) в 2004 г. утвердило национальную стратегию по внедрению инновационных подходов к научному процессу разработки, оценки и производства медицинских препаратов, – Critical Path Initiative (Инициатива «Критический путь») [8]. Цель данной инициативы – помочь фармацевтической отрасли оптимизировать сроки выведения новых препаратов на рынок путем внедрения инновационных подходов на различных этапах разработки. Следующим шагом FDA была публикация в 2006 г. отчета «Перспективы оптимизации критического пути» (Critical Path Opportunities List), в котором адаптивный дизайн предложен как один из методов усовершенствования и ускорения клинической разработки препаратов [34]. Данный подход представлен как основной способ использования предшествующего опыта и накопленных данных при планировании КИ. В документе изложена необходимость поиска консенсуса и внедрения понятных моделей для принятия решений на этапе промежуточного анализа данных, а именно: Когда можно остановить исследование в дополнительных (неуспешных) группах? Когда можно использовать ранний маркер для принятия решения относительно того, какую терапию продолжить или какую популяцию выбрать для анализа? Когда возможно модифицировать рандомизацию на основании результатов, например, в совмещенных исследованиях фазы II/III? При каких условиях валидно совместить один этап или фазу исследования с последующим?
Первым агентством, выпустившим методические рекомендации по применению адаптивного дизайна в КИ, было Европейское агентство по ЛС (ЕМЕА), которое в 2007 г. приняло документ «Обсуждение по вопросам методологии подтверждающих КИ, спланированных с применением адаптивного дизайна» [9]. За этим в 2010 г. последовала публикация FDA проекта рекомендаций для индустрии «Адаптивный дизайн клинических исследований лекарственных и биологических препаратов» [10].
В Российской Федерации специальные рекомендации в отношении применения адаптивного дизайна отсутствуют, и решения о возможности проведения такого рода КИ принимаются МЗ РФ на основании результатов экспертизы документов исследования ФГБУ «НЦЭСМП» и Совета по этике.
Несмотря на то, что интерес к применению адаптивного дизайна со стороны индустрии, научной общественности и регуляторных органов растет, большинство разработчиков придерживаются классического подхода при планировании исследований. При анализе базы данных по КИ clinicaltrials.gov упоминание адаптивного дизайна обнаруживается в менее чем 0,05% всех зарегистрированных КИ [35].
В России проведено или проводится в настоящее время не менее 20 исследований с применением адаптивного дизайна (по данным Реестра выданных разрешений на проведение КИ ЛП на 30 апреля 2016 г.). В большинстве своем это международные многоцентровые КИ фаз I-III, спонсорами которых являются крупные фармацевтические компании, такие как Бристол-Майерс Сквибб, Ф.Хоффманн-Ля Рош, Новартис и другие. Также представлены исследования биоэквивалентности российских и иностранных воспроизведенных препаратов, в которых промежуточный анализ используется для оценки достаточности объема выборки и/или выбранных фармакокинетических точек. В 2013-2016 гг. российскими разработчиками, входящими в группу компаний ЦВТ «ХимРар», проведены три КИ фаз II-III с применением методик адаптивного дизайна, разработанных в рамках данной диссертационной работы.
Материалы и методы исследования ингибитора Ха фактора тиарексабана при протезировании коленного сустава
В исследовании был применен адаптивный бесшовный дизайн для двух схем лечения, позволяющий последовательно оценить эффективность и безопасность госоглиптина как в монотерапии (Этап 1), так и в комбинации с метформином (Этап 2) в одной и той же популяции пациентов.
Первичной конечной точкой эффективности являлось изменение HbA1c в группе госоглиптина по сравнению с группой вилдаглиптина на Неделе 12 (монотерапия) и на Неделе 36 (комбинированная терапия) относительно исходного уровня. Основной целью являлась демонстрация неуступающей эффективности в отношении изменения уровня HbA1c (%) в группе госоглиптина и в группе вилдаглиптина с границей сопоставимости, равной 0,4% [113]. На каждом этапе исследования для первичной конечной точки была протестирована гипотеза неуступающей эффективности. При одностороннем уровне = 2,5% была оценена Нулевая гипотеза (H0), заключающаяся в том, что госоглиптин уступает вилдаглиптину, по сравнению с альтернативной гипотезой (Ha), что госоглиптин не уступает с вилдаглиптину. Гипотеза H0 могла быть отклонена с заключением о неуступающей эффективности госоглиптина, если верхняя граница 95% ДИ для различия средних изменений HbA1c между группами была ниже 0,4%. Расчет объема выборки проводился по формуле: n = (A+B)2 2 SD2 / 2, где n – размер выборки для каждой группы, SD – стандартное отклонение для основной конечной точки, – граница сопоставимости, А зависит от уровня значимости (1,96 при одностороннем = 2,5%), В зависит от мощности (0,84 при мощности 80%) [114]. пациентов, полностью завершивших участие в исследовании в каждой группе, обеспечивали 80% мощность для проверки гипотез для первичной конечной точки эффективности между этими двумя группами при верхней границе сопоставимости = 0,4%, стандартном отклонении SD = 1,1 и одностороннем уровне альфа = 2,5%.
С учетом бесшовного дизайна предполагалось, что не все пациенты, рандомизированные в исследование и получившие лечение исследуемым препаратом в монорежиме, перейдут во второй период для оценки эффективности и безопасности комбинированной терапии. Для контроля ошибки II рода в расчет размера выборки был заложен увеличенный процент досрочного выбывания пациентов (в пределах 20%) и распределение пациентов в две группы в соотношении 1:1. Таким образом, в исследование было запланировано рандомизировать 300 пациентов: 150 пациентов в группу госоглиптина и 150 пациентов в группу вилдаглиптина. С учетом предполагаемого 50% отсева на скрининге, для рандомизации 300 пациентов предполагалось скринировать в КИ до 600 пациентов.
Основной популяцией для анализа эффективности была модифицированная популяция пациентов, получивших лечение (MITT = modified intentoreat), соответствующая всем рандомизированным пациентам, которые получили, по крайней мере, одну дозу исследуемого препарата или препарата сравнения и у которых имелось хотя бы одно измерение HbA1c после исходного. Для отсутствующих значений был применен метод LOCF (last observation carried forward) – каждое индивидуальное отсутствующее значение заменялось на последнее по времени имеющееся значение данной переменной. Так в случае отсутствия исходного значения оцениваемой переменной (Визит 3, Неделя 0), использовалось значение данного параметра, полученное на скрининге (Визит 1, Неделя -2).
Популяции по протоколу соответствовали все пациенты популяции MITT, которые полностью завершили исследование, имели оценки для первичного анализа эффективности и считались комплаентными. Популяция по протоколу была дополнительной популяцией для анализа эффективности.
Популяцию безопасности составляли все пациенты, которые получили, по крайней мере, одну дозу исследуемого препарата.
Статистический анализ проводился с помощью программы SPSS Statistics. Различия средних оценивались с помощью t-теста Стьюдента и однофакторного дисперсионного анализа ANOVA. Сравнение пропорций проводилось с помощью точного критерия Фишера. Для непараметрических параметров использовался тест Вилкоксона (тест Манна-Уитни). Значимость распределения показателей между группами оценивалась с помощью критерия 2. Достоверными считались различия сравниваемых параметров при р 0,05. НЯ кодировались с помощью словаря MedDRA.
Клиническое исследование CVRX-01 (фаза II) нового препарата класса прямых ингибиторов Xa фактора свертывания крови тиарексабана проводилось в 2013-2015 гг. с целью государственной регистрации в Российской Федерации в показании профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов после планового эндопротезирования коленного сустава. Исследование проводилось в рамках государственного контракта № 12411.100.8799.13.125 от «06» июля 2012 г. на выполнение НИОКР «Трансфер зарубежных разработок лекарственного средства на основе ингибитора фактора X свертываемости крови, предназначенного для лечения тромбозов, и проведение его доклинических и клинических исследований», Шифр «2.3 Фактор-10 2012». КИ представляло собой многоцентровое частично заслепленное рандомизированное КИ фазы II. Исследование проводилось в 7 российских центрах, в том числе в ФГУ НМХЦ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, ГБОУ ВПО Первый МГМУ им И.М. Сеченова МЗ РФ, ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина Департамента здравоохранения г. Москвы и других. Разрешение МЗ РФ на проведение исследования №485 получено 01 августа 2013 г. Проведение исследования одобрено в этических комитетах всех участвующих центров. Всего в исследование планировалось включить 200 пациентов: 92 пациента на первом этапе и 108 пациентов на втором этапе исследования.
Основными целями данного КИ были подбор оптимальной дозы тиарексабана и демонстрация ее неуступающей эффективности (non-inferiority) по сравнению с эноксапарином в качестве средства профилактики ВТЭ у пациентов, которым проводится операция по протезированию коленного сустава, при минимальном риске геморрагических осложнений. В качестве препарата сравнения был выбран оригинальный представитель из класса НМГ эноксапарин (Клексан производства Санофи-Винтроп Индустри, Франция), входящий в перечень ЖНВЛП – стандартный препарат сравнения в аналогичных исследованиях ингибиторов Ха фактора.
Диспозиция пациентов и исходные характеристики
В популяции MITT среднее изменение HbA1c на Неделе 12 относительно исходного значения в группе госоглиптина составило -0,93% (с 8,3 до 7,4%), в группе вилдаглиптина -1,03% (с 8,4 до 7,3%); разница средних изменений HbA1c между группами составила 0,10%. Нулевая гипотеза о том, что группа госоглиптина уступает группе вилдаглиптина в отношении первичной переменной эффективности, была отклонена с заключением о неуступающей эффективности госоглиптина, поскольку верхняя граница 95% ДИ для разницы средних изменений HbA1c равнялась 0,342 и располагалась ниже границы сопоставимости ( 0,4%).
Аналогичный результат был показан при анализе первичной конечной точки эффективности в популяции по протоколу (таблица 3.3). Таблица 3.3 Анализ изменения HbA1c на Неделе 12 для монотерапии (популяция по протоколу) Показатель Госоглиптин N = 134 Вилдаглиптин N = 140 HbA1c (Н12-Н0) -0,91 ± 0,088 -1,01 ± 0,086 М1-М0 [95% ДИ] 0,10 [-0,140; 0,346] В популяции по протоколу среднее изменение HbA1c на Неделе 12 относительно исходного значения в группе госоглиптина составило -0,91%, в группе вилдаглиптина -1,01%; разница средних изменений HbA1c между группами составила 0,10%. Нулевая гипотеза о том, что группа госоглиптина уступает группе вилдаглиптина в отношении первичной переменной эффективности, была отклонена с заключением о неуступающей эффективности госоглиптина, поскольку верхняя граница 95% ДИ для разницы средних изменений HbA1c равнялась 0,346 и располагалась ниже границы сопоставимости ( 0,4%). Таким образом, было доказано, что госоглиптин не уступает вилдаглиптину по эффективности в отношении снижения HbA1c через 12 недель монотерапии у пациентов с СД 2 типа, ранее не получавших лечения.
Результаты анализа дополнительных конечных точек представлены для популяции MITT. Доля пациентов, достигших уровня HbA1c 7,0% на Неделе 12, составила 41,0% в группе госоглиптина и 44,5% в группе вилдаглиптина; различие между группами статистически незначимо (р = 0,52).
Уровень ГПН через 12 недель монотерапии достоверно снизился в обеих группах: -0,70 ммоль/л в группе госоглиптина и -0,89 ммоль/л в группе вилдаглиптина; различие между группами статистически незначимо (р = 0,44).
Изменение средних значений постпрандиальной глюкозы плазмы (через 2 часа после завтрака, обеда и ужина) через 12 недель монотерапии составило -1,05 ммоль/л в группе госоглиптина и -1,39 ммоль/л в группе вилдаглиптина; различие между группами статистически незначимо (р = 0,09).
Изменение массы тела через 12 недель монотерапии было незначимо и составило -0,54 кг в группе госоглиптина и -0,78 кг в группе вилдаглиптина; различие между группами статистически незначимо (р = 0,44).
Таким образом, по анализу дополнительных конечных точек эффективности не было зарегистрировано достоверных различий между группами госоглиптина и вилдаглиптина. Препараты оказывали схожее действие в отношении снижения HbA1c до целевых значений, а также изменения ГПН, уровня постпрандиальной глюкозы и не оказывали значимого влияния на массу тела пациентов.
Тем не менее, целевых показателей HbA1c 7,0% достигли менее половины пациентов обеих групп, что подтверждало необходимость их перевода на комбинированную терапию и назначения метформина. Результаты анализа параметров безопасности монотерапии представлены в таблице 3.4. Таблица 3.4 Анализ безопасности монотерапии (популяция безопасности) Показатель Госоглиптин N = 149 Вилдаглиптин N = 150 X (Х%) Y X (Х%) Y НЯ 37 (24,8%) 62 25 (16,7%) 30 Связанные НЯ 4 (2,7%) 6 2 (1,3%) 3 НЯ тяжелой степени 0 (0,0%) 0 0 (0,0%) 0 СНЯ 1 (0,7%) 1 1 (0,7%) 1 НЯ, приведшие к отмене препарата 5 (3,4%) 11 1 (0,7%) 2 Гипогликемии 7 (4,7%) 7 5 (3,3%) 5 - Симптоматические гипогликемии 4 (2,7%) 4 2 (1,3%) 2 - Тяжелые гипогликемии 0 (0,0%) 0 0 (0,0%) 0 X (X%) – абсолютное и относительное число пациентов с НЯ; Y – число НЯ. На монотерапии НЯ отмечались у 37 (24,8%) пациентов в группе госоглиптина и у 25 (16,7%) пациентов в группе вилдаглиптина. Все НЯ были легкой или умеренной степени; тяжелых НЯ зарегистрировано не было. В обеих группах было зарегистрировано по 1 СНЯ, не связанному с исследуемой терапией (карцинома поджелудочной железы и фурункул, соответственно).
НЯ, связанные с приемом исследуемого препарата, были отмечены у 4 (2,7%) пациентов в группе госоглиптина (запор, аллергический дерматит, повышение уровня трансаминаз, общая слабость и головокружение) и у 2 (1,3%) пациентов в группе вилдаглиптина (запор, головокружение и головная боль).
В течение 12 недель монотерапии было зарегистрировано несколько эпизодов гипогликемии: у 7 (4,7%) пациентов в группе госоглиптина и у 5 (3,3%) пациентов в группе вилдаглиптина; из них симптоматические у 4 (2,7%) и 2 (1,3%) соответственно. Тяжелых гипогликемий не было.
Таким образом, сделан вывод о неуступающей эффективности и схожем профиле безопасности госоглиптина по сравнению с вилдаглиптином при монотерапии пациентов с СД 2 типа в течение 12 недель. Пациенты обеих групп, не достигшие целевых показателей гликемии на Неделе 12, были переведены на комбинированную терапию с метформином и продолжили лечение еще 24 недели.
Результаты анализа первичной конечной точки эффективности для комбинированной терапии в популяции MITT представлены в таблице 3.5 и на рисунке 3.2. Таблица 3.5 Анализ изменения HbA1c на Неделе 36 для комбинированной терапии (популяция MITT) Показатель Госоглиптин + метформин N = 120 Вилдаглиптин + метформин N = 114 HbA1c (Н36-Н0) -1,29 ± 0,086 -1,35 ± 0,089 М1-М0 [95% ДИ] 0,06 [-0,187; 0,300] В популяции MITT для комбинированной терапии с метформином среднее изменение HbA1c на Неделе 36 относительно исходного значения в группе госоглиптина составило -1,29% (с 8,4% до 7,1%), в группе вилдаглиптина -1,35% (с 8,5% до 7,0%); разница средних изменений HbA1c между группами составила 0,06%. Нулевая гипотеза о том, что группа госоглиптина уступает группе вилдаглиптина в отношении первичной переменной эффективности, была отклонена с заключением о неуступающей эффективности госоглиптина, поскольку верхняя граница 95% ДИ для разницы средних изменений HbA1c равнялась 0,30% и располагалась ниже границы сопоставимости ( 0,4%).
Диспозиция пациентов и исходные характеристики
На Неделе 12 целевого уровня РНК ВИЧ-1 достигли 28 (93,3%) пациентов в группе элпивирина 20 мг, 25 (86,2%) пациентов в группе элпивирина 40 мг и 22 (81,5%) пациента в группе эфавиренза. Статистического различия между группами терапии не выявлено (p=0,714 и p=0,804). Нулевая гипотеза о том, что группы элпивирина 20 мг и 40 мг уступают группе эфавиренза в отношении достижения РНК ВИЧ-1 400 копий/мл к Неделе 12, была отклонена с заключением о неуступающей эффективности элпивирина в дозе 20 мг и 40 мг, поскольку нижние границы 95% ДИ для разницы пропорций равнялись -2,59% и -11,50%, соответственно, и располагалась выше границы сопоставимости ( -15%).
Результаты анализа в популяции по протоколу подтверждают результаты, полученные в популяции MITT (таблица 3.18). На Неделе 12 целевого уровня РНК ВИЧ-1 достигли 27 (93,1%) пациентов в группе элпивирина 20 мг, 25 (89,3%) пациентов в группе элпивирина 40 мг и 21 (87,5%) пациент в группе эфавиренза. Статистического различия между группами терапии не выявлено (p 0,999). Нулевая гипотеза о том, что группы элпивирина 20 мг и 40 мг уступают группе эфавиренза в отношении достижения РНК ВИЧ-1 400 копий/мл к Неделе 12, была отклонена с заключением о неуступающей эффективности элпивирина в дозе 20 мг и 40 мг, поскольку нижние границы 95% ДИ для разницы пропорций равнялись -7,74% и -12,89%, соответственно, и располагалась выше границы сопоставимости ( -15%). p элпивирин vs. эфавиренз 0,999 0,999 p элпивирин 20 мг vs. элпивирин 40 мг 0,999 Таким образом, обе дозы элпивирина не уступали стандартной терапии в отношении достижения вирусной нагрузки 400 копий/мл на Неделе 12. Решение относительно выбора оптимальной дозы принималось на основании совокупности данных эффективности и безопасности.
Ниже представлены результаты анализа дополнительных конечных точек эффективности на Этапе 1.
Динамика вирусной нагрузки (log10 копий/мл) к Неделе 12 была сопоставима во всех группах и составила -3,0 ± 0,7 в группе элпивирина 20 мг, -3,2 ± 0,7 в группе элпивирина 40 мг и -3,0 ± 1,0 в группе эфавиренза. 10-кратного снижения вирусной нагрузки к Неделе 4 достигли 30 (100,0%) пациентов в группе элпивирина 20 мг, 28 (96,6%) пациентов в группе элпивирина 40 мг и 25 (92,6%) пациентов в группе эфавиренза; различия между группами терапии были статистически незначимы (p = 0,610).
Результаты анализа параметров безопасности на первом этапе исследования представлены в таблице 3.19.
НЯ были зарегистрированы у 21 (70,0%) пациента в группе элпивирина 20 мг, 25 (86,2%) пациентов в группе элпивирина 40 мг и 24 (85,7%) пациентов группе эфавиренза. НЯ, связанные с ИП, зарегистрированы у 8 (26,6%), 20 (69,0%) и 20 (71,4%) пациентов, соответственно. Частота нежелательных реакций в группе элпивирина 20 мг была в 2,5 раза ниже, чем в группах элпивирина 40 мг и эфавиренза (p 0,005). НЯ, приведшие к отмене препарата, зарегистрированы у 1 (3,4%) пациента в группе элпивирина 40 мг (сыпь) и у 2 (7,1%) пациентов в группе эфавиренза (сыпь и аллергическая реакция); в группе элпивирина 20 мг таких НЯ зарегистрировано не было.
НЯ со стороны ЦНС наблюдались у 8 (26,7%) пациентов в группе элпивирина 20 мг, 13 (44,8%) пациентов в группе элпивирина 40 мг и 16 (57,1%) пациентов в группе эфавиренза. На рисунке 3.5 представлен анализ польза/риск для выбора оптимальной дозы элпивирина на Этапе 1.
Результаты анализа первичной конечной точки эффективности популяции MITT на втором этапе представлены в таблице 3.20. в Таблица 3.20 Достижение вирусной нагрузки 50 копий/мл к Неделе 24 на Этапе 2 (популяция MITT) Параметр Элпивирин 20 мгN = 58 Эфавиренз 600 мгN = 57 Эффективность 49 (84,5%) 38 (66,7%) Pi-Po [95% ДИ] 17,8% [2,4%; 33,4%] p (Фишер) 0,031 На Неделе 24 целевого уровня РНК ВИЧ-1 достигли 49 (84,5%) пациентов в группе элпивирина 20 мг и 38 (66,7%) пациентов в группе эфавиренза. Нулевая гипотеза о том, что группа элпивирина 20 мг уступает группе эфавиренза в отношении достижения неопределяемого уровня РНК ВИЧ-1 ( 50 копий/мл) к Неделе 24, была отклонена с заключением о неуступающей эффективности элпивирина 20 мг, поскольку нижняя граница 95% ДИ для разницы пропорций равнялись 2,4% и располагалась выше границы сопоставимости ( -15%). Кроме того, данное различие между группами являлось статистически значимым (p = 0,031), что позволило сделать предположение о превосходстве элпивирина в дозе 20 мг над стандартной терапией эфавирензом.
Таблица 3.21 Достижение вирусной нагрузки 50 копий/мл к Неделе 24 на Этапе 2 (популяция по протоколу) Параметр Элпивирин 20 мгN = 47 Эфавиренз 600 мг N = 39 Эффективность 40 (85,1%) 29 (74,4%) Pi-Po [95% ДИ] 10,7% [-6,3%; 28,0%] p (Фишер) 0,279 Для популяции по протоколу также было сделано заключение о неуступающей эффективности (таблица 3.21). На Неделе 24 целевого уровня РНК ВИЧ-1 достигли 40 (85,1%) пациентов в группе элпивирина 20 мг и 29 (74,4%) пациентов в группе эфавиренза. Нулевая гипотеза о том, что группа элпивирина 20 мг уступает группе эфавиренза в отношении достижения неопределяемого уровня РНК ВИЧ-1 ( 50 копий/мл) к Неделе 24, была отклонена с заключением о неуступающей эффективности элпивирина 20 мг, поскольку нижняя граница 95% ДИ для разницы пропорций равнялись -6,3% и располагалась выше границы сопоставимости ( -15%).
Ниже представлен анализ дополнительных конечных точек эффективности до Недели 24. Динамика вирусной нагрузки (log10 копий/мл) была сопоставима между группами исследуемой терапии: снижение составило -2,8 ± 0,7 в группе элпивирина 20 мг и -2,7 ± 1,0 в группе эфавиренза к Неделе 12; -3,3 ± 0,7 и -3,3 ± 0,8 к Неделе 24; -3,3 ± 0,7 и -3,4 ± 0,7 к Неделе 48, соответственно. 10-кратного снижения вирусной нагрузки к Неделе 4 достигли 56 (96,6%) пациентов в группе элпивирина 20 мг и 49 (86,0%) пациентов в группе эфавиренза; наблюдалась тенденция к статистическому различию между группами (p = 0,053). Исследуемую терапию не менее 48 недель успешно продолжали 55 (91,7%) пациентов в группе элпивирина 20 мг и 47 (78,3%) пациентов в группе эфавиренза. Число пациентов, досрочно прекративших прием исследуемого препарата и участие в исследовании в группе эфавиренза было на 13,4% выше; различие между группами статистически значимо (p = 0,041).