Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1 Роль сердечной диссинхронии в формировании хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса у больных ишемической болезнью сердца 13
1.2 Современное применение адреноблокаторов в фармакотерапии хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца 23
1.3 Роль матриксной металлопротеиназы-9 в патогенетических механизмах хронической сердечной недостаточности 33
Глава 2. Материалы и методы 40
2.1 Клиническая характеристика пациентов 40
2.2 Методы обследования больных и статистическая обработка результатов исследования 50
Глава 3. Результаты собственных исследований 55
3.1 Особенности структурно-функциональных и гемодинамических показателей сердца у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза до реваскуляризации в зависимости от наличия диссинхронии миокарда 55
3.2 Влияние реваскуляризации миокарда на структурно-функциональные показатели и диссинхронию сердца у пациентов хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза на 7-е сутки терапии .64
3.3 Влияние длительной фармакотерапии небивололом и бисопрололом на структурно-функциональное ремоделирование и диссинхронию миокарда у пациентов хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза на фоне реваскуляризации 73
3.4 Персонализация больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза с сахарным диабетом 2 типа 92
3.5 Оценка матриксной металлопротеиназы-9 в плазме крови и их взаимосвязь c структурно-функциональными показателями сердца и механической диссинхронией у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза 103
Обсуждение результатов 120
Заключение 131
Выводы 133
Список сокращений и условных обозначений 135
Список литературы 138
Приложение 159
- Современное применение адреноблокаторов в фармакотерапии хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца
- Особенности структурно-функциональных и гемодинамических показателей сердца у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза до реваскуляризации в зависимости от наличия диссинхронии миокарда
- Влияние длительной фармакотерапии небивололом и бисопрололом на структурно-функциональное ремоделирование и диссинхронию миокарда у пациентов хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза на фоне реваскуляризации
- Оценка матриксной металлопротеиназы-9 в плазме крови и их взаимосвязь c структурно-функциональными показателями сердца и механической диссинхронией у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза
Современное применение адреноблокаторов в фармакотерапии хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца
-блокаторы относятся к числу наиболее часто назначаемых сердечно сосудистых препаратов, которые используются для лечения артериальной гипертензии (АГ), аритмий, ИБС и ХСН. У пациентов со стабильной ИБС -блокаторы рекомендуются в качестве терапии первой линии, основанной на их значительном антиангинальном эффекте, а также экстраполяции прогностических преимуществ, которые были продемонстрированы у больных после перенесенного острого инфаркта миокарда (ОИМ) и у пациентов с ХСН [52, 53].
Большинство исследований, подтверждающих эффективность -блокаторов для пациентов с ИБС, предшествуют текущей эре коронарной реваскуляризации, интенсивной антикоагулянтной терапии, использованию статинов, более жестким целевым уровням артериального давления (АД). Они были специально разработаны для оценки воздействия -блокаторов на стабильную стенокардию (СтСт). Антиангинальный эффект этих препаратов основан на их отрицательных инотропных и хронотропных свойствах. -блокаторы снижают частоту сердечных сокращений (ЧСС), уменьшая потребность миокарда в кислороде. Продлевая время диастолического наполнения и повышая сосудистое сопротивление в неишемизиронанных областях сердца, они увеличивают коронарную перфузию ишемизированных зон и улучшают сократимость жизнеспособных областей миокарда. В сочетании эти механизмы являются основными в благотворном влиянии данных лекарственных средств на пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Изучено значение -блокаторов для контроля ЧСС при фибрилляции предсердий при ССЗ, таких как стабильная и нестабильная стенокардия, постинфарктный кардиосклероз, ХСН. Отмечено положительное влияние на течение рецидивирующего ОИМ и возвратной стенокардии [54].
Также -блокаторы могут улучшить состояние пациентов с ХСН, снижая нагрузку на миокард и влияя на ВСС путем снижения вероятности аритмий [55]. Следует отметить, что на сегодняшний день прием -блокаторов рекомендуют пациентам после реваскуляризации миокарда методом АКШ вне зависимости от степени снижения ФВ ЛЖ. Однако доказательств их эффективности в послеоперационном периоде у больных ХСНпФВ и ХСНсФВ недостаточно, что требует уточнения персонализации их назначения для групп больных [56]. Проблема персонализированного подхода в фармакотерапии особенно актуальна, поскольку некоторые -блокаторы могут вызывать контрпродуктивные побочные эффекты, такие как диабет 2 типа, бронхообструкция и дислипидемия [57, 58]. В нескольких исследованиях ряд авторов показали, что центральная роль данных лекарственных средств не может быть оправдана в лечении пациентов с относительно низким риском, имеющих качественный контроль над своими сердечно-сосудистыми факторами риска и получающих доказательную базовую терапию [59, 60]. При этом отмечено, что у пациентов, перенесших АКШ, дооперационная -блокаторная терапия достигала 80–93 % за предыдущие несколько лет [59].
Для оценки связи терапии -блокаторами с уменьшением частоты СтСт или ССС у больных после АКШ был проведен анализ IMAGINE, который включал пациентов с низким уровнем риска и сохраненной систолической функцией ЛЖ. Результаты этого анализа свидетельствуют о том, что эти препараты не оказывают дополнительного положительного эффекта после АКШ на уменьшение частоты ССС или возврат стенокардии во время наблюдения в среднем в течение 32 месяцев [61]. Несколько потенциальных объяснений могут лежать в основе нейтральных эффектов терапии -блокаторами у определенной категории больных. Так, у большинства пациентов после реваскуляризации устраняется ишемия миокарда, в связи с чем снижается риск ССС и преимущество -блокаторов менее значимо для возникновения этих событий. Более ранние исследования также не показали преимущества приема метопролола в отношении физических нагрузок или ишемии миокарда у пациентов, реваскуляризованных методом АКШ [62]. В исследовании пациентов с низким риском ССС установлено, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний составила менее 1,4 % по сравнению с медианным наблюдением в течение 3 лет, а заболеваемость составила всего 9,4 %. Эти данные схожи с результатами, полученными у пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска без установленного поражения коронарного русла, что подчеркивает низкую частоту ССС у данной популяции [63]. В исследовании пациентов с патологией коронарных артерий SIGNIFY показано, что ивабрадин, добавленный к рекомендованной лекарственной терапии с целью урежения ЧСС, не улучшил результат у пациентов с ИБС без клинических признаков ХСН. Определены данные, показывающие увеличение риска ССС у пациентов со СтСт функционального класса II или выше. Учитывая, что первичный сердечнососудистый эффект ивабрадина заключается в снижении ЧСС, эти результаты демонстрируют, что повышенная ЧСС является всего лишь маркером риска, а не изменчивой детерминантой результатов у пациентов с ИБС без клинических признаков ХСН [64]. Таким образом, нейтральные результаты SIGNIFY предоставляют информацию, косвенно подтверждающую концепцию о том, что модуляция симпатического тонуса обычно неэффективна после реваскуляризации у пациентов с низким уровнем риска. Другие исследования показали благоприятную связь между приемом -блокаторов и ССС у пациентов с недавним ОИМ и ХСН [65, 66]. Следует отметить, что данные препараты более рекомендованы пациентам после перенесенного ОИМ и пациентам с ХСН на основе экстраполяции влияния на прогноз [67]. Противоречивые факты представлены в других исследованиях, отмечающих, что у пациентов с перенесенным ОИМ в анамнезе прием -блокаторов не был связан с уменьшением ССС. Также терапия этими препаратами не улучшала клинические исходы у пациентов с ОИМ, которые прошли чрескожное коронарное вмешательство и имели сохраненную ФВ ЛЖ более 50 % [68]. -блокаторы особенно эффективны для пациентов с дисфункцией ЛЖ. Лучшие результаты наблюдались у больных с ФВ ЛЖ 40 %, принимающих -блокаторы, в отличие от пациентов без этой терапии [69]. Представленные данные свидетельствуют о том, что защитные эффекты -блокаторов ограничены и скорее показаны пациентам с недавним ОИМ, продолжающейся миокардиальной ишемией или значительной дисфункцией ЛЖ.
Таким образом, на сегодняшний день нет данных, подтверждающих неизбирательное применение -блокаторов в лечении пациентов с отсутствием симптомов, которые имеют сохраненную функцию ЛЖ после успешной реваскуляризации и получают доказательную терапию для пациентов с ИБС. Это отражено в последних рекомендациях Американской кардиологической ассоциации для лечения стабильной ишемической болезни сердца с рекомендацией класса IIb для этих пациентов [70]. Европейское Общество кардиологов не дает конкретных рекомендаций по применению -блокаторов в лечении пациентов с бессимптомным течением ИБС и низким уровнем риска [71]. Необходимо отметить, что на сегодняшний день отсутствуют данные о влиянии этих препаратов на категорию больных ХСНсФВ и ХСНпФВ, а изучение персонализированных подходов к фармакотерапии остаются актуальными и значимыми.
В современной кардиологии -блокаторы являются одним из наиболее широко используемых групп препаратов для профилактики и лечения ССЗ. Они включают в себя разнообразные по фармакологическим свойствам группы. В частности, есть препараты, которые блокируют действие адреналина и норадреналина, они влияют на 1-адренергические и 2-адренергические рецепторы и считаются неселективными (пропранолол, надолол, соталол). Например, пропранолол, несмотря на то, что он эффективен при лечении гипертонии, обладает побочными эффектами, связанными в основном с его способностью блокировать 2-адренергические рецепторы, особенно на уровне дыхательной системы, и преодолевать гематоэнцефалический барьер. Эта особенность привела к необходимости разработки и внедрения препаратов второго поколения с селективным эффектом на 1-кардиальные рецепторы, не влияющих на вазодилатацию (атенолол, бисопролол, бетаксолол, метопролол, талинолол, окспренолол, ацебутолол, целипролол) [72,73]. В целом традиционные -блокаторы имеют более низкий клинический эффект по сравнению с другими классами лекарств. Примечательно, что они оказывают малое влияние на качество жизни и отрицательно влияют на метаболизм углеводов и липидов [72]. Блокада 1-адренергических рецепторов вызывает дислипидемию, так как эти рецепторы участвуют в механизме липолиза в адипоцитах. Фармакологические исследования этого типа препаратов продолжались в попытках синтезировать -блокаторы с дополнительной характеристикой индуцирования периферической вазодилатации.
Были разработаны -блокаторы третьего поколения, отличающиеся механизмами, посредством которых они оказывают вазодилатацию. К ним относятся лабеталол (неселективный блокатор 1-адренорецепторов), карведилол (неселективный блокатор 1-, 2- и 1-адренорецепторов), дилевалол (неселективный блокатор -адренорецепторов и частичный агонист 2-адренорецепторов), небиволол (1-блокатор с активацией эндотелиального оксида азота (NO)). Таким образом, фармакологические и гемодинамические различия между обычными невазодилатирующими -блокаторами и вазодилатирующими -блокаторами имеют важные последствия, особенно при лечении ИБС, связанной с диабетом или кардиометаболическим синдромом [74]. Основное различие проявляется в эффектах на эндотелиальную дисфункцию.
Особенности структурно-функциональных и гемодинамических показателей сердца у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза до реваскуляризации в зависимости от наличия диссинхронии миокарда
Высокая частота хронической сердечной недостаточности, которая развивается на фоне ишемической болезни сердца, требует поиска новых стратегических принципов терапии на ранних этапах заболевания. Но сегодня поиски решения этой задачи остаются безуспешными. Процесс прогрессирования хронической сердечной недостаточности несмотря на проведенние реваскуляризации миокарда продолжается.
Интерес к проблеме ишемического ремоделирования как к общему адаптационному и, в последующем, патологическому процессу определяется характером влияния структурно-морфологических и функциональных изменений миокарда на возникновение диссинхронии и дисфункции миокарда [151]. Однако диссинхрония миокарда выявляется и у пациентов с промежуточной и сохраненной систолической функцией левого желудочка. В связи с этим изучение особенностей и персонализации изменений ремоделирования миокарда, диастолической дисфункции и диссинхронии представляет особый интерес.
Так, в нашем исследовании проведен анализ данных структурно функциональных изменений сердца при хронической сердечной недостаточности на фоне длительно существующей хронической ИБС и высокого функционального класса стенокардии напряжения (III-IV) в целом по основной группе, которая характеризовалась следующим (таблица 3.1).
При сопоставлении со средними показателями группы сравнения у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза в общей группе до реваскуляризации наблюдается увеличение ширины комплекса QRS на 21,4 % (р0,001), ИКДО ЛЖ на 9 % (р=0,056), ИКСО ЛЖ на 37 % (р0,001), увеличение размера полости левого предсердия (КСР ЛП) на 32 % (р0,001) и утолщение стенок ЛЖ на 30 % (р0,001).
Следует отметить, что у пациентов общей группы при сопоставлении с группой сравнения установлено достоверное уменьшение отношения максимальной скорости раннего диастолического наполнения к максимальной скорости позднего диастолического наполнения (E/A) на 25 % (р 0,01), удлинение времени замедления раннего диастолического наполнения (DT) на 30 % (р 0,001) и IVRT на 50 % (р 0,001), что характеризует нарушенную релаксацию ЛЖ. В общей группе достоверно выше давление наполнения ЛЖ, на что указывает повышение отношения максимальной скорости раннего диастолического наполнения к пиковой ранней диастолической митральной кольцевой скорости (E/E ) на 28 % (р 0,001) (таблица 3.2).
Показатели межжелудочковой диссинхронии у больных в общей группе до реваскуляризации по сравнению со средними показателями группы сравнения достоверно пролонгированы: время предизгнания в легочную артерию (PPEI) – на 33 % (p 0,001), время предизгнания в аорту (APEI) – на 56 % (p 0,001) и межжелудочковая механическая задержка (IVMD) – на 38 % p 0,001). Показатели внутрижелудочковой диссинхронии значительно превышают предельные значения (таблица 3.3).
Так, максимальная задержка по всем сегментам TS12 пролонгирована на 145 % (p 0,001), индекс механической диссинхронии TS-SD на 138 % (p 0,001) по сравнению с контролем. Кроме того, достоверно пролонгированы сегментарные задержки: септально боковая – в 3 раза (p 0,001), базальная максимальная задержка в 2,5 раза (р0,001).
Ремоделирование миокарда является общепризнанным фактором, детерминирующим развитие и течение хронической сердечной недостаточности ишемического генеза. Процесс ремоделирования выражается в фиброзных изменениях и проявляется клинически в изменении размера, формы и функции сердца. Определенное нами ремоделирование происходит под влиянием длительной ишемии, уровня гемодинамической нагрузки, активации нейрогуморальных факторов, а также других показателей, значение которых до сих пор выясняется. Изучение особенностей течения ремоделирования миокарда у пациентов в зависимости от наличия диссинхронии миокарда представляет особый интерес. В нашем исследовании общая группа методом стратификационной рандомизации разделена на группы по признаку наличия механической диссинхронии и группу пациентов с диссинхронией миокарда и сопутствующим СД 2 типа. Было установлено, что средняя длительность интервала QRS у пациентов в первой группе (ХСН ишемического генеза с диссинхронией миокарда) по сравнению с пациентами второй группы (ХСН ишемического генеза без диссинхронии миокарда) выше на 17,13 мс, что составило 16,4 % (p 0,01) (таблица 3.4).
Также у пациентов первой группы (по сравнению с пациентами второй группы) были более выражены изменения ремоделирования миокарда левого желудочка, которые отличались увеличением структурных изменений за счет ИКДР на 9 % (p 0,05), ИКСО ЛЖ на 8 % (p 0,05), полости ЛП на 6,5 % (p 0,01), функциональных изменений – снижение ФВ ЛЖ – на 16 % (p 0,001).
У больных в третьей группе (ХСН ишемического генеза с диссинхронией миокарда и сопутствующим СД 2 типа) определены более широкие комплексы QRS на 11 % (р 0,05), дилатированная полость ЛП на 5 % (p 0,05) и более высокие показатели СДЛА на 7,3 % (р 0,05) по сравнению с больными перво группы (ХСН ишемического генеза с диссинхронией миокарда).
Также мы обнаружили, что у пациентов с асинхронным сокращением ЛЖ выражена диастолическая дисфункция ЛЖ, что отражалось в нарушенной релаксации и повышенном давлении наполнения ЛЖ (таблица 3.5).
У пациентов первой группы по сравнению с пациентами второй увеличено отношение E/Е на 21 % (р0,05), время замедления раннего диастолического наполнения (DT) на 17,6 % (р0,05), время изоволюмического расслабления (IVRT) на 13 % (p 0,05), уменьшено отношение Е/А на 16 % (р0,01) и Е митральной кольцевой скорости на 19 % (p 0,01).
Кроме того, в первой группе становлено достоверное увеличение СДЛА на 25 % (р0,01). Возникновение повышенного давления в системе легочной артерии у пациентов с диссинхронией миокарда вероятно связано с тяжестью диастолической дисфункцией ЛЖ и внутрижелудочковой диссинхронией [152].
У больных третьей группы определено увеличение E/E на 16 % (р 0,01), DT на 13,2 % (р 0,05), снижение отношения Е/А на 11,8 % (р 0,05), E на 11,2 % (р 0,05) по сравнению с больными первой группы.
Влияние длительной фармакотерапии небивололом и бисопрололом на структурно-функциональное ремоделирование и диссинхронию миокарда у пациентов хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза на фоне реваскуляризации
В нашей работе проведен сравнительный анализ влияния длительной фармакотерапии -блокаторами небивололом и бисопрололом (6 месяцев) на структурно-функциональные показатели в группах больных ХСН ишемического генеза на фоне реваскуляризации в зависимости от наличия диссинхронии сердца.
Через 6 месяцев приема небиволола в средней дозе (5,1 ± 2,6) мг/сут у пациентов первой группы (ХСН ишемического генеза с диссинхронией миокарда) определено уменьшение объемов и толщины стенок ЛЖ: ИКДО на 8,1 % (р=0,035), ИКСО на 13,3 % (р=0,012), ИММЛЖ на 12,34 % (р=0,000). Отмечено снижение легочной гипертензии на 8,5 % (р=0,002) и уменьшение длительности интервала QRS на 12 % (р=0,042). Произошло также улучшение систолической функции ЛЖ в виде увеличения ФВ ЛЖ на 10,4 % (р=0,0014). Установлено усиление релаксации ЛЖ, что отражено в увеличении отношения Е/А на 18,6 % (p=0,042) и уменьшении показателя DТ на 12,3 % (p=0,032) (таблица 3.13). При этом, длительный прием небиволола оказывал влияние на снижение показателя межжелудочковой диссинхронии IVMD на 6,66 % (р=0,028), показателей внутрижелудочковой диссинхронии: TS12 на 28,3 % (р=0,001), TS-SD на 31 % (р=0,002), септально задней задержки на 39,4 % (р=0,001), базальной максимальной задержки на 40 % (р=0,002). Необходимо отметить максимальное снижение септально боковой задержки на 41 % (р=0,001), что указывает на разрешение внутрижелудочковой ДС, так как диссинхронность миокарда возникает в основном из-за задержки активации боковой стенки ЛЖ [156] (см. таблицу 3.13).
Анализ структурно-функциональных показателей у пациентов ХСН ишемического генеза на фоне реваскуляризации в первой группе на фоне длительного приема бисопролола (6 месяцев) в средней дозе (4,9 ± 2,4) мг/сут показал уменьшение объемов левого желудочка: ИКДО ЛЖ на 11,8 % (р=0,018), ИКСО ЛЖ на 17,75 % (р=0,001), снижение ИММЛЖ на 14,34 % (р=0,000). Отмечено уменьшение ширины QRS на 6,25 % (р=0,003) и СДЛА на 9,5 % (р=0,002) (см. таблицу 3.13). ФВ ЛЖ увеличилась на 8,4 % с 49,00 (46,00-55,00) до 54,00 (50,00-60,00) (р=0,000) (рисунок 3.5).
Так, через 6 месяцев лечения у пациентов первой группы, принимающих бисопролол, отмечена динамика показателей диастолической функции ЛЖ (см. таблицу 3.13). Усилилась релаксация ЛЖ, что отражено в увеличении отношения Е/А на 21 % (p=0,001) и уменьшении показателя DТ на 7,63 % (p=0,032) (рисунок 3.6) Следует отметить, что на фоне длительного приема бисопролола давление наполнения ЛЖ имело тенденцию роста, что отражено в снижении показателя Е` на 20 % (p=0,056) и повышении E/E на 2,9 % (p=0,214).
Анализ влияния бисопролола на диссинхронию сердца у больных первой группы через 6 месяцев лечения показал снижение показателя TS 12 на 20 % (р=0,011) и базальной максимальной задержки на 30 % (р=0,001).
При сравнительном анализе влияния -блокаторов небиволола и бисопролола на структурно-функциональные показатели сердца и диастолическую функцию ЛЖ у пациентов с ХСН ишемического генеза на фоне реваскуляризации первой группы с наличием диссинхронии миокарда определено, что достоверных различий по влиянию данных препаратов не установлено (таблица 3.14). По влиянию на диссинхронию миокарда выявлены статистически значимые различия в пользу небиволола. Динамика снижения показателей внутрижелудочковой диссинхронии у пациентов в подгруппе, принимающей небиволол, была достоверно выше, чем в подгруппе, принимающей бисопролол (рисунок 3.7).
Оценивая полученные данные сравнительного анализа влияния длительной терапии небивололом и бисопрололом на диастолическую дисфункцию у пациентов с диссинхронией, необходимо обратить внимание на увеличение полости ЛП и повышение давления наполнения ЛЖ в динамике у пациентов как в подгруппе, принимающей небиволол, так и в подгруппе больных, принимающих бисопролол, что в данном случае позволяет думать о субклиническом течении диастолической дисфункции ЛЖ, и, по нашему мнению, это связанно с механической диссинхронией сердца. Это подтверждается данными предыдущих исследований, которыми установлено, что у пациентов с субклинической диастолической дисфункцией ЛЖ, оцененной эхокардиографией, расширены показатели механической задержки ЛЖ по сравнению с субъектами с нормальной диастолической функцией или имеющими начальную стадию диастолической дисфункции ЛЖ [157 ].
В работе проведен сравнительный анализ влияния длительной терапии -блокаторами небивололом и бисопрололом (6 месяцев лечения) на структурно-функциональные показатели сердца и диссинхронию миокарда в зависимости от фракции выброса левого желудочка у больных ХСН ишемического генеза на фоне реваскуляризации первой группы. Отмечено, что у пациентов с ХСНпФВ на терапии небивололом-прирост ФВ ЛЖ составил 17,77 % (р0,01), тогда как у пациентов ХСНсФВ - лишь 5 % (р0,05). У пациентов ХСНпФВ определено повышение отношения E/A на 24,6 % (р 0,05) и снижение DT на 22 % (р0,05), тогда как у пациентов ХСНсФВ на терапии небивололом отношения E/A повысилось на 10 % (р0,05), а DT снизилось лишь на 2,2 % (р0,05). При этом необходимо отметить, что улучшение диастолической функции ЛЖ у пациентов ХСНпФВ сопровождалось уменьшением в динамике полости ЛП на 2,38 %, (р0,05), тогда как у пациентов ХСНсФВ ЛП имело тенденцию к увеличению на 3,48 %, (р0,05). Анализируя динамику показателей диссинхронии у пациентов на терапии небивололом в зависимости от фракции выброса левого желудочка необходимо отметить, что небиволол в большей степени влиял на снижение показателей внутрижелудочковой диссинхронии у пациентов с ХСНсФВ. Так, индекс диссинхронии TS-SD у пациентов с ХСНсФВ уменьшился на 32,47 % (р0,01), а у пациентов ХСНпФВ – на 21,04 % (р0,05). TS12 уменьшился на 38,75 % (р0,01) у пациентов с ХСНсФВ и на 10,3 % (р0,05) у пациентов с ХСНпФВ. Отмечено максимальное снижение септально боковой задержка на 56 % (р0,01) только у пациентов ХСНсФВ. Показатели межжелудочковой диссинхронии не имели во всех случаях достоверной динамики (таблица 3.15).
У пациентов первой группы в зависимости от фракции выброса левого желудочка на терапии бисопрололом в течение 6 месяцев достоверных различий в динамике объемных показателей ЛЖ и прироста фракции выброса ЛЖ не выявлено. Так, у пациентов ХСНпФВ ИКСО ЛЖ снизился на 17,85 %, р0,01, у пациентов ХСНсФВ – на 16,64 %, р0,05. Прирост ФВ ЛЖ у пациентов ХСНпФВ и ХСНсФВ составил 9,98 и 8,16 % соответственно. Отмечено, что пациенты как с ХСНпФВ, так и с ХСНсФВ на фоне лечения бисопрололом улучшали диастолическую дисфункцию ЛЖ в равной степени: у пациентов с ХСНпФВ и с ХСНсФВ увеличение отношения E/A составило 21 % (р0,05) и 18,7 % (р0,05) соответственно. Диссинхронность миокарда в большей степени улучшалась у пациентов с ХСНсФВ, что отражено в снижении TS12 на 31 %, (р0,05), септально задней задержки на 36% (р0,05). (таблица 3.16).
Оценка матриксной металлопротеиназы-9 в плазме крови и их взаимосвязь c структурно-функциональными показателями сердца и механической диссинхронией у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза
Избыточное развитие фиброза в миокарде происходит вследствие потери физиологической реципрокной регуляции между факторами, влияющими на синтез и деструкцию фибриллярного коллагена. Металлопротеиназы-9 являются важной частью семейства матричных металлопротеиназ, которые способствуют прогрессированию коронарного атеросклероза [159]. В здоровом сердце экспрессия и функции ММП жестко регулируется, однако при патологических состояниях активность ММП увеличивается, что приводит к дисбалансу между синтезом и деградацией внеклеточного матрикса, который провоцирует развитие фиброза в миокарде. Это влечет за собой значительные последствия для функции сердца, так как изменение синтеза внеклеточного матрикса повышает механическую жесткость миокарда и способствует возникновению диастолической дисфункции.
В нашем исследовании был определен уровень маркера фиброза ММП-9 в плазме крови пациентов с ХСН I-II ФК ишемического генеза до реваскуляризации методом аортокоронарного шунтирования. Установлено, что уровень ММП-9 в общей группе до реваскуляризации был значительно выше 169,6 (150,6-182,2) нг/мл по сравнению с референсными значениями, определенных в группе сравнения 36,3 (28,2-45,6) нг/мл (p 0,001) (рисунок 3.11). При этом в зависимости от степени снижения сократительной способности миокарда ЛЖ в исследовании не было обнаружено достоверных различий. Так, для пациентов с ХСНпФВ содержание ММП-9 составило 169,5 (165,1-178,4) нг/мл, против 169,9 (142,7-183,3) нг/мл у больных ХСНсФВ (р0,05).
Также не было выявлено статистически значимых различий концентрации ММП-9 плазмы в зависимости от тяжести поражения коронарного русла. Так, уровень ММР-9 при трехсосудистом поражении составил 168,1 (135,1-177,6) нг/мл, при двухсосудистом поражении – 157,4 (143,1-170,1) нг/мл (p 0,05).
Доказано, что повышение ММП-9 было положительно связано со степенью тяжести ХСН в зависимости от толерантности к фической нагрузке, ФК NYHA (p 0,05) (рисунок 3.12). Так, уровень ММР-9 при I ФК ХСН составил 154,9 (131,0-174,7) нг/мл, при II ФК ХСН 177,4 (160,6-197,3) нг/мл, что подтверждается результатами других исследований, где установлена положительная связь уровня MMП-9 с ФК ХСН [160]
С целью выявления взаимосвязи уровня ММП-9 плазмы крови с структурно-функциональными показателями миокарда был проведен корреляционный анализ Спирмена для непараметрических данных у пациентов ХСН I-II ФК ишемического генеза до реваскуляризации (таблица 3.25).
У пациентов с ХСН ишемического генеза общей группы выявлена заметная обратная корреляционная связь уровня ММП-9 плазмы крови с ФВ ЛЖ (r=-0,60, p 0,001) (рисунок 3.13-а), прямая корреляционная связь уровня ММП-9 плазмы крови с ММЛЖ (r=0,64, p 0,001) и ИММЛЖ (r=0,60, p 0,001) (рис.3.13-б, г), ИКДО (r=0,54, p 0,01) и ИКСО (r=0,51, p 0,001).
Корреляция уровня MMП-9 с увеличением полости ЛЖ, фракцией выброса ЛЖ и толщиной стенок ЛЖ может быть объяснена более выраженными процессами фиброзирования и указывает на более неблагоприятное ремоделирование ЛЖ у пациентов с ХСН ишемического генеза.
Установлена корреляционная связь уровня ММП-9 плазмы крови с показателями диастолической функции ЛЖ (Е` (r=-0,58, p 0,001), E/A (r=-0,49, p 0,001), DT (r=0,43, p 0,001) (рисунок 3.13-в), IVRT (r=0,50, p 0,0001) (см. таблицу 3.25).
Корреляция уровня MMП-9 с показателями, характеризующими нарушение диастолического расслабления, может указывать на повышенную деградацию миокардиального коллагена и активный фиброзный процесс, который вызывает повышенную жесткость желудочков и прогрессирование диастолической дисфункции сердца [161].
В первой группе (ХСН ишемического генеза с диссинхронией миокарда) выявлены заметные положительные корреляции ММП-9 с показателями механической диссинхронии: максимальной задержкой TS12 (r=0,54, p 0,001) (рис 3.14-а), индексом диссинхронии TS-SD (r=0,49, p 0,001) (рис 3.14-б), септальными задержками, в большей степени задержкой активации септально боковой стенки (r=0,44, p 0,001) (рис 3.14-в). Отмечена умеренная прямая корреляция с показателем межжелудочковой диссинхронии IVMD (r=0,32, p 0,001) (рис 3.14-г; таблица 3.26).
Фармакологическое ингибирование ММП-9 может способствовать торможению процессов фиброза и ремоделирования внеклеточного матрикса, тем самым уменьшая процесс ремоделирования ЛЖ, что позволяет снизить риск прогрессирования ХСН. В связи с этим представляет интерес изучение динамики уровней ММП-9 и их влияния на течение ХСН у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование на фоне лечения -блокаторами небивололом и бисопрололом (таблица 3.27).
У пациентов общей группы с ХСН ишемического генеза на фоне реваскуляризации в результате фармакотерапии небивололом через 6 месяцев установлено снижение уровня ММП-9 плазмы крови на 11% (р0,01) (рисунок 3.16-а). У пациентов, принимающих бисопролол в течение 6 месяцев, определено увеличение уровня ММП-9 плазмы крови на 6,5% (р0,05) (рисунок 3.16-б). При этом динамика снижения уровня ММП-9 плазмы крови у пациентов, пролеченных небивололом, достоверно выше в сравнении с пациентами, пролеченных бисопрололом (р0,001) (рисунок 3.17). Дозозависимого эффекта на снижение уровня ММП-9 не выявлено.