Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 19
1.Основы современной теории инновации 20
1.1 Понятие инновации 20
1.2 Понятие инновационного лекарственного средства 21
2.Биофармацевтические аспекты разработки инновационных ЛС 22
2.1. Биофармацевтические аспекты фармацевтической технологии 24
2.2. Биофармацевтическая классификационная система 26
2.3. Применение биофармацевтической классификационной системы при разработке и модификации твердых лекарственных форм 33
Экспериментальная часть 35
Глава 2. Объекты и методы исследования 35
2.1 Структурные формулы ЛС-объектов исследования 35
2.2 Технологические и физико-химические показатели субстанций ЛС 36
2.3. Вспомогательные вещества 37
2.4. Методики определения физико-химических свойств и технологических характеристик порошка и гранулята. 38
2.4.1.Электронная микроскопия 39
2.4.2.Методики оценки пленочных покрытий 40
2.4.3.Методика определения вязкости жидкостей 40
2.5 Методики оценки показателей СМЭСД систем доставки ГБ-115 40
2.5.1.Методика построения псевдотроичных фазовых диаграмм (ФД) 40
2.5.2. Методика титрования смесей СМЭСД водой 40
2.5.3. Методика определения размера частиц и дзета-потенциала 41
2.5.4 Методика оценки времени самоэмульгирования 42
2.5.5 Методика определения эффекта разведения 42
2.5.6 Методика проведения цикла нагревания-охлаждения 42
2.5.7. Методика центрифугирования 43
2.5.8. Методика проведения цикла замерзания-оттаивания 43
2.6.Методика оценки качества модельных ядер таблеток и ЛФ 43
2. 6.1 Механическая прочность (прочность) 43
2.7. Методика определения образования комплексов ладастена и циклодекстринов. 45
2.7.1 Спектроскопия ядерного магнитного резонанса. 45 2.8 Методика исследования стабильности разработанных ЛП 45
2.9. Методики фармакокинетической оценки биоэквивалентности разработанных ЛП 45
2.10 Экспериментальный дизайн 45
ГЛАВА 3. Методологические основы создания лф инновационных лп на основе БКС 45
3.1. Методологические основы теории инновации 46
3.2.Инновации в области фармацевтической технологии 48
3.3.Понятийный аппарат инновационных ЛС и ЛП на их основе 51
3.4.Биофармацевтические аспекты создания инновационных ЛП 53
3.5.Методологическая концепция создания ЛФ инновационных ЛП 56
ГЛАВА 4. Реализация методологических подходов к разработке и созданию базисно-ориентированных инновационных ЛП 67
4.1. Разработка и создание базисно-ориентированных ЛП на основе ЛС I класса по БКС 71
4.1.1. Подбор вспомогательных веществ и состава таблеток кемантана методом математического планирования 72
4.1.2. Подбор и оптимизация условий прессования 85
4.1.3 Тест «Растворение» таблеток кемантана 91
4.1.4.Оценка соответствия параметрам инновационности 92
4.2. Разработка и создание базисно-ориентированных ЛП на основе ЛС II класса по БКС 93
4.2.1. Результаты исследований технологических и физико-химических характеристик ЛС II класса по БКС 94
4.2.2. Этапы создания таблетированных ЛФ на основе препаратов класса II по БКС 97
4. 2.3 Разработка состава и технологии базисно-ориентированных ЛП на основе ГБ-115 98
4.2.3.1 Уменьшение размера частиц субстанции ГБ-115, как этап создания базисно-ориентированных ЛП на основе ГБ-115 98
4.2.3.2 Разработка состава и технологии таблеток ГБ-115 100
4.2.3.3 Разработка состава и технологии получения модельных таблеток ГБ-115 методом прямого прессования 103
4.2.4 Разработка состава и технологии базисно-ориентированных ЛП на основе дилепта. 106
4.2.4.1 Разработка состава и технологии модельных таблеток дилепта методом 107 прямого прессования 4.2.5 Изучение процесса прессования разработанных модельных таблеток базисно-ориентированных ЛП класса II по БКС с помощью модели Хеккеля 109
4.2.6. Изучение влияния давления прессования на распадаемость и механическую прочность модельных таблеток базисно-ориентированных ЛП класса II по БКС 111
4.2.7.Тест «Растворение» для таблеток дилепта и ГБ-115 112
4.2.7.1 Тест «Растворение» для таблеток ГБ-115 113
4.2.7.2 Тест «растворение» для таблеток дилепта 113
4.2.8 Оценка соответствия параметрам инновационности 115
Выводы 115
4.3. Разработка и создание базисно-ориентированных ЛП на основе ЛС III класса по БКС 116
4.3.1. Разработка и создание базисно-ориентированных ЛП на основе тропоксина 117
4.3.1.1 Результаты исследований технологических и физико-химических характеристик субстанций ЛС III класса по БКС 117
4.3.1.2 Разработка состава и технологии получения модельных таблеток тропоксина методом влажного гранулирования 120
4.3.1.3 Разработка состава и технологии получения модельных таблеток тропоксина методом прямого прессования 122
4. 3. 2. Разработка состава и технологии базисно-ориентированных ЛП на основе гимантана 124
4.3.2.1 Разработка состава и технологии получения модельных таблеток гимантана методом влажного гранулирования 124
4.3.3. Изучение и оптимизация процесса прессования разработанных модельных таблеток базисно-ориентированных ЛП класса III по БКС 127
4.3.3.1 Изучение процесса прессования разработанных модельных таблеток базисно-ориентированных ЛП класса III по БКС с помощью модели Хеккеля 127
4.3.3.2 Изучение влияния давления прессования на распадаемость и механическую прочность модельных таблеток базисно-ориентированных ЛП класса III по БКС 129
4.3.4 Тест «Растворение» для разработанных модельных таблеток ЛС класса III по БКС. 131
4.3.4.1 Тест «Растворение» таблеток тропоксина, полученных методом влажной грануляции и прямого прессования 131
4.3.4.2 Тест «Растворение» таблеток гимантана 132 Выводы 134
4.3.5. Оценка соответствия параметрам инновационности 134
4.4. Разработка и создание базисно-ориентированных ЛП на основе ЛС IV класса по БКС 135
4.4.1. Результаты исследований технологических и физико-химических характеристик субстанции ЛС IV класса по БКС 136
4.4.2 Разработка состава и технологии базисно-ориентированных ЛП на основе ладастена 137
4.4.2.1. Разработка состава и технологии получения модельных таблеток ладастена методом влажного гранулирования 138
4.4.2.2 Разработка состава и технологии получения модельных таблеток ладастена методом прямого прессования 142
4.4.4. Изучение и оптимизация процесса прессования разработанных модельных таблеток базисно-ориентированных ЛП класса IV по БКС 147
4.4.4.1 Изучение процесса прессования разработанных модельных таблеток базисно-ориентированных ЛП класса IVno БКС с помощью модели Хеккеля 147
4.4.4.2 Изучение влияния давления прессования на распадаемость и механическую прочность модельных таблеток базисно-ориентированных ЛП класса IV по БКС 150
4.4.5 Тест «Растворение» таблеток ладастена 152
4.4.6 Оценка соответствия параметрам инновационности 154
Выводы 155
Глава 5. Реализация методологических подходов к разработке и созданию инкрементально-ориентированных инновационных ЛП 157
5.1. Разработка и создание инкрементально-ориентированных ЛП на основе ЛС I класса по БКС 162
5.1.1 Обоснование состава и технологии ЛФ на основе кемантана с помощью математических моделей 163
5.1.1.1 Метод дисперсионного анализа 163
5.1.1.2.Оптимизация состава таблеток кемантана с модифицированным высвобождением методом Харрингтона 167
5.1.2 Результаты изучения кинетики скорости растворения 168
5.1.3. Обоснование выбора вспомогательного вещества для таблеток кемантана 169
5.1.4.Оценка соответствия параметрам инновационности 172 Выводы 172
5.2. Разработка и создание инкрементально-ориентированных ЛП на основе ЛС II класса по БКС 173
5.2.1. Разработка и создание инкрементально-ориентированных ЛП на основе ГБ-115 174
5.2.1.1 Подбор состава и технологии ЛП на основе ГБ-115 174
5.2.1.2. Оценка качества полученных модельных ЛП на основе ГБ-115 177
5.2.1.3. Выбор оптимального состава с помощью обобщенной функции желательности Харрингтона 180
5.2.1.4 Приготовление ЛФ ГБ-115 на основе СМЭСД ГБ-115 183
5.2.2. Разработка состава и технологии инкрементально-ориентированных ЛП на основе дилепта 185
5.2.2.1 Разработка и создание ТДС на основе дилепта 185
5.2.2.2 Разработка состава и технологии пролонгированных таблеток дилепта 190
5.2.2.3 Разработка состава и технологии пролонгированных таблеток дилепта методом прямого прессования 192
5.2.2.4 Разработка состава и технологии пролонгированных таблеток дилепта методом влажного гранулирования 193
5.2.2.5 Определение кинетики скорости растворения пролонгированных таблеток дилепта 197
5.2.3 Оценка соответствия параметрам инновационности 201
Выводы 201
5.3. Разработка и создание инкрементально-ориентированных ЛП на основе ЛС III класса по БКС 202
5.3.1. Разработка и создание инкрементально-ориентированных ЛП на основе тропоксина 204
5.3.1.1 Разработка состава и технологии получения модельных таблеток тропоксина с пролонгированным высвобождением 204
5.3.1.2 Разработка состава и технологии получения плавающих таблеток тропоксина. 211
5.3.2Разработка и создание инкрементально-ориентированных ЛП на основе афобазола 224
5.3.2.1 Разработка пролонгированных форм афобазола 224
5.3.2.2 Разработка состава и технологии таблеток афобазола с осмотической активностью 232
5.3.3. Оценка соответствия параметрам инновационности 237
Выводы 237
5.4. Разработка и создание инкрементально-ориентированных ЛП на основе ЛС IV класса по БКС 238
5.4.1 Разработка и создание инкрементально-ориентированных ЛП на основе ноопепта 239
5.4.1.1Разработка состава и технологии получения модельных таблеток ноопепта, диспергирующихся в ротовой полости. 239
5.4.2.Разработка и создание инкрементально-ориентированных ЛП на основе ладастена 243
5.4.2.1 Разработка ЛФ на основе ладастена и циклодекстринов. 243
5.4.2.2 Разработка ЛФ ладастена на основе микро/наноносителей 252
5.4.3. Оценка соответствия параметрам инновационности 258
Выводы по главе 5 258
Глава 6. Реализация методологических подходов к разработке и созданию модификационно-ориентированных инновационных ЛП 260
6.1.Разработка и создание модификационно-ориентированных ЛП индапамида 266
6.1.1. Разработка и создание капсул индапамида. 266
6.1.2. Разработка состава и технологии получения таблеток индапамида 271
6.1.3. Разработка состава и технологии пролонгированных таблеток индапамида 277
6.1.4 Оценка соответствия параметрам инновационности 282
Выводы 283
6.2. Разработка и создание модификационно-ориентированных ЛП левофлоксацина 284
6.2.1. Разработка и создание твердой лекарственной формы левофлоксацина с ускоренным высвобождением 284
6.2.2. Оценка соответствия критериям инновационности 295
Выводы 296
6.3. Разработка и создание модификационно-ориентированных ЛП триметазидина 296
6.3.1 Разработка состава и технологии таблеток триметазидина с пролонгированным высвобождением покрытых оболочкой 296
6.3.2. Оценка соответствия параметрам инновационности 310
Выводы 311
Выводы к главе 6 311
Общие выводы 313
Список литературы
- Биофармацевтическая классификационная система
- Методика титрования смесей СМЭСД водой
- Подбор и оптимизация условий прессования
- Разработка состава и технологии получения модельных таблеток тропоксина методом влажного гранулирования
Биофармацевтическая классификационная система
Понятие "высокая растворимость" определено первоначально как растворимость максимальной дозы вещества в объеме не более 250 мл в диапазоне рН от 1,2 до 7,5 (7,5 -величина рН нижнего отдела кишечника), но в позже был установлен диапазон рН от 1,2 до 6,8 (6,8 — величина рН верхнего отдела кишечника). Лекарственные вещества имеют высокую степень проницаемости, если из желудочно-кишечного тракта всасывается не менее 90% дозы, что оценивается но массовому балансу либо путем сравнения с внутривенным введением. В результате научных исследований введен критерий "не менее 85 % дозы" [162,163].
Установлено, что вещества I класса могут демонстрировать значительные расхождения в картинах растворения in vitro, не приводящие в результате к различиям в биодоступности, поскольку в этих случаях опорожнение желудка происходит медленнее, чем процесс растворения лекарственного препарата [9, 70, 114].
Высоко проницаемые и слаборастворимые лекарственные вещества II класса являются классическими объектами для теста "Растворение", поскольку именно для них наибольшее значение имеют такие факторы, как размер частиц субстанции, ее кристаллическое состояние, вид и свойства лекарственной формы [23, 72].
Для лекарственных веществ III класса скорость растворения менее важна, чем скорость транспорта через биомембраны, поэтому лекарственные препараты этого класса также могут демонстрировать значительно различающиеся скорости растворения. Лекарственные вещества, относящиеся к III классу, могут быть очень чувствительны к воздействию вспомогательных веществ, влияющих на транзит через желудочно-кишечный тракт [9, 70, 114].
Для лекарственных веществ IV класса сравнение кинетики растворения дженериков и оригинальных препаратов не информативно.
Целый ряд веществ не вписывается в рамки определенного класса BCS. Корреляция испытаний in vivo и in vitro с наибольшей вероятностью может быть обнаружена для веществ II класса, с меньшей — для веществ I и III класса [70].
В сочетании с растворением лекарственных веществ, BCS учитывает три главных фактора, которые охватывают скорость и степень всасывания лекарственных веществ из твердых лекарственных форм с обычным высвобождением: растворение, растворимость и кишечную проницаемость [26, 44].
Кроме того, твердые оральные лекарственные формы с обычным растворением делятся на лекарственные формы с быстрым и медленным растворением. В рамках этой системы, при соответствии определенным критериям, BCS может применяться в качестве инструмента разработки лекарственных препаратов [17, 34]. Наблюдаемые различия in vivo в скорости и степени всасывания лекарственных веществ из двух фармацевтически эквивалентных лекарственных форм могут быть вызваны различиями в растворении лекарственных веществ in vivo. [33, 93]. Однако в тех случаях, когда растворение in vivo для лекарственных форм с обычным растворением проходит быстро по сравнению с опустошением желудка и при этом лекарственные вещества обладает хорошей проницаемостью, скорость и степень всасывания лекарственных веществ с малой долей вероятности зависит от растворения лекарственных веществ и/или времени прохождения через ЖКТ [19]. В этой ситуации для лекарственных форм, содержащих субстанции лекарственных веществ класса I, определение биодоступности/биоэквивалентности может и не потребоваться, но, до тех пор, пока вспомогательные вещества, используемые для приготовления лекарственных форм, в значительной степени не повлияют на всасывание лекарственных веществ [32].
Границы растворимости класса лекарственных веществ определяются по самой высокой дозировке лекарственных препаратов с обычным высвобождением. Субстанция лекарственных веществ считается хорошо растворимой, когда самая высокая дозировка лекарственных веществ растворяется в 250 мл (или меньшем объеме) водных сред в диапазоне рН 1-7,5. [8, 72]. Также растворимость лекарственного вещества определяют методом встряхивания в термостатируемой колбе при постоянной температуре или другим альтернативным способом (например, в приборе для проведения теста «Растворение», с помощью потенциометрического титрования). Применяемый метод должен имитировать растворение лекарственного вещества в физиологических условиях организма. Испытание проводят при температуре 37 С до полного насыщения раствора (обычно 24-48 ч) с использованием валидированных методик количественного определения, которые предусматривают построение калибровочной кривой. Определение концентрации лекарственных веществ исследуемых образцов проводят спектрофотометрическим или хроматографическим методом [18].
В отличие от растворимости, такой параметр как проницаемость определяется не только свойствами лекарственного вещества, но и характеристиками биологических поверхностей, и устанавливается на основании изучения всасывания лекарственного вещества через эпителиальную мембрану кишечника. Данный процесс, называющийся абсорбцией, зависит от многих факторов, но прежде всего пропорционален степени липофильности лекарственного вещества. Абсорбция лекарственного вещества является качественной характеристикой, которая позволяет описать процесс проникновения вещества в системный кровоток [162]. Для того, чтобы определить степень проникновения лекарственного вещества через стенку кишечника, рассчитывают показатель кишечной проницаемости (Peff ы vivo), который позволяет с количественной точки зрения оценить его всасывающую способность. Границы проницаемости класса лекарственных веществ определяются косвенно, по степени всасывания субстанции лекарственных веществ у человека, и непосредственно, по измерениям скорости массового переноса через мембрану кишечника человека, таким образом наиболее достоверную информацию о степени проницаемости лекарственного вещества получают при проведении фармакокинетических испытаний и определении абсолютной биодоступности (Fa), а также методом кишечной перфузии на людях. Критерием «высокой проницаемости» лекарственного вещества является высокая (ЕМА, ВОЗ, РФ - более 85%, FDA - более 90%) абсолютная биодоступность либо высокий коэффициент проницаемости относительно внутреннего стандарта [163, 218].
Наиболее приемлемой для оценки проницаемости методом in vitro является культура клеток аденокарциномы толстого кишечника - Сасо-2. При культивировании клетки начинают дифференцироваться в поляризованные клетки кишечного эпителия с покрытой микроворсинками апикальной частью, мембраной на базолатеральной части и плотными межклеточными контактами. Несмотря на то, что клетки Сасо-2 имеют происхождение из толстого кишечника, они проявляют большинство морфологических и функциональных характеристик энтероцитов тонкого кишечника, в том числе выработку ферментов I и II фазы, а также мембранных транспортеров, включая гликопротеин Р и белок MRP. Но в то же время данная культура клеток имеет ряд отличий от энтероцитов тонкого кишечника, а именно: клетки Сасо-2 обладают более высоким значением трансэпителиального электрического сопротивления (TEER) по сравнению с клетками кишечника (обычно от 3 до 30 раз), они не способны вырабатывать слизь (в тонком кишечнике вырабатывается бокаловидными клетками) и у них различается содержание ионов кальция в межклеточном пространстве. Кроме того, уровень экспрессии гликопротеина Р у клеток Сасо-2 превышает таковой в толстом кишечнике приблизительно на порядок. При отсутствии доказательства, предполагающего нестабильность лекарственных веществ в ЖКТ, лекарственные вещества считается хорошо проницаемым, если степень всасывания его у человека равняется 90 и более процентов от введенной дозы (данные получают балансом масс или сравнением с внутривенной стандартной дозой) [163].
В качестве внутренних стандартов рекомендуется использовать модельные маркеры проницаемости из перечня, предложенного FDA (таблица 1). В перечне приведены стандарты «низкой» (менее 90%) и «высокой» (более 90%) кишечной проницаемости, также стандарт для оценки проницаемости лекарственного вещества, которые транспортируются гликопротеином Р, и маркер нулевой проницаемости.
Методика титрования смесей СМЭСД водой
При разработке технологии таблеток использовали вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению и отвечающие требованиям соответствующих НД:
Ludipress, BASF (Германия), Tabulose (Blanver Farmoquimica Ltda), Лактоза (BP) METHOCEL Premium A15 LV, METHOCEL Premium E6 LV, METHOCEL Premium K100 LV, METHOCEL K4MPremium, Microcel MC 102 (Blanver Farmoquimica Ltda), Авицелъ PH-101, Walocel HM 15 PA и 100000 PA (Wolf Cellulosics GmbH & Co. KG — предприятие концерна Bayer AG), Коллидон SR (USP), Carbopol 71G NF Polymer (Noveon, США), поливинилпирролидон (поливидон, Kollidon VA 64 Fine), поливинилпирролидон низкомолекулярный (повидон 8000, Kollidon 25), безводный диоксид кремния (Syloid 244FP), магния стеарат (магний стеариновокислый), кислота стеариновая, спирт этиловый 95% ректификованный, стеарат кальция, КПН, вода очищенная, монокаприлат пропиленгликоля - Capryol 90 (Gattefosse, Франция), монолинолеат глицерина - Maisine 35-l(Gattefosse, Франция), моноэтиловый эфир диэтиленгликоля - Transcutol, (Gattefosse, Франция), глицериды каприлокаприол макрогол-8 - Labrasol (Gattefosse, Франция), монолаурат пропиленгликоля - Lauroglycol FCC (Gattefosse, Франция), триглицериды средней цепи - Labrafac lipophile WL 1349 (Gattefosse, Франция), рицинолеат полиэтиленгликоля глицерин (Ph. Eur.) или полиоксил 35 касторовое масло Kolliphor EL (BASF, Германия), полиэтиленгликоля глицерингидростеарат (Ph. Eur.) или полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло USP/NF - Kolliphor RH40 (BASF, Германия), полиэтиленгликоль 400, твин 80 (Полисорбат 80) кальция дигидрофосфат, кальция гидрофосфат дигидрат, кальция сульфат дигидрат, кальция карбонат основной, коллоидный кремний (аэросил, Syloid), алюмометосиликат магния (Neusilin, Fuji, Япония), D-маннит, кальция карбонат, кальция карбонат основой с сорбитом - Formaxx СаСОЗ 70, крахмал картофельный, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный - Starch 1500, Starcap 1500, магния карбонат основной, Маннит-Parteck М (DC), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (примеллоза), поливиниловый спирт, сахар , сахароза - Compri Sugar[31, 68, 122, 123, 203] .
Методики определения физико-химических свойств и технологических характеристик порошка и гранулята. Физико-химические свойства и технологические характеристики определяли по стандартным методикам, описанным в ГФ XII издания (таблица 2.2). Таблица 2.3 Физико-химические и технологические характеристики порошков и гранулятов
Исследование микроскопических признаков проводили на оборудовании Центра коллективного пользования Российского университета дружбы народов на сканирующем электронном микроскопе JEOL JSM - 6490LV (Япония). Исследуемые пробы покрывались 24 нм (50 с при 40 мА) слоем платины в автоматическом коутере JEOL auto fine coater JFC - 1600 (Япония).
Методика оценки прочности пленок на разрыв Пленку для определения прочности готовили следующим образом: суспензию пленочного покрытия наносили на предметное стекло, высушивали до полного испарения растворителя в сушильном шкафу, высушенную пленку снимали шпателем. Прочность пленочного материала оценивали на приборе Texture Analyser ТА-ХТ2 (Texture Technologies, США) с помощью теста на проникновение для определения предела прочности пленочного материала. Силу прикладывали к образцу для деформации до предела прочности. Образец пленки помещали на зажимное приспособление для пленок, образец должен располагаться по центру отверстия. Опускали цилиндрический штырь и располагали его над отверстием таким образом, чтобы он мог проникнуть в отверстие, не касаясь краев зажимного приспособления. Когда произошло совмещение, закручивали винты на опорном столике. Начинали испытание на определение прочности [167, 187, 248, 419].
Вискозиметр Brookfield DV-E (США) измеряет вязкость жидкостей при заданной скорости сдвига. Принцип работы вискозиметра заключается во вращении шпинделя (погруженного в испытуемый раствор) с использованием пружины с точно установленным усилием. Сопротивление вязкой жидкости шпинделю измеряют посредством деформации пружины. Деформацию пружины измеряют с помощью датчика круговых перемещений, который обеспечивает крутящий момент [111, 145, 194].
Для построения псевдотроичных ФД готовили серию смесей в следующих соотношениях масляной фазы к смеси ПАВ - ко-ПАВ или сорастворителя: 9:1, 8:2, 7:3, 6:4, 5:5, 4:6, 3:7, 2:8, 1:9, при постоянном соотношении ПАВ к ко-ПАВ или сорастворителю для каждого из составов. Псевдотроичные ФД строили как для СМЭСД без ЛВ для оценки взаимодействия ВВ, так и с ЛВ для определения влияния ЛВ на систему [143, 195, 198, 259].
Псевдотроичные ФД масляной фазы, ПАВ, ко-ПАВ или сорастворителя и воды строили, используя методику титрования водой. В каждую из пробирок добавляли воду очищенную капля за каплей с 0,5%-ым приростом по массе. Каждое добавление воды сопровождалось встряхиванием пробирки в течение 2-3 мин, затем смесь оставляли до установления равновесия при 25 С на 30 мин. После установления равновесия смеси оценивали визуально на фазовое разделение, прозрачность и текучесть. Отмечали концентрацию воды, при которой происходило образование геля и переходы от мутности к прозрачности и наоборот. Эти значения далее использовали для определения границ области микроэмульсии. ФД строили с помощью программы SigmaPlot 10.0. Образец построения ФД представлен на рисунке 2.1. Псевдотроичную ФД читают, следуя по сплошным линиям. Например, точка А соответствует составу с 30% содержанием воды, 60% ПАВ и 10% масляной фазы. Титрование начинают с нулевого содержания воды, пунктирные линии на диаграмме показывают процесс добавления воды. Титрование заканчивают в точке 100%-ого содержания воды. На диаграмме можно провести неограниченное количество пунктирных линий. Титрование начинают, фиксируя два компонента и варьируя третий [149, 195, 259].
Для проведения оценки размера частиц и дзета-потенциала образующихся эмульсий и микроэмульсий 0,25 г пре-концентрата СМЭСД ЛВ разводили 50 мл воды деионизированной и перемешивали. Измерения проводили трижды. Для измерения дзета-потенциала использовали специальную капиллярную кювету. Вычисления проводили на основе электрофоретической подвижности. Электрофоретическую подвижность получали, проводя эксперимент электрофореза и измеряя скорость частиц лазерной установкой с эффектом Допплера. Вокруг каждой частицы существует электрический бислой: внутренний - слой Штерна, и внешний - диффузный слой. Внутри диффузного слоя есть условная граница, внутри которой ионы и частицы образуют стабильную структуру. Когда частица двигается, ионы внутри границы передвигаются вместе с ней, но любые ионы за пределами этой границы не перемещаются с частицей. Эту границу называют зеркалом скольжения. Потенциал, существующий в зеркале скольжения, и является дзета-потенциалом [1, 42, 85, 151]. Процесс определения дзета-потенциала представлен на рисунке 2.2
Подбор и оптимизация условий прессования
В данную группу объектов изучения пошли ЛВ-дженерики: тамсулозин, левофлоксацин, индапамид, триметазидин.
В случае, если отсутствует необходимость модификации характера высвобождения лекарственного вещества, то, независимо от класса БКС, в качестве рациональной формы могут быть предложены простые таблетки. І.если ЛВ относится к 1-ому классу БКС.
В случае необходимости модификации времени наступления эффекта: так как ЛВ 1-го класса обладают высокой растворимостью и высокой степенью проникновения, то для них нет необходимости в добавлении специальных вспомогательных веществ или применения специальных технологических приемов, моделирующих их биодоступность [112, 133, 168, 185]. Если требуется ускорить высвобождение ЛВ, то рациональным выбором будет создание рапид-формы путем снижения времени ее дезинтеграции, что обеспечит быстрое высвобождение ЛВ, а растворение и всасываемость в дальнейшем обеспечатся свойствами самого ЛВ[ 40, 157]. Если требуется замедлить высвобождение, то оптимальным будет не создание отсроченных по времени форм (так как при разрушении кишечнорастворимой оболочки опять-таки за счет растворимости и всасываемости произойдет быстрое и полное высвобождение ЛВ, что даст только эффект защиты от кислоты желудка), а форм, модифицированных по времени высвобождения [119, 216, 242, 260].
В случае необходимости модификации продолжительности действия: рациональным будет создание ЛФ с пролонгированным и контролируемым высвобождением, так как, во-первых, высокая растворимость ЛВ в воде обуславливает возможность создания систем с кинетикой нулевого порядка, а, во-вторых, создание длительно поддерживаемой концентрации ЛВ в системной кровотоке возможно прежде всего при использовании полимерных матриц, обеспечивающих пролонгированное высвобождение [73, 88, 224, 394].
2.если ЛВ относится ко 2-ому классу БКС. В случае необходимости модификации времени наступления эффекта: так как ЛВ 2-го класса обладают низкой растворимостью и высокой степенью проникновения, то оптимальным для них будет разработка состава и технологии, позволяющих повысить растворимость ЛВ, и, как следствие этого, увеличить его биодоступность. Как пример - разработка самоэмульгирующихся систем, способных образовывать эмульсию с липофильными соединениями, что значительно повышает площадь поверхности и смачиваемость [142, 143, 259]. Если требуется увеличить продолжительность высвобождения ЛВ, то рациональным выбором будет создание пролонгированной формы, так как без дополнительных технологических приемов сложно для плохорастворимого ЛВ создать форму с точной программой высвобождения [88]. З.если ЛВ относится к 3-ому классу БКС. В случае необходимости модификации времени наступления эффекта: так как ЛВ 3-го класса обладают высокой растворимостью и низкой степенью проникновения, то оптимальным для них будет разработка состава и технологии, позволяющих увеличить время пребывания в «окне всасывания», и, как следствие этого, увеличить его биодоступность. Например, разработка формы лекарственного вещества основной природы с отстроченным высвобождением в кишечнике [217]. Если требуется увеличить продолжительность высвобождения и действия ЛВ, то рациональным выбором будет создание прежде всего пролонгированной формы, так как полимерная матрица или резервуар для хорошо растворимого в воде ЛВ будут способствовать достижению его равномерной концентрации в системном кровотоке [224]. Исходя из этого же принципа, для вещества этой группы возможно создание ЛФ с контролируемым высвобождением, также обеспечивающим увеличение времени нахождения в «окне всасывания». Пример: разработка ЛФ с контролируемым высвобождением ЛВ, оптимально всасывающемся в кислой среде желудка, в виде плавающих таблеток [158, 192, 215].
4.если ЛВ относится ко 4-ому классу БКС. В случае необходимости модификации времени наступления эффекта: так как ЛВ 4-го класса обладают низкой растворимостью и низкой степенью проникновения, то оптимальным для них будет разработка состава и технологии, позволяющих повысить растворимость ЛВ, и, как следствие этого, увеличить его биодоступность [176, 181, 185]. Ввиду плохого всасывания в качестве лекарственной формы можно предложить раствор для инъекций, а с учетом плохой растворимости - лиофилизат для приготовления инъекций. Также низкие показатели растворимости можно улучшить, создав комплекс включения ЛВ с бета-циклодекстринами - вспомогательными веществами, обладающими гидрофобной внутренней поверхностью, что позволяет включать туда липофильные соединения, и гидрофильной внешней, что позволяет повысить их растворимость [219, 220, 254]. Если требуется увеличить продолжительность высвобождения ЛВ, то рациональным выбором будет создание лекарственной формы, включающей в себя микро- и нанокомпонет для осуществления контролируемого направленного высвобождения с одновременным улучшением биодоступности. Ввиду высокой липофильности, вещества 4-го класса БКС хорошо включаются в матрицу микро-и наночастиц, что позволяет оптимизировать структуру технологического производствами, 107, 127, 151] .
Так же для повышение биодоступности потенциально эффективным является создание комбинации пролонгирующей матрицы и самоэмульгирующихся систем, способных образовывать эмульсию с липофильными соединениями, что значительно повышает площадь поверхности и смачиваемость. Для оценки биофармацевтической рациональности и инновационности предложенных для создания ЛС новшеств необходимо:
Разработка состава и технологии получения модельных таблеток тропоксина методом влажного гранулирования
Анализ микрофотографий позволил определить, что размер полученных частиц составляет менее 10 мкм, и распределение частиц по размерам однородно, но характеризуется низким выходом конечного продукта в лабораторных условиях. В связи с этим, несмотря на превосходство данной технологии над механической микронизацией и рекристаллизацией, как способ уменьшения размера частиц, нами выбрана рекристаллизация [149].
Следующим этапом разработки базисно-ориентированных ЛП на основе ГБ-115 является применение традиционных технологий и подбор состава вспомогательных веществ, введение которых обусловлено неудовлетворительными технологическими характеристиками ГБ-115 и его небольшой дозировкой в ЛФ (1 мг). С учетом вышеуказанных соображений, а также групп ВВ, наиболее широко применяющихся на фармацевтическом рынке, нами были предложены следующие составы с ГБ-115 для влажного гранулирования [149].
С целью выбора оптимального ВВ для приготовления связывающего раствора для влажного гранулирования и соотношения лактозы к МКЦ применили четырехфакторный симметричный дробный план на основе греко-латинского квадрата [64]. Оценку производили методом дисперсионного анализа, подробно рассмотренном в главе 4.1.
Данные по критериям оптимизации качества таблетируемых смесей и таблеток представлены в таблице 3.16
Данные, полученные в ходе исследования, подвергали дисперсионному анализу. С помощью F критерия Фишера выявляли значимость показателей таблеточной массы и таблеток (р 0,05, Бэксп Ртабл).
Исходя из полученных данных можно сделать вывод, что на качество гранулята и таблеток главным образом влияет вводимый наполнитель и в меньшей степени связывающие и антифрикционные вещества. Применение гидрофильных наполнителей, как и ожидалось для лекарственных веществ данного класса по БКС, уменьшало время распадаемости пропорционально концентрации вспомогательного вещества, причем применение картофельного крахмала привело к снижению времени распадаемости таблеток в 1,5 раза, МКЦ показало более высокие значения времени распадаемости, но одновременно и высокие значения прочности и истираемости. Группа увлажняющих растворов показала примерно одинаковые результаты, но применение воды очищенной будет экономически оправдано, так как это уменьшит производство на одну стадию, а среди антифрикционных веществ для дальнейшего исследования решено использовать магния стеарат.
Суммируя результаты проведенного дисперсионного анализа, а также результаты оценки по шкале желательности Харрингтона, показавшие преимущество составов с лактозой, мы выбрали состав №13, представленный в таблице 3.19.
Разработка состава и технологии получения модельных таблеток ГБ-115 методом прямого прессования
Нами изучено влияние соотношения ГБ-115 к Ludipress (как широко используемого гидрофильного наполнителя с высокими показателями сыпучести) на технологические характеристики таблеточной массы. Результаты представлены в таблице 4.19
Проанализировав результаты проведенных исследований, нами выявлена зависимость сыпучести порошка от соотношения ГБ-115 и Ludipress. При соотношении rb-115:Ludipress (1:1) таблеточная масса показала наименьшую сыпучесть - менее 0,03±0,001 г/с, что соответствует очень низкой сыпучести. Однако при увеличении количества Ludipress относительно ГБ-115, сыпучесть стремилась к повышению и показала наибольший результат при соотношении ГБ-115: Ludipress (1:9) - 4,90±0,2 г/с. Принимая во внимание, что к смеси добавляется так же ВВ для приготовления тритурации, что снизит сыпучесть таблеточной массы, и для придания таблетке необходимой массы принято решение об увеличении соотношения ГБ-115 к Ludipress до приблизительно 1:90.
С целью выбора оптимального ВВ для приготовления тритурации с ГБ-115 применили четырехфакторный симметричный дробный план на основе греко-латинского квадрата. Оценку производили методом дисперсионного анализа, подробно рассмотренном в главе 4.1.
Данные, полученные в ходе исследования, подвергали дисперсионному анализу. С помощью F критерия Фишера выявляли значимость показателей таблеточной массы и таблеток (р 0,05, F3KCn Т бл).
Результаты дисперсионного анализа показывают, что добавление лактозы макисмально повышает сыпучесть, однако уменьшает прочность, в то время как Neusilin US2 увеличивает оба этих покзателя.
Сыпучесть(г/с) Насыпная плотность (г/смЗ) Прочность таблеток на сжатие (Н) Прочность таблеток на истирание (%) Распад аемость таблеток (с).
Согласно результатам проведенного дисперсионного анализа, нами выбран состав №8, показавший удовлетворительное значение сыпучести и насыпной плотности, высокую прочность таблеток на сжатие и истираемость, а так же наименьшее значение распадаемости.