Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Климактерический синдром и современные методы лекарственной коррекции (обзор литературы) 10
1.1. Климактерический синдром и его фармакотерапия 10
1.2. Фармакологические свойства димефосфона . 20
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 23
2.1. Характеристика исследуемых лекарственных препаратов. 23
2.2. Методы исследования . 23
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 29
3.1. Исследование терапевтической эффективности препарата сравнения – эстрадиол+дроспиреноном (анжелик) у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе. 29
3.2. Изучение влияния курсового назначения тиболона (ледибона) – препарата сравнения на состояние здоровья женщин с климактерическим синдромом умеренной степенью тяжести в постменопаузе . 38
3.3. Исследование терапевтической эффективности применения отечественного препарата димефосфон (диметил-оксобутилфосфонилдиметилат) для лечения женщин с климактерическим синдромом умеренной степенью тяжести 47
3.4. Исследование терапевтической эффективности димефосфона в сочетании с эстрадиолом и дроспиреноном (анжеликом) при лечении женщин с климактерическим синдромом 57
3.5. Сравнительное исследование терапевтической эффективности димефосфона в сочетании с ледибоном с монотерапией димефосфоном и ледибоном при лечении женщин с климактерическим синдромом 76
3.6. Изучение индивидуального вклада исследуемых лекарственных препаратов на терапевтическую эффективность при монотерапии и при сочетанном применении при климактерическом синдроме умеренной тяжести у женщин с использованием методов математического моделирования. 94
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 112
Список литературы 125
Список сокращений 142
- Фармакологические свойства димефосфона
- Методы исследования
- Изучение влияния курсового назначения тиболона (ледибона) – препарата сравнения на состояние здоровья женщин с климактерическим синдромом умеренной степенью тяжести в постменопаузе
- Сравнительное исследование терапевтической эффективности димефосфона в сочетании с ледибоном с монотерапией димефосфоном и ледибоном при лечении женщин с климактерическим синдромом
Введение к работе
Актуальность работы. По данным ВОЗ в 2016 г. сохранится тенденция увеличения продолжительности жизни. Это определяет тот факт, что 46% женского населения планеты будет старше 45 лет (Thompson B., 1973; Сметник В. П.,2010; Sturdee D.W., 2011; Stute P., 2014). Данная закономерность безусловно определяет прогрессивно возрастающий интерес к проблемам охраны здоровья женщин данной возрастной группы.
Почти треть жизни современной женщины соответствует периоду пери - и постменопаузы, и, следовательно, характеризуется различными патологическими проявлениями эстрогендефицитного состояния, обусловленного возрастным угасанием гормональной активности яичников (Вихляева Е.М., 2010).
По данным современных исследователей, климактерический период у 35 -70% женщин протекает по типу климактерического синдрома (КС) (Зызина Н.Е., 2004; Аккер Л.В., 2010), развивающегося у категории женщин с угасающей репродуктивной функцией на фоне общей возрастной инволюции организма (Neugarten B.L., 1965; Greene J. G., 1972; Lindren F.T., 1975; Ткаченко Н. М.,1989; Greendale G.A., 1999; Сметник В. П., 2001). Высокая частота климактерических дисфункций у женщин переходного возраста, сохраняющих высокий уровень интеллектуальной и творческой активности, а также полиморфизм симптомов заболевания значительно ухудшают здоровье и благополучие женщин, ухудшая качественные показатели их жизни, затрагивая не только социальную, но и экономическую составляющую их жизни.
Благодаря введению в широкую практику менопаузальной гормональной терапии (МГТ) в течение последних десятилетий была получена возможность эффективно влиять на основные клинические проявления климактерического синдрома, а также осуществлять профилактику средневременных и поздних обменных нарушений, приводящих к хронизации процесса, инвалидизации и смерти (Сметник В.П., 2001; Pickar J.H., 2013; Сметник В. П., 2015). Сохранение качества жизни является основным критерием качества оказания медицинской помощи. Современные международные рекомендации определяют мено-паузальную гормональную терапию как важную составляющую целостной программы, направленной на поддержание здоровья и качества жизни женщин наряду с руководством по образу жизни, питанию, физической активности и отказу от вредных привычек (Panay N., 2013; Юренева С. В., Дубровина А.В., 2015).
Однако, следует помнить, что целый ряд заболеваний и патологических состояний являются противопоказанием для проведения подобной гормональ-
ной терапии: нелеченые опухоли половых органов и молочных желез, тром-боэмболические состояния, тяжелая дисфункция печени, миома матки, мигрень и т.д. (De Villiers T. J. et al, 2011; De Villiers T.J., 2013).
Кроме того, большинство лекарственных препаратов, рекомендованных для лечения климактерического синдрома, проявляют нежелательные лекарственные реакции. Необходимо также учитывать тот факт, что фармакотерапия КС проводится длительно и, следовательно, является дорогостоящим лечением, что определяет ее низкую доступность большинству пациенток. Исходя из изложенного, возникает необходимость совершенствования фармакотерапии климактерического синдрома, что является актуальной задачей фармакологии, клинической фармакологии. В связи с этим представляется актуальным изучение димефосфона – отечественного препарата, проявляющего широкий круг фармакологических эффектов, как перспективного препарата для улучшения качества жизни женщин с климактерическим синдромом для монотерапии, так и в сочетании с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) и тиболоном (леди-боном).
Цель исследования: Оптимизация лечения женщин с климактерическим синдромом умеренной степени тяжести в постменопаузальном периоде с применением димефосфона и его сочетаний с эстрадиолом + дроспиреноном (анжеликом) и тиболоном (ледибоном).
Задачи исследования:
-
Оценить терапевтическую эффективность эстрадиола с дроспиреноном (анжелика) и тиболона (ледибона) при курсовом шестимесячном приеме в динамике пациентками с климактерическим синдромом умеренной степени тяжести.
-
Изучить терапевтическую эффективность димефосфона при курсовом назначении в течение шести месяцев женщинам с КС умеренной степени тяжести.
-
Исследовать эффективность димефосфона в сочетании эстрадиола с дроспи-реноном (анжелик) при курсовом назначении пациенткам с климактерическим синдромом умеренной степени тяжести.
-
Изучить терапевтическую эффективность димефосфона в сочетании с тибо-лоном (ледибоном) при курсовом назначении женщинам с климактерическим синдромом умеренной степени тяжести.
-
Изучить индивидуальный вклад исследуемых лекарственных препаратов на терапевтическую эффективность при монотерапии и при сочетанном введении их при климактерическом синдроме умеренной степени тяжести у женщин с использованием методов математического моделирования.
Научная новизна
Доказана целесообразность назначения димефосфона в дозе 50 мг/кг в терапии пациенток с климактерическим синдромом средней степени тяжести с целью коррекции нейроэндокринных, психоэмоциональных, эндокринно-метаболических нарушений и повышения их качества жизни.
Впервые показано, что димефосфон в дозе 50 мг/кг при курсовом шестимесячном введении по терапевтической эффективности равнозначен тиболону (ледибону), уступает эстрадиолу+дроспиренон (анжелику) и не проявляет нежелательных лекарственных реакций, в отличие от препаратов из группы МГТ.
Впервые установлено, что димефосфон у пациенток с климактерическим синдромом повышает сниженный уровень эстрадиола и снижает повышенные уровни фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови. Сочетанное назначение димефосфона с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) и димефосфона с тиболоном (ледибоном) приводит к повышению терапевтической эффективности у женщин с климактерическим синдромом через два-три месяца от начала лечения.
Эстрадиол+дроспиренон (анжелик) и тиболон (ледибон) сопоставимы по терапевтической эффективности при лечении пациенток с климактерическим синдромом средней степени тяжести.
Теоретическая и практическая значимость работы
Предложен и применен метод фармакотерапии у пациенток с климактерическим синдромом умеренной степени тяжести димефосфоном и его сочетаний с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) и тиболоном (ледибоном) позволяющий добиться высоких клинических результатов и повысить качество жизни.
На основании результатов обоснована необходимость использования в монотерапии димефосфона в дозе 50 мг/кг для лечения женщин с умеренной степенью тяжести климактерического синдрома длительным курсом.
Сочетанное применение димефосфона с эстрадиолом+дроспиреноном (ан-желиком) и тиболоном (ледибоном) рекомендуется для лечения климактерического синдрома не только средней степени тяжести, но и тяжелой степени.
Положения, выносимые на защиту
1. Монотерапия димефосфоном женщин в менопаузе способствует снижению
нейровегетативных, психоэмоциональных, эндокринно-метаболических
симптомокомплексов климактерического синдрома, улучшению качества жизни и коррекции нарушений уровня гормонов: эстрадиола, ФСГ и ЛГ, не вызывает нежелательные лекарственные реакции.
-
Монотерапия эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) и тиболоном (леди-боном) равнозначно снижает выраженность симптомов климактерического синдрома: корригирует уровни гормонов (эстрадиол, ФСГ и ЛГ), улучшая качество жизни.
-
Димефосфон обладает синергетическим эффектом и способствует более раннему наступлению клинического эффекта при сочетанном применении у женщин с климактерическим синдромом как с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом), так тиболоном (ледибоном).
Апробация диссертации
Материалы диссертации доложены и обсуждены на VII Всероссийской научно – практической конференции с международным участием (Санкт-Петербург, 2012) и XIV Всероссийском научном Форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2013). На Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика – в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2014), на Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы повышения качества дополнительного профессионального образования фармацевтических кадров» (Казань, 2013, 2015), и XXII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Казань, 2015).
Апробация диссертации проведена на заседании научно-проблемной комиссии по фундаментальным медицинским и биологическим наукам ГБОУ ВПО Казанский ГМУ Минздрава России 28 января 2016 года.
Внедрение в практическое здравоохранение
Результаты диссертационного исследования и основные рекомендации внедрены в практическую деятельность и используются в работе медицинских центров: ООО «БИОМЕДИУМ» (г. Казань); ООО «Диамед» (г. Лениногорск).
Личный вклад автора в проведенное исследование
Автором разработан алгоритм исследования, позволяющий провести оценку терапевтической ценности димефосфона в сравнении с эстрадиолом+ дроспиреноном (анжеликом) и тиболоном (ледибоном), а также его комбинации препаратами сравнения у женщин с КС и изучить их влияние на качество жизни пациенток. Проведен анализ научной литературы, выбраны и обоснованы методы исследования. Проведенные клинические исследования, статистическая обработка результатов, формулировки выводов, полностью выполнены автором.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 3 – в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации
Фармакологические свойства димефосфона
Естественной менопаузой считается вторичная аменорея длительностью более 6 месяцев у женщин старше 45 лет [59, 63, 74, 77, 110] Согласно данным [24], в экономически развитых странах средний возраст начала менопаузы — 51 год. Принято считать, что он зависит от наследственных факторов и не зависит от особенностей питания и национальности. О менопаузе можно говорить при аменорее на фоне снижения уровня эстрогенов и повышении содержания ФСГ и ЛГ в крови [2, 75, 76, 97, 143]. Последствия гипоэстрогении не у всех женщин выражены одинаково, т.к. процесс угасания функции яичников происходит постепенно и не сопровождается абсолютным дефицитом эстрогенов. В постменопаузе эстрогены образуются в периферических тканях из андрогенов, секретируемых надпочечниками и яичниками [60].
К ранним менопаузальным проявлениям относятся вазомоторные симптомы — приливы и ночная потливость, чаще всего появляющиеся в пременопаузе в момент нарушения менструального цикла или в ранней постменопаузе [77, 128]. По частоте выявляемости и степени выраженности среди ранних проявлений КС первостепенное значение отдается психоэмоциональным и вегетососудистым нарушениям [35, 129]. Приливы отмечаются у 67-75% женщин при физиологической или искусственной менопаузе. По сравнению с другими симптомами менопаузы частота и интенсивность приливов со временем уменьшаются. У 80 % пациенток с приливами они продолжаются более одного года, у 25-50 % — более 5 лет, а у 15-20 % женщин приливы настолько выражены, что требуют медицинского вмешательства [54].
Урогенитальные расстройства у женщин проявляются симптомами: сухость и гиперемия слизистой оболочки, зуд, жжение, диспареуния, поллакиурия, цисталгия, недержание мочи [2, 135, 119, 127, 128] долгое время относили к так называемым «средневременным» симптомам, однако в последние годы установлено, что они нередко развиваются уже в перименопаузе. Поздние последствия менопаузального синдрома (МС), связанные с нарушениями в обменных процессах, наблюдаются у 25-40 % женщин и проявляются заболеваниями сердечно-сосудистой системы: атеросклероз, артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), инсульты и инфаркты миокарда (ИМ), а также патологией костной ткани — остеопорозом и остеопоротическими переломами [118, 122, 123]. Поздние проявления МС оказывают значительно большее влияние не только на качество, но и на продолжительность жизни женщины, чем ранние симптомы МС [125, 154]. Менопаузальные изменения, не проявляя себя клинически в течение многих лет способствуют повышению заболеваемости, смертности и требуют значительных материальных затрат для проведения лечебных и реабилитационных мероприятий [141]. Следует отметить, что сердечно-сосудистые заболевания являются самой частой причиной смерти и потери трудоспособности в большинстве стран мира. Только в последние годы исследователи и клиницисты стали придавать большее значение вопросам сердечно-сосудистого риска у женщин в постменопаузе [139].
Таким образом, на основании литературных данных можно заключить, что климактерический синдром у женщин сопровождается нейровегетативными, психосоматическими, метаболическими сдвигами. Можно полагать, что нарушение здоровья женщин в этот период связано с нарушением нейрогормонального статуса. Для терапии нарушений при климактерическом синдроме доказано многочисленными исследованиями необходимость назначения МГТ в постменопаузе. В многогранной проблеме климактерического синдрома имеется довольно много спорных или пока еще не получивших адекватного решения вопросов, касающихся персонификации лечения, подбора терапевтических доз, лекарственных форм и др. для проведения рациональной фармакотерапии [145, 144, 151]. В связи с этим необходимы дальнейшие пути лекарственной оптимизации с использованием известных препаратов, относящихся к группе МГТ и разработке путей адекватного их применения в различные периоды климактерия. Менопаузальная гормональная терапия, устраняя дефицит половых гормонов, влияет на все компоненты менопаузального синдрома, т. е. является этиопатогенетической и, как показывают результаты крупномасштабных, эпидемиологических исследований, служит эффективным средством первичной профилактики его осложнений у женщин с физиологической или искусственной менопаузой [101, 113, 114, 111, 136, 148, 149].
МГТ имеет более чем 70-летний опыт клинического применения, а первые клинические исследования в этой области проведены более века назад. Эстрогены в клинической практике используют с начала ХХ века, когда врачи стали применять экстракты яичников для лечения дисменореи, аменореи, а с 20-х годов — для лечения симптомов менопаузы. В начале 90-х годов стало известно, что МГТ (как монотерапия эстрогенами у женщин после гистерэктомии, так и комбинированная МГТ) способствует снижению риска остеопоротических переломов и ишемической болезни сердца (ИБС). В результате с середины 1990-х годов МГТ стали использовать во всем мире для лечения КС, для профилактики ИБС и остеопороза [137].
В настоящее время МГТ в том или ином виде в пери- и постменопаузе получают около 20 млн женщин на планете. Частота использования МГТ варьируют в широких пределах от 10 до 40 % и обусловлена как социально-экономическими факторами, так и подготовленностью медицинского общества и населения в целом. Частота использования МГТ в России менее 3 % [2].
Методы исследования
Как видно из данных таблицы 17, такие показатели как жизнеспособность (VT), физическое, эмоциональное функционирование (PF, RE) и психологическое здоровье (MH) у женщин контрольной группы демонстрировали хорошее состояние здоровья. Абсолютные значения этих показателей не отличаются от таковых, полученных при оценке качества жизни в общей Российской популяции [64]. В то же время выявлено достоверное снижение качества жизни в этой группе женщин по шкале социального функционирования (SF) на 26,5 %, т.к. этот показатель составил в общей Российской популяции 85,0±1,65 баллов. Снижение ролевого функционирования (RP) на 20,4% и интенсивности боли (BP) на 13,4% указывают на то, что физическое состояние негативно влияет на их повседневную деятельность. Однако, физическое функционирование (PF) в этой группе не отличалось от общероссийской популяции, в то время как общее состояние здоровья (GH) было ниже на 23,65%.
Было установлено, что фармакотерапия женщин в постменопаузе препаратом однонаправленно достоверно снижала показатели интенсивности боли (ВР) на 96,3%, по сравнению с исходным этапом и указывающие, что боль значительно ограничивала активность и влияла на их способность заниматься повседневной деятельностью, включая работу по дому и вне дома. У женщин отмечалось улучшение эмоционального состояния и показатель (RE) КЖ – ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием, был повышен с 38,5 баллов до 70,5 баллов (на 83,3%). Социальное функционирование (SF) значимо было повышено с третьего по шестые месяцы терапии ледибоном женщин на 33,9 74,5 %. Повышение показателя жизненной активности – шкалы (VT) было выявлено только на двух сроках исследования через три и шесть месяцев от начала терапии на 18,4 и 28,8% соответственно. Отмечалось значимое повышение физического функционирования (PF) на 15,1 – 37,2% (с третьего по шестой месяцы), что сопровождалось облегчением выполнения физических нагрузок пациентками. По мнению женщин с КС, в процессе терапии общее состояние здоровья у них улучшалось, но показатели шкалы (GH) достоверно повышались только на четвертые – шестые месяцы лечения на 51,2-60,8% соответственно. Было зарегистрировано значимое повышение ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием женщин (RF) – через пять и шесть месяцев терапии на 67,9 и 62,3% соответственно. Психическое здоровье (МН) женщин с климактерическим синдромом было достоверно снижено через один и два месяца на 19,0 и 11,7% соответственно и значимо повышалось только после шестимесячного применения тиболона (ледибона) на 16,4%.
Как видно из таблицы 17, интегральный физический компонент здоровья (TPH) в последние три месяца терапии женщин с КС тиболоном (ледибоном) и интегральный психический компонент здоровья (TMH) через два месяца значимо были выше на 7,3 – 14,0% и 38,4 – 44,7% соответственно. Тиболон при курсовом применении также повышал качество жизни женщин с КС [148].
Сравнительная оценка качества жизни контрольной группы женщин в постменопаузе без климактерического синдрома и пациенток с климактерическим синдромом, принимавших в течение шести месяцев тиболон (ледибон), позволила установить, что фармакотерапия не только оказывала нормализующее действие на отдельные параметры качества жизни, но ряд из них: (RP); (SF); (BR) и (TPH) значимо были выше на 7,4; 64,7; 15,7 и 21%% соответственно. Результаты наших исследований показали, что субъективное восприятие состояния здоровья у женщин с климактерическим синдромом достоверно снижено, чем у пациенток в постменопаузе без климактерического синдрома и их качество жизни можно трактовать как пониженным, так как уровень их жизни для разных показателей соответствовало пониженному (21 - 40 баллов) КЖ. Тиболон (ледибон) при курсовом введении приводил к повышению параметров физического функционирования, влияние физического состояния на ролевое функционирование, снижение интенсивности боли до высокого КЖ - 81- 100 баллов и по остальным параметрам SF-36: общее состояние здоровья; влияние эмоционального состояния на ролевое функционирование; психического состояния – до повышенного показателя КЖ – 61-80 баллов и жизнеспособность; социальное функционирование; физический компонент здоровья; психический компонент здоровья – до среднего показателя КЖ – 41- 60 баллов.
Изучение влияния курсового назначения тиболона (ледибона) – препарата сравнения на состояние здоровья женщин с климактерическим синдромом умеренной степенью тяжести в постменопаузе
Сравнительная оценка данных биохимических исследований пациенток, принимавших димефосфон с тиболоном (ледибоном) и монотерапию с димефосфоном или тиболоном (ледибоном) также не выявили закономерных значимых их сдвигов. Имеющиеся отличия отдельных показателей, зарегистрированные при сравнении групп больных также находились в пределах референсного диапазона. Димефосфон в сочетании с тиболоном (ледибоном) не влиял на свертываемость крови женщин с климактерическим синдромом по сравнению с исходным этапом исследования ни на одном сроке определения. Результаты биохимических исследований представлены в таблице
Некоторые интегральные биохимические показатели пациенток с климактерическим синдромом в динамике при курсовом лечении димефосфоном в сочетании с ледибоном, монотерапии димефосфоном или ледибоном Концентрация глюкозы (ммоль/л) в сыворотке крови Сроки, мес. Ледибон Димефосфон р к группе ледибон Димефосфон + ледибон р к группе р к группе ледибон димефосфон
Таким образом, димефосфон в сочетании с тиболоном (ледибоном) не вызывает изменений интегральных биохимических показателей в сыворотке крови; не повышает время свертывания крови. При сопоставлений биохимических параметров крови пациенток принимавших димефосфон в сочетании с тиболоном (ледибоном) с группами женщин принимавших курс терапии димефосфоном или тиболоном (ледибоном) также закономерных значимых изменений не было выявлено.
Представлялось интересным, как будут влиять на содержание исследуемых гормонов в сыворотке крови женщин лекарственные препараты при сочетанном приеме. Результаты исследования димефосфона в сочетании с тиболоном (ледибоном) в сравнении с монотерапией димефосфоном и тиболоном (ледибоном) представлены в таблицах 49-51.
Было установлено, что димефосфон в сочетании с тиболоном (ледибоном) приводил к снижению ФСГ через три и шесть месяцев от начала приема на 85,9 и 90,1%% у женщин с климактерическим синдромом. На этих сроках изучения сочетанное введение препаратов приводило к значимому снижению ЛГ (через три месяца приема – на 76,6% и через шесть месяцев – на 81,1% соответственно). Содержание эстрадиола в сыворотке крови этой группы женщин было достоверно повышено на 223,5% и на 229,5% через три и шесть месяцев терапии димефосфона в сочетании с тиболоном (ледибоном) (таблицы 47-49).
Как видно из данных этих таблиц 47-49, при сочетанном применении препаратов достоверно усиливается способность их снижать повышенный уровень ФСГ и ЛГ и показатели этих гормонов значимо отличаются от значений их при монотерапии димефосфоном на обоих сроках исследования. Результаты исследования позволяют предполагать, что при сочетанном применении димефосфона и тиболона (ледибона) не регистрируется суммации эффекта димефосфона и тиболона (ледибона) на содержание ФСГ, ЛГ и эстрадиола измененных у женщин с КС. Однако степень снижения ФСГ и ЛГ достоверно было выше, чем при монотерапии димефосфоном. Содержание эстрадиола был достоверно ниже тиболона (ледибона) и значимо выше димефосфона при монотерапии этими препаратами по сравнению с сочетанным их введении через три месяца от начала терапии. Содержание эстрадиола достигает до повышения уровня, вызываемого тиболоном (ледибоном), только на сроке шесть месяцев.
В таблице 50 представлены результаты сравнительного исследования качества жизни женщин с климактерическим синдромом, прошедших шестимесячный курс терапии димефосфоном в сочетании с тиболоном (ледибоном) и монотерапию димефосфоном и монотерапию с тиболоном (ледибоном) в динамике.
Исследование качества жизни женщин с климактерическим синдромом, принимавших в течение шести месяцев димефосфон в сочетании с тиболоном (ледибоном), позволило выявить, что фармакотерапия приводила к снижению интенсивности боли (BP) на 33,9; 78.9; 108,5; 107,6; 149,6; 156,3 %% соответственно с первого по шестой месяцы применения женщинами с климактерическим синдромом по сравнению с исходным этапом исследования. Социальное функционирование (SF) было повышено через 1-6 месяцев сочетанной терапии исследуемыми препаратами на 40,7; 67,8; 89,8; 106,8; 137,3; 149,1%% соответственно. Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (RE), также достоверно было повышено с первого по шестой месяцы терапии на 55,0; 95,5; 90,0; 100,0; 115,0; 120,0 %% соответственно. Ролевое функционирование (RP), обусловленное физическим состоянием женщин по сравнению с исходным уровнем, было значимо выше на 43,8; 78,1; 78,1; 75,0; 93,8; 100,0 %% после первого, второго, третьего, четвертого, пятого и шестого месяцев лечения женщин димефосфоном в сочетании с тиболоном (ледибоном) соответственно. Физическое функционирование (PF) пациенток улучшалось, что сопровождалось повышением значений этого показателя КЖ на 59,0; 69,0; 80,6; 87,8 %% через три- шесть месяцев после применения препаратов соответственно. Психологический компонент здоровья (TMH) пациенток был значимо выше и составил 31,1; 41,5; 52,0; 56,9;77,9 %% после двух, трех, четырех, пяти, шести месяцев от начала терапии соответственно. Общее состояние здоровья (GH) при применении димефосфона в сочетании с тиболоном (ледибоном) улучшалось, о чем свидетельствовало значимое повышение его показателей на 35,9; 46,1; 32,5; 55,1 %% через 3-6 месяцев соответственно.
Жизненная активность (VT) женщин повышалась на 18,5; 18,5; 51,9 %% через четыре – шесть месяцев соответственно. Психическое здоровье (MH) у пациенток значимо повышалось по сравнению с исходным уровнем на 15,0; 21,6; 35,0 %% на третьи, четвертые и шестые месяцы терапии. Физический компонент здоровья (TPH) у женщин с КС был значимо повышен на 8,6; 13,9; 19,9; 18,7; 30,5; 25,7 %% через один-шесть месяцев после терапии у женщин по сравнению с исходным уровнем.
Сравнительное исследование терапевтической эффективности димефосфона в сочетании с ледибоном с монотерапией димефосфоном и ледибоном при лечении женщин с климактерическим синдромом
Проблема климактерического синдрома в последние десятилетия приобретает все большее медико-социальное значение во всем мире, что объясняется непрерывным увеличением числа пациенток, страдающих этой патологией в связи с повышением продолжительности женщин, и требует особенного внимания как клиницистов акушер-гинекологов, оптимизирующих диагностику и профилактику данной патологии, так и фармакологов, клинических фармакологов, осуществляющих поиск, исследование механизма действия, создание новых лекарственных препаратов и их комбинации и разработку лекарственных форм совместно с фармацевтами для дальнейшего внедрения в реальную практическую медицину с целью профилактики и лечения данной патологии [2, 3, 15, 102, 133, 130, 132, 106, 131] Несмотря на интенсивные исследования, этиология и патогенез КС остается во многом не расшифрованной. Имеющийся большой арсенал лекарственных препаратов для лечения КС, из-за наличия нежелательных лекарственных реакции требует создания оригинальных отечественных лекарств, имеющих большой потенциал терапевтической эффективности и безопасности, соответствующих требованиям доказательной медицины [111, 93, 94,120].
В связи с этим представленная работа проведена с целью оптимизации лечения КС отечественным лекарственным препаратом димефосфоном и его сочетании с анжеликом и тиболоном у 125 пациентов. Для оценки терапевтической эффективности димефосфона и его сочетания проведено сравнительное проспективное рандомизированное клиническое исследование. Алгоритм наших исследований был отличен тем, что была отобрана когорта женщин с длительностью постменопаузы один год с умеренной степенью тяжести климактерического синдрома. Терапия больных проводилась в течение шести месяцев и ежемесячно осуществлялось обследование их и оценка выбранных критериев исследования.
Эстрадиол+дроспиренон (анжелик) и тиболон (ледибон) достаточно широко используются для терапии женщин с КС длительными курсами [16, 52, 49, 63, 71].
Согласно литературным источникам, эти препараты рассматриваются как высокоэффективные при этой патологии у женщин в пременопаузе и постменопаузе. Принято считать, что их терапевтическая эффективность связана со способностью повышать сниженный уровень эстрадиола и снижать повышенный уровень гонадотропных гормонов гипофиза, в частности, ФСГ и ЛГ [102, 123]. Это свойство у анжелика и ледибона реализуется по-разному [2, 52, 67, 97, 132]. Оба препарата отнесены в группу лекарственных препаратов МГТ [2, 68].
Несмотря на наличие обширного круга зарубежных и отечественных публикаций по этим препаратам, в большинстве которых эстрадиол+дроспиренон (анжелик) и тиболон (ливиал и ледибон) применяли разными курсами в постменопаузе, в этих исследованиях часто были включены пациенты с разной степенью тяжести КС или же женщины в постменопаузе с разной длительностью.
Сравнительная оценка влияния исследуемых нами трех лекарственных препаратов и их сочетаний на параметры индекса Куппермана показала, что все они вызывали снижение параметров Куппермана на всех сроках исследования с одного по шестой месяц в динамике. При этом, трехмесячный курс приема димефосфона, анжелика и ледибона пациентами вызывал равнозначное снижение нейровегетативных, психоэмоциональных, эндокринно-метаболических симптомокомплексов и ММИ. Димефосфон на сроках исследования: 4, 5, 6 месяцев от начала терапии значимо снижал по сравнению с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) и тиболоном (ледибоном) ММИ. Тиболон (ледибон) только на сроках: пять и шесть месяцев назначения достоверно слабее снижал ММИ, чем эстрадиол+дросперинон (анжелик).
Было выявлено, что все три препарата нейровегетативный и эндокринно-метаболический симптомокомплексы КС снижали равнозначно в первые четыре месяца назначения, однако на пятый и шестой месяцы ледибон значимо ниже, чем анжелик; а димефосфон статистически значимо был слабее по сравнению с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) и тиболоном (ледибоном).
Психоэмоциональный симптомокомплекс у пациенток с КС однонаправленно равнозначно снижался при приеме с первого по шестой месяцы под влиянием эстрадиола+дроспиренона (анжелика) (с 8,93±0,34 до 2,43±0,17 баллов) и тиболона (ледибона) (с 9,69±0,26 до 2,92±0,12 баллов). Димефосфон, в отличие от препаратов сравнения, статистически значимо снижал психоэмоцинальный симптомокомплекс КС с четвертого по шестой месяцы применения (с 9,89±0,32 до 5,00±0,13; 4,16±0,09 до 3,16±0,12 баллов соответственно). Сравнительная оценка снижения нейровегетативного, психоэмоционального и эндокринно-метаболического симптомокомплексов КС у пациенток позволила установить, что по способности снижать их проявления сочетанное применение димефосфона с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) и с тиболоном (ледибоном) после двух месяцев значимо больше, чем монотерапия димефосфоном, анжеликом и ледибоном. Параллельно происходило достоверно большее снижение ММИ на этих сроках исследования при применении сочетания димефосфона с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) и тиболоном (ледибоном). Таким образом, происходит эффект синергизма. По терапевтической эффективности сочетание димефосфона с эстрадиолом+дроспиреноном (анжеликом) превосходит сочетание димефосфона с тиболоном (ледибоном). Вместе с тем, все нами исследуемые препараты при монотерапии и при их сочетанном назначении снижали у пациенток ежемесячно однонаправленно ММИ и отдельные симптомокомплексы КС, но ни один из них не приводил к полной коррекции параметров индекса Куппермана после курсовой шестимесячной терапии. Следует подчеркнуть, что терапия женщин в течение двух месяцев димефосфоном, анжеликом и ледибоном снижала степень выраженности тяжести климактерического синдрома у женщин с умеренной степени до легкой и величина ММИ была ниже 30 баллов, а показатели нейровегетативных, психоэмоциональных и эндокринно-метаболических симптомокомплексов не выше 17 и ниже 7 баллов соответственно.