Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Анализ этапов обращения кислорода медицинского, значимых для дальнейшей разработки технологии его получения в полевых условиях и стандартизации (обзор литературы) 15
1.1. Сравнительная характеристика способов получения кислорода и оценка возможности их технической реализации в полевых условиях 15
1.2. Современные принципы кислородообеспечения частей и подразделений медицинской службы Вооруженных Сил Российской Федерации 36
1.3. Нормативно-правовое регулирование обращения кислорода медицинского на современном фармацевтическом рынке в Российской Федерации и за рубежом 41
1.4. Анализ результатов научно-исследовательских и опытно-конструкторских работ военного здравоохранения в области получения кислорода медицинского с помощью технологии короткоцикловой безнагревной адсорбции 50
Выводы по главе 1 55
Глава 2. Материалы и методы исследования 57
2.1 Материалы исследования 57
2.2 Методы исследования 60
2.3 Дизайн исследования.. 63
Глава 3. Обоснование выбора технологии получения кислорода медицинского, перспективной для реализации в полевых условиях с учетом приоритетности подходов 65
3.1. Риск-ориентированный подход 65
3.2. Финансово-экономический подход 75
3.3. Подход прототипирования 91
3.4. Опытно-экспериментальный подход 96
Выводы по главе 3 100
Глава 4. Исследование технологических свойств цеолитов и технические решения для создания опытного образца мобильной установки получения кислорода медицинского в полевых условиях 102
4.1. Сравнение свойств цеолитов типа NaX и выбор оптимального 102
4.2. Технологическая схема производства кислорода медицинского и подбор оптимального соотношения адсорбентов . 117
4.3. Изучение влияния факторов, вытекающих из необходимости работы установки в полевых условиях, на эффективность адсорбции и качество кислорода. 136
4.4. Обоснование технических решений опытного образца мобильной установки для получения, накопления (хранения), доставки, распределения кислорода медицинского 145
Выводы по главе 4 151
Глава 5. Определение показателей качества кислорода медицинского газообразного 93% и его стандартизация 153
5.1. Исследование компонентного состава получаемого газа 153
5.2. Выбор идентифицируемых примесей и определение их уровня 158
5.3. Стандартизация лекарственного средства «Кислород газ медицинский 93%» и разработка плана регистрационных мероприятий 166
5.4. Валидация аналитических методик 170
Выводы по главе 5 181
Заключение 183
Список сокращений и условных обозначений 186
Список литературы 189
Приложения 211
- Сравнительная характеристика способов получения кислорода и оценка возможности их технической реализации в полевых условиях
- Риск-ориентированный подход
- Технологическая схема производства кислорода медицинского и подбор оптимального соотношения адсорбентов
- Валидация аналитических методик
Сравнительная характеристика способов получения кислорода и оценка возможности их технической реализации в полевых условиях
Среди медицинских газов КМ является наиболее значимым и давно используется в практике, что предопределяет разнообразие методов его получения, в том числе при ретроспективном рассмотрении. Взаимосвязь технологии (способа) получения ЛП с характеристикой готового продукта (агрегатное состояние, количественное содержание биологически-активного вещества, наличие примесей и др.) и технологичностью процесса (производительность, технические параметры, финансово-экономическая составляющая и др.) очевидна для фармацевтической науки и практики. Сравнительный анализ способов получения КМ нами был проведен с целью комплексной оценки возможности реализации той или иной технологии в полевых условиях.
Выделяют две группы способов получения кислорода: первая основанная на химических превращениях кислородсодержащих соединений (реакции разделения, разложения, электролиза воды и физико-химические реакции), вторая группа способов основана на разделении воздуха, основным компонентом которого является кислород (криогенная ректификация, кратковременная безнагревная адсорбция, мембранная технология) (рис.1) [70]. Рисунок 1 - Классификация способов получения кислорода
На сегодняшний день способы, основанные на химических реакциях, устарели, редко используются в лабораторных условиях. При этом реакции разложения явились основой для первой прорывной технологии получения кислорода, разработанной в XVII веке голландским ученым К. Дреббелем для обеспечения жизнедеятельности экипажа прототипа военной подводной лодки. Однако официально первооткрывателями считаются К. Шееле и Дж. Пристли, которые в 1772-1774 г. г. независимо друг от друга получили кислород способами, основанными на химических реакциях (разложение нитратов калия и натрия, диоксида марганца, тетраоксида свинца и оксида ртути и др.) [14,70]. Способ, основанный на разложении пероксидов металлов, дал возможность не только обеспечить кислородом экипаж подводного судна на более длительное время, но и обеспечить работу дизельного двигателя, так как химизм реакции предполагает выделение кислорода при одновременном поглощении углекислого газа. Позже были предложены иные химические реакции (ХР) для получения кислорода (разложение оксида азота, нитратов, перманганата и некоторых перекисных соединений), многие из которых так и не нашли практического применения. Вместе с тем, до сих пор, в редких случаях для получения кислорода применяются ХР, основанные на разложения хлората, перхлората, перекиси водорода или пероксида натрия. Так, за рубежом на объектах военной техники (летательные аппараты, подводные лодки и др.) и в некоторых образцах дыхательных аппаратов, в том числе и для домашнего использования (например, японской компании «Sanmei Co») кислород высокой степени очистки получается путем разложения перекиси водорода с помощью перманганатного катализатора [47, 52, 55, 65, 110]. С развитием науки и техники были найдены альтернативные ХР способы получения кислорода, в том числе путем разделения газов воздуха.
Каждый способ получения кислорода имеет определенные достоинства и недостатки (ограничения). Ограничением в применении способов, основанных на ХР, является выделение кислорода в незначительных объемах и обуславливает их применение в случаях, когда нецелесообразно получение кислорода в больших объемах или, по ряду причин, другие способы не могут быть реализованы. Например, так называемые кислородные свечи (КС) или шашки, которые вырабатывают кислород путем химического разложения твердых кислородосодержащих соединений и предназначены для использования в случае неполадок в основной (штатной) системе газообеспечения в замкнутых обитаемых отсеках техники.
Характеристика способов получения кислорода, основанных на ХР. Из всех способов получения кислорода, основанных на ХР, к настоящему времени практическую значимость сохранили лишь некоторые, в частности, химическое разложение твердых кислородосодержащих соединений и электролиз воды. В КС реализуется реакция термохимического разложения твердых кислородосодержащих соединений, например, хлората натрия: NaClO3 2NaCl + 3O2 (1)
Типовая КС, использующаяся зарубежными производителями, в так называемых генераторах кислорода, состоит из следующих основных элементов: корпус, сама свеча на основе твердого кислородосодержащего соединения (как правило, хлората натрия), изолятор, сборник побочных продуктов ХР, фильтр, механизм инициализации, входные и выходные патрубки. Она имеет электрическое зажигание и производительность около 4 м3 кислорода за 30 мин. Количество получаемого кислорода зависит от массы КС, а длительность горения – от плотности наполнения кислородосодержащим соединением шашки и ее размера. В отечественной практике КС на основе перхлората щелочных металлов используются на орбитальных станциях в качестве средств получения кислорода в экстренных (нештатных) ситуациях на международной космической станции.
Эти относительно небольшие по размерам устройства имеют длительный срок хранения, равномерную скорость сгорания, а также приемлемый для замкнутых и автономных объектов объем выработки кислорода. Вместе с тем, предлагавшиеся технико-технологические решения по использованию термохимических генераторов кислорода (переносного ГКТХ-П и бортового ГКТХ-Б) на основе КС, показали их неэффективность на войсковых этапах медицинской эвакуации (ВЭМЭ) и в военных госпиталях (ВГ). В частности, негативным фактором является заполнение кислородных баллонов путем перепускания кислорода из термохимических генераторов по градиенту давления, что неизбежно приводит к большим потерям кислорода (около 50%). Невысокая производительность термохимических генераторов кислорода без переснаряжения по отношению к средней суточной потребности требует создания либо большого запаса КС, либо увеличения количества самих генераторов. Но основной фактор, ограничивающий в настоящее время применение КС в медицинской практике, заключается в том, что получаемый с их помощью кислород не соответствует требованиям, предъявляемым к КМ [48,89].
Способ получения кислорода электролизом воды является актуальным и на сегодняшний день, так как находит свое применение на атомных подводных лодках. При этом забортная вода расщепляется на атомы водорода и кислорода в установках регенерации: 2H2O 2H2 + O2 (2)
В промышленных условиях электролиз воды осуществляется с помощью ячейки Лонца для высокого давления или ячейки Ноулза для низкого давления, генерируя газы с давлением до 30 бар. Данный способ является достаточно энергоемким и, в основном, с его помощью получается водород, а кислород собирается по мере необходимости, но чаще считается побочным продуктом. Кроме того, использование полученного электролитическим способом кислорода в медицинской практике не допускается [28,29] .Таким образом, вышеперечисленные способы получения КМ находят применение в качестве дополнительного запаса жизненно важного газа в самолетах, космических кораблях и подводных лодках, как дополнительный источник в случае неисправности общей системы подачи, а также при проведении лабораторных исследований и т.д.
Характеристика способов получения кислорода, основанных на разделении газов воздуха. Окружающий воздух является уникальным источником газов, некоторые из которых находят применение в медицине, в том числе кислород. Компонентный состав воздуха с приблизительным содержанием компонентов представлен в таблице 1.
Риск-ориентированный подход
На сегодняшний день принятие решений по проектам, процессам и технологиям следует осуществлять с учетом результатов системного риск-менеджмента (системы управления рисками, риск-анализа). Нами предложено определение понятия «риск» применительно к данному диссертационному исследованию: риск – это неопределенное внешнее или внутреннее событие, негативно влияющее на достижение цели. В этой связи целью является – обеспечение раненого и/или пострадавшего КМ в полевых медицинских формированиях. Риск-ориентированный подход является системным и состоит из этапов: выявление рисков (идентификация), анализ и приоритизация (ранжирование), воздействие на риск (минимизация рисков, выполнение корректирующих и предупреждающих мероприятий) и документирование, мониторинг и пересмотр рисков. Схема риск-ориентированного подхода, применяемого нами для обоснования технико-технологических решений получения КМ в полевых условиях, представлена на рисунке 7.
На этапе выявления рисков была проведена декомпозиция цели риск-анализа на обеспечение необходимого количества КМ, его надлежащего качества, доставки до потребителя, нормативно-правовой легитимности, которые позволили структурировать анкету для интервьюирования специалистов
Каждый риск имеет причины и последствия. Угроза риска оценивается с помощью вероятности его наступления и степени ущерба. Обоснование выбора технологии получения КМ перспективной для реализации в полевых условиях нами было осуществлено с помощью применения различных подходов, в том числе риск-ориентированного. Риск-ориентированный подход представляет собой анализ рисков, возможных при организации технологического процесса получения КМ в полевых условиях, получении, накоплении (хранении), доставки потребителю продуктового газа. Проведенный в соответствии с международными требованиями ICH Q9 (International conference of harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use. Quality risk management [83,32].
Анализ рисков позволил выявить критические параметры при воспроизведении технологии и функционировании комплекса технологического оборудования для получения КМ. Приоритетное число риска (Risk priority number RPN), т.е. критичности риска нами было определено как произведение вероятности возникновения вреда и серьёзности его причинения (ущерб), т.е. влияние неопределенности на достижении цели – применение качественного и эффективного КМ в полевых условиях.
В целях детального выявления рисков и их визуализации на первом этапе была построена диаграмма Ишикавы, которая послужила основой для дальнейшей оценки рисков (рис.8). Были выделены следующие категории рисков:
- технические риски (доставка, хранения, получения) как наиболее вероятные при производстве (изготовлении) ЛС;
- риски, связанные с работой персонала;
- риски нормативно-правового обеспечения;
Далее были определены и указаны на диаграмме факторы, влияющие на выявленные категории рисков. Так, основными факторами, влияющими на получения КМ соответствующего параметрам качества, являются наличие системы фильтрации, наличие адекватных средств измерений (газоанализаторов и др.), санитарно-гигиеническое состояние входящего воздуха, наличие системы сигнализации и автоматической оценки уровня объемной доли кислорода и примесей. Мобильность, время развертывания и свертывания, время выхода на рабочий режим, уровень шума, электропотребления, производительность, возможность поддерживания объемной доли кислорода являются факторами риска, влияющими на технологию получения КМ в целом. Оценка рисков при хранении КМ показала, что наличие в достаточном количестве баллонов 40-литровых и возможность их подготовки к заполнению рампы, предназначенной для организации надлежащего хранения резервного количества баллонов, пожаровзрывоопасность и необходимость соблюдения федеральных норм и правил промышленной безопасности являются рисками для данного процесса.
С учетом необходимости доставки КМ до потребителя на догоспитальном и госпитальном этапе эвакуации анализ рисков системы универсальной разводки является крайне важным. Так, при оказании медицинской помощи на передовых этапах предусматривается применения важнейших единиц медицинского имущества – ингаляторов кислородных, в составе которых имеется баллон 2-литровый. Отсутствие возможности гарантированной заправки 2-литровых баллонов неприемлемо и ставит под вопрос своевременность оказания медицинской помощи в полевых условиях. В этой связи факторами рисков, влияющими на доставку, являются: наполнение 2-литровых баллонов от 40-литровых и состав универсальной разводки (наличие кислородных шлангов различной длины, надежных соединителей, крепление к койке раненного и пострадавшего, наличие консолей медицинских).
Получение КМ в полевых условиях может быть осуществлено как в мирное время, так и в чрезвычайных ситуациях. Реализация технологии КБА в мирное время с учетом соответствия показателей качества воздуха санитарно-гигиеническим требованиям (СанПин № 2.1.6.1032-01) не является риском для достижения цели [74]. Однако, состав воздуха при ведении военных операций может сильно варьироваться. В воздухе могут быть дымовые и пороховые газы, а также боевые отравляющие вещества. Состав пороховых (дымовых) газов определяет качество воздуха, который является сырьем для получения КМ и представляет собой смесь газообразных, парообразных и твердых веществ, образующихся при возгораниях, в канале ствола огнестрельного оружия в момент выстрела. Наиболее токсичными для организма человека из состава подобного воздуха являются: монооксид углерода (угарный газ), окислы азота, цианистые соединения и сероводород [23]. Причем главную роль при отравлении пороховыми газами играет монооксид углерода (СО). В этой связи реализация технических решений для минимизации риска связанного с санитарно-гигиеническими показателями воздуха необходима.
В соответствии с теорией анализа рисков персонал является одним из риск-oбразующих факторов. Для достижения цели применение качественного и эффективного КМ в полевых условиях отсутствие специально обученного персонала, приписанного к соответствующим медицинским формированиям, представляет собой риск высокого уровня.
Технологическая схема производства кислорода медицинского и подбор оптимального соотношения адсорбентов
Одной из особенностей технологии безнагревной адсорбции является то, что в течение долгого времени протекают процессы перераспределения концентрации воды по слою адсорбера и по зерну адсорбента. Они составляют суть первого, нестационарного, этапа работы безнагревной установки. На втором этапе, который называют циклически стационарным или «выходом установки на рабочий режим», установки работают устойчиво. Большая продолжительность этих процессов перераспределения не удивительна, так как в течение каждой единичной стадии изменения распределений малы.
В безнагревных установках осушки очень отчетливо проявляется тип стадии, лимитирующей массоперенос. Во внешнедиффузионном режиме небольшое изменение скорости потока (например, ее увеличение) приводит к сравнительно небольшому изменению остаточного влагосодержания газа. И, наоборот, во внутридиффузионной области изменения скорости, не компенсирующиеся увеличением интенсивности массообмена, влияют на массообмен значительно сильнее. Процесс осушки обычно ведут в начале внутридиффузионной области.
Для предварительной осушки воздуха нами был использовали гранулированный оксид алюминия активированный марки AxSorb D -4-8 (Франция) от компании «ХИМПЭК». При этом нами было определено оптимальное соотношение адсорбентов (цеолит:оксид алюминия) при работе на созданной экспериментальной установке.
Исследования по подбору оптимальных соотношений адсорбентов – для предварительной осушки воздуха (гранулированный оксид алюминия активированный и цеолит) были проведены с помощью экспериментальной установки в соответствии с технологической схемой производства КМ, представленной на рисунке 17.
На стадии ВР 1. были проведены следующие операции: кондиционирование и вентиляционная очистка воздуха помещения лаборатории, подготовка персонала, очистка колоны адсорбера, установка системы фильтрации внутри колонны адсорбера, заполнение колонны адсорбера оксидом алюминия, наполнение колонны генератора адсорбера цеолитом 1-го типа. Также была проведена предварительная подготовка – выдерживание цеолитов в токе осушённого воздуха, не содержащего примесей диоксида углерода и монооксида углерода при температуре 4000С. Содержание паров воды в продувочном воздухе составляло не более 500С по точке росы (0,12г/м3).
Для очистки входящего воздуха от механических примесей нами была использована дополнительная система фильтрации, которая устанавливалась внутри колонн адсорбера и состояла из двух вариантов фильтров: кокосовый фильтр для грубой очистки и фильтр из стекловолокна для тонкой очистки воздуха. Фотографии системы фильтрации представлены на (рис.18).
Таким образом, было поставлено 72 эксперимента на трех типах цеолита Na13X «13X APG MOLSIV», ZAG-13X-1,6-2,5V, JLOX-300 при введении в нижнюю часть колонны адсорбера 5%, 7% или 10% гранулированного оксида алюминия активированного в качестве предварительного осушителя воздуха. Технологический процесс получения КМ осуществлялся путем запуска экспериментальной установки и создании различных условий процесса: давления на входе 3, давления на входе 5 бар, расход кислорода 19л/ мин, расход кислорода 25 л. / мин. Для имитации работы установки в критических условиях (например, военного времени с изменением состава входящего воздуха и/или наличия в нем пороховых, дымовых газов) в поток входящего воздуха был добавлен диоксид углерода. Показания фиксировали на газоанализаторе по сравнению с чистым воздухом. При изменении условий выдерживался интервал времени не менее 10 мин для выхода на рабочий режим. Далее показатели газоанализатора фиксировались.
Валидация аналитических методик
Валидация аналитических методик – часть валидации процесса, которая является обязательной. Валидация методик тесно связана с её разработкой. Большая часть рабочих характеристик методики, имеющих отношение к валидации, как правило, оцениваются в процессе её разработки.
При валидации методик предложенных в проектах НД и ФС нами, совместно с ФГУП «ВНИИМ им.Д.И. Менделеева» была проведена оценка методики по перечисленным ниже характеристикам, выбранным с учётом типовых рекомендаций ОФС.1.1.0012.15 «Валидация аналитических методик»:
1) Количественное определение доли кислорода:
- специфичность основного компонента;
- аналитическая область;
- линейность;
- правильность;
- прецизионность.
2) Посторонние примеси: СО, СО2
- специфичность - по пределу содержания:
- предел обнаружения - по пределу содержания.
Диапазоны измерений и относительная расширенная неопределенность измерений объёмной доли компонентов приведены в таблице 32.
В зарубежных (европейской и американской) фармакопейных статьях для определения содержания компонентов медицинского кислорода предлагаются инструментальные методы анализа и также вводятся ограничения на уровень содержания диоксида углерода (не выше 0,01 %) и оксида углерода (не выше 0,0005 % - европейская норма и 0,001 % в США) без указания границ относительной погрешности измерений.
Оценка рабочих характеристик методики
Специфичность основного компонента
Для измерения содержания О2 используется магнитомеханический метод, основанный на взаимодействии парамагнитного газа с магнитным полем. Метод высоко специфичен, ввиду уникального свойства молекул кислорода взаимодействовать с магнитным полем по сравнению с другими газами. Присутствие других газов не снижает способность к детектированию или количественному определению кислорода.
Аналитическая область методики
Аналитическая область методики – это интервал между верхним и нижним значением аналитических характеристик определяемого компонента в объекте анализа. Для кислорода аналитическая область методики (диапазон измерений в котором обеспечивается получение результатов с известной неопределённостью) от 3 до 100 % с расширенной неопределённостью 2 % была установлена в процессе разработки и аттестации методики.
Линейность
Линейность методики – это наличие линейной зависимости аналитического сигнала от концентрации или количества определяемого вещества в анализируемой пробе в пределах аналитической области методики. Линейность методики подтверждена в процессе разработки и аттестации методики в диапазоне от 3 до 100 % кислорода.
Правильность
Правильность методики характеризуется отклонением среднего результата определений, выполненных с её использованием, от значения, принимаемого за истинное.
Валидируемая методика признаётся правильной, если значения, принимаемые за истинные, лежат внутри доверительных интервалов соответствующих средних результатов анализов, полученных экспериментально по данной методике.
При валидации методики была проведена проверка правильности измерения содержания кислорода в образце. В качестве образца для контроля использовали образец кислорода медицинского газообразного 93%, полученного методом безнагревной адсорбции из атмосферного воздуха на мобильной, передвижной установке (типа «МУПК-КБА-93»). Пробы кислорода были отобраны в баллоны № 2425 и 2428. При проверке правильности результаты измерений содержания кислорода, магнитомеханическим методом на приборе ОКСИД-01 сравнивали с результатами измерений, полученными газохроматографическим методом на Государственном первичном эталоне единиц молярной доли, массовой доли и массовой концентрации компонентов в газовых и газоконденсатных средах (ГЭТ 154). На рисунках 40-41 представлены хроматограммы кислорода в образце для контроля (вверху — общий вид, внизу - увеличенный фрагмент хроматограммы).
Испытания проводились на хроматографе Хромос ГХ 1000 с детектором по теплопроводности из пробы. Результат испытания: содержание кислорода в пробе 93,66%, соответствует требованиям проектов НД и ФС.
Испытания проводились на хроматографе Маэстро ГХ с пламенно ионизационным детектором и метанатором. Результаты испытаний: Содержание диоксида углерода в пробе балоона № 2425 составило менее 1,28 млн-1, в пробе баллона № 2428 – менее 0,77 млн-1, что свидетельствует о соответствии требованиям проектов НД и ФС.
Результаты измерений магнитомеханическим методом и методом газовой хроматографии суммированы в таблице 33.