Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Терминология и социально-экономические особенности нозокомиальной инфекции 11
1.2. Этиологическая структура нозокомиальной хирургической инфекции 16
1.3. Современные подходы антибиотикотерапии нозокомиальных хирургических инфекций 18
1.4. Антибиотикорезистентность возбудителей нозокомиальных хирургических инфекций 21
1.5. Анализ существующих систем мониторинга антибиотикорезистентности 24
Глава 2. Материалы и методы 37
2.1. Дизайн исследования 37
2.2. Микробиологические методы исследования 41
2.3. Определение активности антимикробных препаратов 42
2.4. Статистическая обработка данных 44
Глава 3. Результаты собственных исследований 46
3.1. Общая характеристика пациентов и исследуемого материала 46
3.2. Анализ структуры возбудителей нозокомиальных хирургических инфекций в многопрофильных стационарах 48
3.3. Фармакодинамические параметры антимикробных препаратов в отношении основных возбудителей нозокомиальных хирургических инфекций 52
3.3.1. Фторхинолоны 52
3.3.2. Цефалоспорины III поколения 58
3.3.3. Цефалоспорины IV поколения 62
3.3.4. Антисинегнойные пенициллины 65
3.3.5. Аминогликозиды 69
3.3.6. Карбапенемы 74
3.3.7. Ингибиторозащищенные пенициллины 79
3.3.8. Оксациллин 83
3.3.9. Гликопептиды 85
3.3.10. Оксазолидиноны 88
3.4. Система анализа данных 91
3.4.1. Принципы и алгоритмы функционирования системы анализа данных 91
3.4.2. Интерактивный информационный портал 93
Заключение 108
Выводы 116
Практические рекомендации 118
Список сокращений и условных обозначений 120
Список литературы 123
- Терминология и социально-экономические особенности нозокомиальной инфекции
- Анализ структуры возбудителей нозокомиальных хирургических инфекций в многопрофильных стационарах
- Ингибиторозащищенные пенициллины
- Интерактивный информационный портал
Терминология и социально-экономические особенности нозокомиальной инфекции
Анализируя вопрос терминологии и классификации как нозокомиальной инфекции в целом, так и нозокомиальной хирургической инфекции в частности, обращает на себя внимание многофакторность подходов к данной проблеме. Так в англоязычной литературе авторы широко используют термин «инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи» (ИСМП) для обозначения инфекций, связанных с длительной госпитализацией, которая охватывает большую группу пациентов [80]. Значительное увеличение объёма амбулаторной и частной медицинской помощи привело к новому контексту определения ИСМП [7, 8]. Это новое название для группы инфекций, возникающих у пациентов, получавших медицинскую помощь, которая не соответствуют критериям нозокомиальных [56, 60, 82, 83, 102]. Первые предложения по включению ИСМП в классификацию инфекций наряду с внебольничной инфекцией и внутрибольничной инфекцией были сделаны в 2002 году Siegman-Igra и соавт., Friedman и соавт. [75, 131]. Хотя существует множество альтернативных определений, определение Friedman и соавт., отличающееся от других, было использовано в многочисленных клинических исследованиях, где ИСМП рассматривали как инфекцию, развившуюся при госпитализации, или в течение 48 часов после госпитализации у пациентов, соответствующих одному из следующих критериев:
получавших внутривенную терапию в домашних условиях, обработку раны персоналом специализированных учреждений здравоохранения, членами семьи, друзьями или в порядке самопомощи в течение последних 30 дней перед развитием инфекции;
проведен гемодиализ или внутривенная химиотерапия в учреждении здравоохранения в предыдущие 30 дней;
госпитализированные в учреждения неотложной помощи в течение двух или более суток в предыдущие 90 дней;
проживающие в домах престарелых или в учреждении длительного ухода [82]. В настоящее время определение термина ИСМП указано в соответствующих руководствах Центра по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention; CDC) [50, 78].
В «Национальной концепции профилактики инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, и информационном материале по её положениям», термин «приобретенные в больнице инфекции» («hospital-acquired infections – HAIs») рассматривается как устаревший. Согласно Покровскому В.И. и соавт., понятие ИСМП в настоящее время в себя включает: нозокомиальные инфекции (инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи в стационаре), инфекции, присоединяющиеся при оказании медицинской помощи в амбулаторно-поликлинических учреждениях, инфекции, возникающие при оказании медицинской помощи на дому, инфекции у медицинского персонала, возникающие в связи с выполнением своих профессиональных обязанностей [13].
Понятие же нозокомиальной инфекции логично входит в структуру общего понимания инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи. Согласно определению ВОЗ, нозокомиальная инфекция (НИ) - это любое клинически распознаваемое инфекционное заболевание, которое развивается у пациента не менее чем через 48 часов после госпитализации, в течение 3-х дней после выписки или 30 дней после операции, а также любое инфекционное заболевание сотрудника стационара, развившееся вследствие его работы в данном учреждении, вне зависимости от времени появления симптомов (после или во время нахождения в стационаре) [19]. Таким образом, термин «нозокомиальная инфекция» используется для обозначения инфекционного заболевания, приобретенного пациентом во время получения медицинской помощи в стационаре или в другом медицинском учреждении, которое отсутствовало на момент поступления [48, 49, 56, 115].
С целью мониторинга CDC классифицировало НИ на 13 типов и 50 сайтов (т.е. локализаций инфекционного процесса) [125]. Наиболее распространенными являются следующие типы НИ: хирургические раневые инфекции, инфекции мочевых путей, ангиогенные инфекции и инфекции дыхательных путей. На хирургические раневые инфекции приходится примерно 1/3 всех случаев НИ, а на оставшиеся 3 типа инфекций приходится 2/3 случаев [50, 53, 86].
Дискутабельность и актуальность данной проблемы обоснованы также и формирующейся эпидемиологической ситуацией. Вспышки нозокомиальных инфекций происходят по всему миру и значимо влияют на системы здравоохранения, как в развитых, так и в развивающихся странах. Случаи инфицирования в лечебно-профилактических учреждениях являются одними из основных причин смертности и роста заболеваемости среди госпитализированных пациентов. Результаты опроса, проведенного под эгидой ВОЗ в 55 стационарах 14 стран, представляющих 4 региона ВОЗ (Европа, Восточное Средиземноморье, Юго-Восточная Азия и Западная часть Тихого океана) показали, что, в среднем, у 8,7% пациентов была зарегистрирована НИ. Таким образом, в любой момент времени, более 1400000 человек во всем мире страдают от инфекционных осложнений, приобретенных в стационаре [152]. Самая высокая частота нозокомиальных инфекций была зарегистрирована в лечебно-профилактических учреждениях Восточного Средиземноморья и Юго-Восточной Азии (11,8% и 10,0%, соответственно), а в Европе и Западной части Тихого океана составила 7,7% и 9,0%, соответственно [33]. Исследования, проведенные в различных частях мира, показывают, что в Северной Америке и Европе частота развития НИ достигает 5-10% среди всех случаев госпитализации, в то время как в Латинской Америке, Африке и в Азии более 40% госпитализаций осложняются развитием НИ. Существенный ущерб нозокомиальные инфекции наносят в развитых странах, где они затрагивают от 5% до 15% госпитализированных больных, а в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) частота развития НИ составляет более 50% [150, 154]. В целом, в развивающихся странах частота развития НИ остается недооцененной или неизученной, так как, во многом, установление факта наличия НИ является затруднительным, а для проведения мероприятий по их мониторингу необходимы специальные знания и ресурсы [32].
При рассмотрении отдельных типов НИ, также наблюдается разброс показателей частот их возникновения. Так, общая частота возникновения НХИ в России по данным Brown et al. составляет 9,5% [128]. Согласно Европейскому центру по профилактике и контролю заболеваний, частота возникновения НИ при эндопротезировании коленного сустава составляет 0,7%, а в колоректальной хирургии достигает 9,5% [69]. В США по разным оценкам ежегодно НИ возникают у 160000-300000 пациентов хирургического профиля. В Австралии общая частота возникновения нозокомиальных хирургических инфекций достигает 10%, в Боливии – 12%, в Судане – 13,8%, в Танзании – 19,4% [92, 105, 110, 128, 137]. Тем не менее, фактическое число случаев, вероятно, больше, чем представленные оценки. Это несоответствие данных, как правило, вызвано трудностями в создании эффективной системы эпидемиологического надзора в период нахождения пациента в стационаре, и, самое главное, после того, как пациент был выписан [25, 47, 94, 135, 148].
НИ удлиняют время пребывания пациента в стационаре, приводят к эмоциональному стрессу и снижают качество жизни пациентов за счет усиления болевого синдрома, замедленного заживления ран, кроме того, приводят к увеличению срока временной нетрудоспособности, а также являются одной из ведущих причин смерти. Так, послеоперационная летальность у данной группы пациентов возрастает с 2% до 5%. Из случаев смерти хирургических пациентов с инфекциями в области хирургического вмешательства (ИОХВ): 77% расценены как связанные с ИОХВ, большинство из них (93%) относились к серьезным инфекциям, вовлекавшим органы или полости [79]. Вероятность перевода пациента хирургического профиля с НИ в отделение интенсивной терапии возрастает до 60%, также в 5 раз возрастает шанс быть госпитализированным повторно и в два раза увеличивается шанс летального исхода по сравнению с пациентами без нозокомиальной хирургической инфекции [147].
Анализ структуры возбудителей нозокомиальных хирургических инфекций в многопрофильных стационарах
У 5118 пациентов, включенных в исследование, за период 1997-2015 гг. было выделено 6298 изолятов: у большинства пациентов был выделен один микроорганизм (79,44%; 4066 пациента), 2 микроорганизма было выделено у 929 (18,15%) пациентов, три микроорганизма – у 120 (2,34%) человек, 4 и 6 микроорганизмов были выделены у двух (0,03%) и одного (0,01%) пациентов соответственно. Наиболее часто выделяемым патогеном у всех исследуемых пациентов оказался S. aureus (34,98%), затем шли P. aeruginosa (19,63%), E. сoli (9,8%), A. baumannii и K. pneumoniae (9,29% и 7,48% соответственно). Структура всех выделенных микроорганизмов представлена в таблице 9.
Всего 6298 100 Из таблицы 9 видно, что среди наиболее часто встречающихся возбудителей НХИ в многопрофильных стационарах первые девять микроорганизмов в общей структуре составляют более 93%, а представители группы «ESKAPE» - 73,56% от общего числа. Оценить динамику частот выделения миреферкроорганизмов, доля которых составила менее 2% в общей структуре, невозможно, поэтому в дальнейшем анализе этиологической структуры по годам эти микроорганизмы были объединены в категорию «Другие микроорганизмы» и отдельно не рассматривались.
На рисунке 4 представлена динамика частот выделения A. baumannii, E. cloacae, E. coli, E. faecalis, E. faecium, K. pneumoniae, P. aeruginosa, P. mirabilis, S. aureus за период с 1997-2015 гг. Красными точками обозначена доля, которую составил микроорганизм от общего числа за соответствующий год, а черные вертикальные линии соответствуют 95% ДИ. Тренды построенных ядерных регрессий на рисунке 5 обозначены синей кривой, а серая зона соответствует их 95% ДИ. При анализе трендов видно, что в целом частоты выделения изучаемых микроорганизмов не меняются с течением времени, а отличающиеся между собой точки находятся в переделах перекрытия их 95% ДИ. На трендах отчетливо видны локальные «всплески», обусловленные появлением отличающихся частот у A. baumannii, P. aeruginosa, P. mirabilis, однако это связанно с относительно малым числом изолятов (от 1 до 6), о чем свидетельствует широкий 95% ДИ. Таким образом, динамика выделения изучаемых микроорганизмов существенно не меняется с течением времени, а доминирующим по частоте выделения микроорганизмом остается S. aureus.
В настоящем исследовании интерес представляло рассмотрение этиологической структуры НХИ в многопрофильных стационарах в зависимости от географической локализации стационара (на уровне федеральных округов). Ниже, на рисунке 5, представлена этиологическая структура в различных федеральных округах (ФО) за период с 1997-2015 гг., черные точки соответствуют частоте выделения микроорганизма в процентах, горизонтальные черные линии -95% ДИ, красные пунктирные вертикальные линии – медиане частот выделения по всем ФО. На рисунке 5 видно, что частота выделения E. cloacae, E. coli, E. faecalis, E. faecium, P. aeruginosa, P. mirabilis существенно не различаются между ФО (рассчитанные 95% ДИ пересекают медиану частот выделения). По частоте выделения A. baumannii существенно отличается Уральский ФО – 17,68% (95% ДИ: 15,25-20,41%) при медианном уровне, рассчитанном по всем ФО в 7,80%, однако для Уральского ФО данный микроорганизм занимает третье место по частоте выделения, что согласовывается с общей тенденцией. Частота выделения K. pneumoniae существенно выше в Северо-Западном ФО (16,05%; 95% ДИ: 12,33-20,64%) по сравнению с медианным уровнем (7,53%), однако для СевероЗападного ФО данный микроорганизм занимает второе место по частоте выделения. Следует отметить, что частоты выделения P. aeruginosa, P. mirabilis, S. aureus для Северо-Кавказского ФО обладают широким 95% ДИ, что связано с малым объемом выборки (17 изолятов).
Частота выделения S. aureus существенно отличается между отдельными ФО, что заслуживает отдельного рассмотрения. Для сравнения частоты выделения между отдельными ФО было сформировано множество нулевых гипотез (H0): частота выделения S. aureus в i-ом федеральном округе равна частоте выделения в j-ом федеральном округе, а также множество альтернативных гипотез (H1): частота выделения S. aureus в i-ом федеральном округе не равна частоте выделения в j-ом федеральном округе. При проверке описанных гипотез (попарном сравнении частот выделения S. aureus между ФО) выявлены статистически значимые отличия между Центральным ФО и всеми остальными округами (за исключением Приволжского и Северо-Кавказского ФО), а также между Приволжским ФО и всеми остальными округами (за исключением Центрального и Северо-Кавказского ФО). Вероятность ошибки первого рода (p) при наличии статистически значимых различий во всех случаях составила 0,0001. Данный результат свидетельствует о статистически значимом превышении частоты выделения S. aureus при НХИ в Центральном и Приволжском ФО (41,85% и 42,55% соответственно) по сравнению с остальными ФО (медианный уровень 30,90%). Отсутствие статистически значимых различий по сравнению с Северо-Кавказским ФО обусловлено недостаточной мощностью теста для изучаемого объема выборки в 17 изолятов.
В целом, несмотря на незначительные колебания, структура выделяемых возбудителей нозокомиальных хирургических инфекций в многопрофильных стационарах остается мало изменчивой на протяжении времени и схожа между отдельными федеральными округами. Так, S. aureus занимает первое место по частоте выделения во всех федеральных округах, при этом максимальные частоты наблюдаются в Центральном и Приволжском ФО (выявлены статистически значимые различия по сравнению с другими округами). Второе, третье, четвертое, пятое и шестое место во всех федеральных округах по частоте выделения делят P. aeruginosa, E. coli, A. baumannii, K. pneumoniae, Enterococcus spp.
Ингибиторозащищенные пенициллины
Среди ингибиторозащищенных пенициллинов в качестве «класс-препарата» был выбран амоксициллин/клавуланат. Были протестированы изоляты E. coli (N = 617), K. pneumoniae (N = 471), P. mirabilis (N = 191). На рисунке 26 представлено изменение показателей МПК50 и МПК90 (мг/л) амоксициллин/клавуланата для изучаемых микроорганизмов.
Значения МПК50 и МПК90 для E. coli возросли к 2009-2015 гг. на два и три разведения соответственно (32 мг/л и 256 мг/л). Для K. pneumoniae значения МПК50 и МПК90 к 2009-20015 гг. достигли уровня 256 мг/л. Показатели МПК50 и МПК90 для P. mirabilis возросли к 2009-2015 гг. на два и четыре разведения соответственно (16 мг/л и 256 мг/л).
Таким образом, in vitro активность амоксициллин/клавуланата в отношении Enterobacterales уменьшается с течением времени.
Доля нечувствительных изолятов E. coli менялась от 38,46% (95% ДИ: 17,71-64,48) в 1997 г. до 70,18% (95% ДИ: 57,34%-80,47%) в 2015 г. Доля Р+УР изолятов K. pneumoniae составила 45,45% (95% ДИ: 26,92-65,34%) в 1997 г. и 90,91% (95% ДИ: 81,85-95,77%) в 2015 г. Для P. mirabilis доля нечувствительных изолятов варьировала от 13,33% (95% ДИ: 5,31-29,68%) в 1997 г. и 80,00% (95% ДИ: 49,02-94,33%) в 2015 г.
На рисунке 27 отображена доля Р+УР и 95% ДИ изолятов после разбивки по трем изучаемым периодам (1997-2002 гг., 2003-2008 гг., 2009-2015 гг.). Для изолятов E. coli статистически значимые различия были выявлены между всеми исследуемыми периодами (1997-2002 и 2003-2008 гг.: p = 0,0102; 2003-2008 и 2009-2015 гг.: p = 0,0027; 1997-2002 и 2009-2015 гг.: p 0,0001). Доля Р+УР изолятов K. pneumoniae статистически значимо менялась между 1997-2002 и 2009-2015 гг., а также между 2003-2008 и 2009-2015 гг. (p 0,0001 в обоих случаях). Статистически значимых различий между 1997-2002 и 2003-2008 гг. выявлено не было (p = 0,608), при этом мощность критерия Фишера, установленная путем симуляций, составила 11%. Доля нечувствительных изолятов P. mirabilis статистически значимо менялась между 1997-2002 и 2009-2015 гг., а также между 2003-2008 и 2009-2015 гг. (p 0,0001 в обоих случаях). Статистически значимых различий между 1997-2002 и 2003-2008 гг. выявлено не было (p = 0,28) при мощности критерия Фишера равной 28%.
На рисунке 28 представлена доля нечувствительных изолятов в различных ФО. Видно, что доля Р+УР изолятов среди изучаемых микроорганизмов в различной степени варьировала между ФО. Так, доля Р+УР изолятов E. coli за период 2003-2008 в Южном ФО достигала 100% (95% ДИ: 77,19-100%) при общероссийском уровне 56,94%. Наибольший разброс доли Р+УР изолятов K. pneumoniae наблюдался в 1997-2002 гг., с выделяющимся минимальным значением в Южном ФО в 14,29% (95% ДИ: 2,57-51,31%), при общероссийском уровне в 64%.
Во всех остальных случаях несмотря на различия между отдельными ФО в доле нечувствительных изолятов, большинство 95% ДИ находятся в пределах перекрытия друг друга (что свидетельствует в пользу отсутствия статически значимой разницы), а также пересекают линию общероссийского уровня. Хорошо заметна тенденция смещения доли нечувствительных изолятов с течением времени в сторону более высоких значений. Стоит отметить, что наиболее резкий рост доли Р+УР изолятов наблюдался E. coli и P. mirabilis. Таким образом, доля нечувствительных к амоксициллин/клавуланату изолятов E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis демонстрировала статистически значимый рост с течением времени.
Интерактивный информационный портал
Созданная система анализа данных легла в основу интерактивного информационного портала «SI» («Surgical infections»), расположенного по адресу http://abresistance.ru. Информационный портал позволяет проводить анализ данных этиологической структуры и активности антимикробных препаратов в отношении микроорганизмов, вызывающих нозокомиальные хирургические инфекции в различных регионах Российской Федерации. Перейдя по указанной ссылке, пользователь попадает на основную страницу портала (рисунок 39). Основная страница портала условно разделена на две части: поле параметров и поле инфографики. Поле параметров предназначено для выбора данных, интересующих пользователя, и управления анализом. Следует отметить, что выбор параметров осуществляется последовательно от 1 до 14, т.к. параметры зависимы друг от друга (рисунок 40).
Поле параметров включает в себя следующие составляющие, описанные ниже.
1. Федеральный округ - параметр, определяющий выбор федерального округа Российской Федерации, информация по которому будет проанализирована (значение по умолчанию «Все»). Доступен как множественный выбор, так и одиночный выбор, при этом, выбирая в списке пункт «Все», отпадает необходимость физически выбирать все федеральные округа.
2. Область/край/республика - параметр, определяющий выбор соответствующего субъекта Российской Федерации, информация по которому будет проанализирована (значение по умолчанию «Все»).
3. Город - параметр, определяющий выбор интересующего города Российской Федерации, информация по которому будет проанализирована (значение по умолчанию «Все»).
4. Профиль отделения - параметр выбора интересующего пользователя профиля отделения, информация по которому будет проанализирована (значение по умолчанию «Все»). Доступные значения: хирургия или реанимация хирургическая.
5. Локализация инфекции - параметр, определяющий выбор интересующей локализации инфекции, информация по которой будет проанализирована (значение по умолчанию «Все»).
6. Клинический материал - параметр, определяющий выбор клинического материала (значение по умолчанию «Все»).
7. Возраст пациента (лет) - параметр, задающий диапазон значений возраста пациентов (от которых были получены образцы для исследования).
8. Период - параметр, задающий временной интервал проведения проспективных исследований по мониторингу антибиотикорезистентности (в годах), информация по которым будет проанализирована.
9. Группа микроорганизмов - параметр, определяющий выбор интересующей группы микроорганизмов, информация по которой будет проанализирована (значение по умолчанию «Все»).
10. Микроорганизм - параметр, определяющий выбор микроорганизма (значение по умолчанию «Все»).
11. АМП - параметр, определяющий выбор интересующего антимикробного препарата, информация по которому будет проанализирована.
12. Ширина 95% ДИ - числовой параметр, изменяющийся от 0% до 100%. Регулируя данный параметр, пользователь может отображать данные с заданной шириной 95% ДИ (периоды наблюдения у которых 95% ДИ превышает заданное значение будут исключены из анализа). 13. Отображение - параметр, регулирующий формат представления графической информации в поле инфографики. Пользователю предлагается два варианта отображения «Р/УР/Ч и Ч/Р+УР».
Таким образом, регулируя описанные выше параметры, пользователь отображает графическую информацию в поле инфографики.
Кнопка «Отобразить ТОП 10» становится доступна при заполнении параметров 1-7. Нажатие данной кнопки приводит к построению в поле инфографики на вкладке «Топ 10» гистограмм частот выделения микроорганизмов и групп микроорганизмов для выбранных параметров 1-7.
Изучая графики «ТОП 10 микроорганизмов» и «ТОП 10 групп микроорганизмов», пользователь может получить информацию о микроорганизмах и группе микроорганизмов, которые наиболее часто выделяются при заданных параметрах (рисунок 41).
Следует отметить, что данные графики призваны помочь пользователю сориентироваться при выборе параметров «8. Группа микроорганизмов» и «9. Микроорганизм», подразумевая, что пользователю интересны наиболее часто встречающиеся микроорганизмы.
Кнопка «Отобразить» в поле параметров становится доступна при заполнении параметров 1-12. Нажатие данной кнопки приводит к построению в поле инфографики на всех остальных вкладках соответствующих графиков.
На вкладке «Антибиотики все» отображается информация об активности всех доступных АМП в отношении выбранного микроорганизма (рисунок 42).
Вкладка «Радар» предназначена для отображения активности АМП с учетом географической локализации пользователя (рисунок 43). При наличии возможности автоматически определить местоположение пользователя, система выведет суммарную информацию о доле нечувствительных изолятов для выбранного микроорганизма, полученную из ближайших городов. Кроме того, система позволяет регулировать радиус, в пределах которого относительно местоположения пользователя будет произведен поиск информации об активности АМП, а также отображать лишь те АМП, устойчивость к которым выше заданного порога. При отсутствии возможности автоматического определения местоположения пользователя, система предложит самостоятельно выбрать ближайшие города.
Вкладка «Выбранный антибиотик» содержит ряд подвкладок и отображает информацию о чувствительности выбранного микроорганизма к конкретному АМП. На подвкладке «Суммарная информация» представлена инфографика об активности АМП за весь выбранный период времени, а также количество протестированных изолятов и городов-участников, по которым доступна информация (рисунок 44).
На подвкладке «Гистограмма» представлена сгруппированная гистограмма, отражающая долю чувствительных/умеренно-резистентных/резистентных изолятов по годам (рисунок 45). Подвкладка «Гистограмма + 95% ДИ» содержит аналогичный график, однако дополненный информацией о 95% ДИ (рисунок 46).