Содержание к диссертации
Введение
1. Анализ современного состояния экстемпорального изготовления комбинированных инфузионных растворов в медицинских организациях РФ и зарубежных стран 12
1.1. Анализ вопросов, возникающих в процессе экстемпорального изготовления комбинированных инфузионных растворов в медицинских организациях РФ 12
1.2. Анализ действующих вариантов экстемпорального изготовления комбинированных инфузионных растворов в медицинских организацияхзарубежных стран 37
Выводы по главе 47
2. Объекты и методы исследования 49
2.1. Объекты исследования 49
2.2. Материалы исследования 52
2.3. Методы исследования 52
2.4. Дизайн исследования 59
3. Анализ врачебных назначений и особенностей изготовления комбинированных инфузионных растворов лекарственных препаратов в отделениях иркутской областной клинической больницы 61
3.1. Изучение схемы изготовления и введения комбинированных инфузионных растворов в отделениях ИОКБ №1 63
3.2. Изучение частоты назначения комбинированных инфузионных растворов лекарственных препаратов з
3.3. Выявление несовместимых сочетаний лекарственных препаратов, определение их распространенности 72
3.4. Изучение стабильности часто назначаемых комбинированных инфузионных растворов 75
3.5. Изучение уровня знаний фармацевтических работников по вопросам изготовления комбинированных инфузионных растворов 97
Выводы по главе 101
4. Разработка технологического комплекса для экстемпорального изготовления комбинированных лекарственных препаратов для инфузионного введения в условиях производственной аптеки медицинской организации 103
4.1. Сравнительный анализ вариантов экстемпорального изготовления комбинированных инфузионных растворов 103
4.2. Разработка технологического комплекса для экстемпорального изготовления комбинированных лекарственныхпрепаратов для инфузионного введения на основе стандарта GMP 120
4.3. Разработка информационной базы данных «Взаимодействие инъекционных лекарственных средств» 142
4.4. Совершенствование существующей и разработка новой нормативной базы по вопросам экстемпорального
изготовления комбинированных инфузионных растворов 150
Выводы по главе 152
Заключение 155
Литература
- Анализ действующих вариантов экстемпорального изготовления комбинированных инфузионных растворов в медицинских организацияхзарубежных стран
- Изучение частоты назначения комбинированных инфузионных растворов лекарственных препаратов
- Изучение уровня знаний фармацевтических работников по вопросам изготовления комбинированных инфузионных растворов
- Разработка технологического комплекса для экстемпорального изготовления комбинированных лекарственныхпрепаратов для инфузионного введения на основе стандарта GMP
Анализ действующих вариантов экстемпорального изготовления комбинированных инфузионных растворов в медицинских организацияхзарубежных стран
Выходом из бизнес-процесса являются непосредственно введение инфузионного раствора и контроль состояния пациента.
Выполнение всех этапов бизнес-процесса является гарантом качества комбинированной инфузионной фармакотерапии [48,45].
Обязанностью лечащего врача при назначении ЛП является следование действующим нормативным документам. На сегодняшний день назначение ЛП регламентирует Приказ Минздрава России от 20 декабря 2012 г. № 1175н «Об утверждении порядка назначения и выписывания лекарственных препаратов, а также форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения» (далее - Приказ № 1175).
В случаях типичного течения болезни назначение лекарственных средств осуществляется исходя из тяжести и характера заболевания, согласно утвержденным в установленном порядке стандартам медицинской помощи и в соответствии с Перечнем жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, утверждаемым Правительством Российской Федерации [65].
Особое внимание врач должен обратить на соответствие прописанных доз ЛП возрасту пациента. В последние годы у лечащих врачей исчезает настороженность в отношении особенностей назначения фармакотерапии пожилым пациентам, при стационарном лечении почти все ЛП независимо от возраста пациента назначаются в высших разовых и суточных дозах.
Необходимо отметить, что одновременное назначение пяти и более ЛП одному пациенту должно быть согласовано с заведующим отделением или ответственным дежурным врачом либо другим лицом, уполномоченным приказом главного врача медицинской организации, а также с врачом -клиническим фармакологом.
Как правило, в большинстве случаев пациенты МО, оказывающих помощь в стационарных условиях, имеющие основные и сопутствующие заболевания, нуждаются в одновременном назначении нескольких ЛП. Проверенные и научно обоснованные рациональные комбинации ЛП широко применяются в современной медицине. Использование таких сочетаний вызвано потребностью в получении высокий и быстрого терапевтического эффекта, а также в улучшении их переносимости [73].
Если создание готовых комбинированных ЛП является результатом тщательного изучения совместимости компонентов, то при сочетанном назначении отдельных готовых ЛП (одновременно или последовательно) врачу приходится самостоятельно решать вопрос о целесообразности и допустимости конкретной комбинации с учетом свойств отдельных компонентов, возможного взаимодействия между ними, а также эффективности и безопасности конечных продуктов этого взаимодействия в лечебной практике [89,94,95,96]. Известно, что в нашей стране практически отсутствует базовая подготовка специалистов здравоохранения по взаимодействию ЛС, поэтому до 35% врачебных ошибок совершается из-за неправильного назначения ЛС в комплексе [13].
Представляет интерес возможное взаимодействие ЛП, результатом которого становится как усиление действия компонентов комбинации, вплоть до появления токсического эффекта; как ослабление эффекта комбинации, вплоть до полного терапевтического обесценивания ее, так и возрастание лечебного эффекта [2,3,11.12]. Этот последний вариант и является истинной целью комбинированной фармакотерапии.
Вопросам фармацевтического и фармакологического взаимодействия ЛП подробно посвящены работы таких известных отечественных ученых, как Муравьев И.А., Гайек Г.Н, Брейтман М.Л., Вайсман Г.А., Бенинг К.В., Машковский М.Д., Кудрин А.Н., Козьмин В.Д., Сало В.М., Бокшан Е.В., Бондаренко А.И., Белова О.И., Зеликсон Ю.И., Молдавер Б.Л. Вельде А.А., и другие [9,41,44,47]. Вопросы взаимодействия ЛП по-прежнему остаются актуальными по целому ряду причин, что связано, в первую очередь с увеличением числа зарегистрированных ЛП (в РФ - более 19 тысяч) [25].
Фармацевтическое взаимодействие ЛП в одном шприце и в инфузиях – явление достаточно распространенное, но редко фиксируемое визуально. Взаимодействия в этом случае могут протекать непосредственно в растворах, а также в плазме крови и межтканевой жидкости в виде реакций гидролиза, окисления и восстановления, нейтрализации, полимеризации и поликонденсации, соединения и обмена, расслоения эмульсий и высаливания высокомолекулярных веществ (ВМВ).
Совместимость компонентов сложной смеси при проведении инъекционной фармакотерапии зависит в первую очередь от формы выпуска инъекционного ЛС (чаще всего водные растворы), количественных соотношений ЛС, рН среды, которая определяется не только их физико-химическими свойствами, но и наличием стабилизаторов, консервантов, сорастворителей, а также временем и температурой хранения комбинации, продолжительностью их введения и другими факторами [20,22,53,55].
Таким образом, взаимодействия ЛС в одном шприце и в инфузиях можно рассматривать как вариант традиционной классификации фармацевтической несовместимости, которую по характеру вызывающих ее процессов, делят на две группы: физико-химическая и химическая несовместимости.
К физико-химическим несовместимостям относят несовместимости, связанные с физико-химическими взаимодействиями компонентов и протекающие без химических процессов. Они обусловлены водородными водородными связями или Ван-дер-Ваальсовыми силами (диполь-дипольным и диполь-молекулярным взаимодействием, дисперсионным эффектом и др.). Эти взаимодейставия могут привести к изменению агрегатного состояния, консистенции, однородности и в конечном итоге к потере терапевтической эффективности.
Изучение частоты назначения комбинированных инфузионных растворов лекарственных препаратов
В качестве источников информации использовались нормативно правовые акты в области технологии стерильных ЛП; отечественные и зарубежные публикации по актуальным вопросам изготовления комбинированных инфузионных растворов; отечественные и зарубежные фармакопеи; листы назначений пациентам отделений ГУЗ ИОКБ №1 за 2011-2013 гг.; модельные растворы комбинированных инфузионных растворов, часто назначаемых пациентам ИОКБ №1; анкеты фармацевтических специалистов аптек МО, оказывающих помощь в стационарных условиях; данные инструкций по медицинскому применению ЛП.
При проведении исследования по изучению врачебных назначений был использованы статистические методы регрессионного анализа. Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программ Microsoft Office Excel 2007 и BIOSTAT.
Данные по количеству назначений комбинированных инфузионных растворов, часто назначаемых пациентам ИОКБ №1, были обработаны статистически с целью определения зависимостей между различными параметрами и возможности прогноза назначения данных комбинаций. Для многих задач с определяемыми количественными переменными представляет интерес исследования влияния некоторых переменных на другие. Обычно существующая функциональная связь слишком сложна для описания и, как правило, используют регрессионный анализ. Задача регрессионного анализа при этом состоит в подборе упрощенной аппроксимации этой связи с помощью математической модели. Регрессионный анализ имеет в своем распоряжении специальные процедуры проверки, является ли выбранная математическая модель адекватной для описания имеющихся данных. Даже если по физическому смыслу между переменными не существует реальной связи, отражение ее с помощью математического уравнения может быть полезно. Таким образом, можно сказать, что регрессия часто используется при попытках установить причинную связь. Однако чаще всего регрессионный анализ используется для прогноза, т.е. предсказания значений ряда зависимых переменных по известным значениям других переменных. Коротко суть основной задачи регрессионного исчисления можно сформулировать следующим образом: как по величине переменной X можно судить о величине переменной Y. Простейшим примером процедуры регрессионного анализа является часто возникающая практическая задача — подбор прямой по парам наблюдений (Хi , Yi, i=1,n).
Если задача включает большее число переменных-предикторов или параметров прогноза, то она называется многофакторной. Относительно регрессионного анализа говорят о линейности или нелинейности модели. Величина наивысшей степени предиктора (переменной) в модели называется порядком модели. (Пример: Y = + X + b X – уравнение модели третьей b0 b1 23 степени).
Связь между зависимой случайной величиной Y и величиной X, которая является переменной (но не случайной переменной), выражается уравнением регрессии Y относительно X. Переменная-предиктор X не подвержена случайной вариации, тогда как переменная отклика Y подвержена. В практическом смысле такое предположение редко выполняется, однако, если это не так, то требуются более сложные математические методы построения зависимостей, даже в случае однофакторной модели [105,106].
При проведении регрессионного анализа рассчитывается коэффициент детерминации R2. Коэффициент детерминации (R ) говорит о степени соответствия регрессионной модели эмпирическим данным (Я: до 0,3 - низкая степень соответствия, от 0,3 до 0,7 - средняя, свыше 0,7 - высокая). Для расчетов использовалось уравнение второй степени. На основе данных по объему назначений комбинированного инфузионного раствора №4 составлено уравнение следующего вида: У = 810,25 - 65,12 хХь + 534зхХ где - прогнозируемый объем назначения раствора №4 i- месяц, Хг- месяц в квадрате. Для прогноза назначений комбинированного инфузионного раствора №16 составлено следующее уравнение: Y = 417,77 -37J4oxZ1+ 2,07x,Y3; где - прогнозируемое количество раствора №16 i- месяц, Хг- месяц в квадрате. Регрессионный анализ проводился с использованием программы STATISTICA 6.1 (серийный номер AXXR010E749701FA).
Для изучения стабильности комбинированных ЛП для инфузионного введения, часто назначаемых пациентам ИОКБ, были изготовлены их модельные растворы и разделены на две группы для хранения в различных условиях: при температуре 4-6С и при температуре 20-25С. Стабильность полученных растворов оценивали, исходя из результатов количественного определения ЛС в пяти образцах через каждый час в течение трех часов. Количественное определение в растворах проводили методами титрования и спектрофотометрии (ОФС 42-0042-07) на основании требований НД (ГФ XI, ФС). Статистическую обработку полученных результатов эксперимента осуществляли согласно статье ГФ XI «Статистическая обработка результатов химического эксперимента».
Методика количественного определения пентоксифиллина в модельном растворе №4:
Для изучения стабильности комбинированного инфузионного раствора №4 использовался метод спектрофотометрии согласно требованиям НД (ФС 42-0034-4833-03). 41 мл раствора помещают в мерную колбу объемом 100 мл, доводят объем водой до метки, перемешивают. 5 мл полученного раствора переносят в колбу объемом 100 мл, доводят объем водой до метки, перемешивают. Измеряют оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре (максимум поглощения при длине волны 274±2 нм) в кювете с толщиной слоя раствора 10 мм. Параллельно готовят 0,001% раствор стандартного образца (РСО) пентоксифиллина.
Изучение уровня знаний фармацевтических работников по вопросам изготовления комбинированных инфузионных растворов
Установлено, что большую долю занимают комбинированные инфузионные растворы с частотой назначения до 1% (число таких прописей составляет 119 наименований). Значительно меньше растворов с частотой назначения 1-4%. Число растворов с частотой назначения более 4% составило 4 наименования.
Число комбинированных инфузионных растворов, назначаемых в различных отделениях ИОКБ №1 в 2011 г., варьирует от 2 до 22 наименований (табл. 3.3).
Как правило, большее число комбинированных инфузионных растворов вводится пациентам хирургических отделений в палатах интенсивной терапии (отделения экстренной и торакальной хирургии, нейрохирургии, хирургии сосудов), а также некоторых терапевтических отделениях (пульмотерапии). В определенной степени увеличению номенклатуры способствует «индивидуальный подход» - назначение одной прописи с разным соотношением компонентов. В хирургических отделениях такой прописью является глюкозо-инсулин-калиевая смесь, описанная выше. А в отделении пульмотерапии – комбинированные инфузионные растворы, содержащие растворы эуфиллина, преднизолона и натрия хлорида (отмечены назначения 5 вариаций этого инфузионного раствора). И напротив, есть отделения, врачи которых используют в лечении пациентов большое число разнообразных ЛП, что связано, на наш взгляд, с лечением большего числа заболеваний и наличием широкого ассортимента ЛП для их лечения, как, например, это происходит в отделении гастротерапии (назначаются гастропротекторы, спазмолитики, противорвотные, анестетики).
Отмечено, что в пяти отделениях ИОКБ №1 (торакальной хирургии, гематологи, хирургии сосудов, пульмотерапии, урологии) в качестве прописей-лидеров назначаются комбинации с нерациональным подбором компонентов: - с некорректным подбором растворителя - №88, №118; - с недоказанной эффективностью - №27; - с несовместимыми компонентами - №39. Таблица 3.3 Прописи, имеющие наибольшую частоту назначения в 2011 г., по отделениям № п/п Отделения Числоназначаемыхкомбинированных инфузионныхрастворов Пропись, имеющая наибольшую частоту назначений Частотаназначения,% Применение 1 Пульмотерапии 14 №8: Sol. Euphyllini 2,4% 10,0 Sol. Prednisoloni 60мг Sol. Natrii chloride 0.9% 200,0 43,45 Терапия хронических обструктивных болезней легких (ХОБЛ) 2 Гастротерапии 14 №16: Sol. Papaverini hydrochloride 2% 2,0 Sol. Natrii chloride 0.9% 200,0 35,65 Спазмолитическая терапия у пациентов с заболеваниями ЖКТ (панкреатит, холецистит) 3 Гематологии 11 №27:Sol. Dextrosi 5%400,0Insulini 4 ЕДSol. Kalii chloridi 10% 10,0 45,94 Терапиямиокардиодистрофии у гематологических пациентов Неврологии 12 №2: Sol. Magnesii sulfatis 25% 10,0 Sol. Natrii chloride 0.9% 200,0 41,23 Терапия нейроциркуляторной дистонии по гипертензивному типу, гипертонического криза с явлениями отека мозга, эклампсии, энцефалопатии, эпилептического синдрома. 5 Нефрологии 11 №4: Sol. Pentoxyphyllini 5,0 Sol. Natrii chloride 0.9% 200,0 77,31 Терапия хронического гломерулонефрита 6 Эндокринологии 7 №4:Sol. Pentoxyphyllini 5,0 Sol. Natrii chloride 0.9% 200,0 60,83 Профилактика нарушений микроциркуляции при сахарном диабете; терапия диабетической ангиопатии 7 Хронического гемодиализа 10 №4: Sol. Pentoxyphyllini 5,0 Sol. Natrii chloride 0.9% 200,0 28,72 Антиагрегантная терапия хронической почечной недостаточности Портальной гипертензии 6 №16: Sol. Papaverini hydrochloride 2% 2,0 Sol. Natrii chloride 0.9% 200,0 40,99 Спазмолитическая терапия 9 Хирургии сосудов 13 №118: Sol. Pentoxyphyllini 5,0 Reopolyglucini 400,0 34,33 Дезагрегант для улучшения коллатерального кровотока и микроциркуляции при лечении трофических поражений тканей и органов, связанных с тромбозом артерий или вен. 10 Торакальной хирургии 13 №39:Sol. Dextrosi 5% 400,0 Insulini 16 ЕДSol. Kalii chloridil0% 30,0 Sol. Magnesii sulfatis 25% 5,0 45,02 Коррекция нарушений сердечного ритма 1 1 Экстренной хирургии 22 №35: Sol. Papaverini hydrochloride 2% 4,0 Sol. Natrii chloride 0.9% 200,0 26,07 Спазмолитическая терапия 12 Гнойной хирургии 6 №4: 22,21 Улучшение микроциркуляции в поврежденных тканях Sol. Pentoxyphyllini 5,0Sol. Natrii chloride 0.9% 200,0 13 Кардиохирургии 8 №50: Sol. Dextrosi 5% 400,0 Insulini 6ЕД 39,02 Антиаритмическая терапия и улучшение метаболизма кардиомиоцитов в условиях ишемии миокарда 14 Колопроктологии 13 №4: Sol. Pentoxyphyllini 5,0 Sol. Natrii chloride 0.9% 200,0 28,78 Улучшение микроциркуляции в поврежденных тканях 15 Нейрохирургии 20 №4 Sol. Pentoxyphyllini 5,0 Sol. Natrii chloride 0.9% 200,0 18,10 Антиагрегантная терапия для улучшения микроциркуляции головного мозга при нейрохирургических вмешательствах. 1 6 Гинекологии 13 №38: Pefloxacini 400мг Sol. Dextrosi 5% 400,0 25,76 Лечение бактериальных инфекций в гинекологии 17 Урологии 17 №88: Sol. Novocaini 0,25% 30,0 Sol. Dextrosi 5%400,0 33,37 Промывание мочевого пузыря Офтальмологии 2 №4 Sol. Pentoxyphyllini 5,0 Sol. Natrii chloride 0.9% 200,0 82,20 Лечение ишемической нейропатии зрительного нерва, нарушений кровообращения в сосудистой оболочке глаза и сетчатке в острой форме. В общей массе врачебных назначений есть прописи, имеющие меньший объем назначений, но встречающиеся в большем количестве отделений. Встречаемость отдельных комбинированных инфузионных растворов по отделениям варьирует от 1 до 15. Растворов, назначаемых абсолютно во всех отделениях ИОКБ №1, использующих комбинированную инфузионную терапию, не обнаружено.
На основании полученных данных было выделено пять комбинированных инфузионных растворов, имеющих частоту назначения более 4%. Достаточно высокая частота и большой объем назначения представляют интерес для аптечного изготовления. В эту категорию входят инфузионные растворы, охватывающие широкий круг отделений, как хирургических, так и терапевтических, и назначаемые в больших объемах. Однако, один из растворов этой группы содержит несовместимые компоненты, поэтому для дальнейшего исследования были отобраны четыре инфузионных раствора, которые представлены в нашем исследовании под №№ 4, 38, 16, 2.
Разработка технологического комплекса для экстемпорального изготовления комбинированных лекарственныхпрепаратов для инфузионного введения на основе стандарта GMP
В соответствии с п. 94 также запрещается одновременное изготовление на одном рабочем месте нескольких инфузионных растворов, содержащих лекарственные средства с различными наименованиями или лекарственные средства одного наименования в разных концентрациях. - Маркировка приготовленных комбинированных лекарственных препаратов для инфузионного введения должна соответствовать требованиям, установленным в приложении № 1 Приказа № 751н. Проводится оформление соответствующей этикеткой на лекарственные препараты для парентерального введения с надписью «Для инфузий». Этикетка имеет на белом фоне синий сигнальный цвет в виде поля. На этикетке должны быть предупредительные надписи «Стерильно» и «Хранить в недоступном для детей месте».
На всех этикетках для оформления лекарственных препаратов, изготовленных для МО, должно быть указано: а) наименование медицинской организации и е структурное подразделение (при необходимости); б) наименование аптечной организации /Ф.И.О. индивидуального предпринимателя, имеющего лицензию на фармацевтическую деятельность; в) местонахождение аптечной организации / фармацевтической деятельности индивидуального предпринимателя, имеющего лицензию на фармацевтическую деятельность; г) Ф.И.О. пациента, для которого индивидуально изготовлен лекарственный препарат (при необходимости); д) способ применения лекарственного препарата (внутреннее, наружное, для инъекций), вид лекарственной формы (глазные капли, мазь и т.д.); е) дата изготовления лекарственного препарата; ж) срок годности лекарственного препарата («Годен до »); з) подписи изготовившего, проверившего и отпустившего лекарственный препарат («Изготовил , проверил , отпустил »); и) номер анализа проверки лекарственного препарата; к) состав лекарственного препарата (предусматривается пустое место для указания состава). На этикетках лекарственных препаратов для инфузий должен быть указан способ применения лекарственного препарата: «Внутривенно», «Внутривенно (капельно)». - Общие требования к помещениям для хранения ЛС и организация их хранения обозначены в ГФ XIII ОФС. 1.1.0010.15 «Хранение лекарственных средств», Федеральном законе № 61-ФЗ ст. 58 «Хранение лекарственных средств» пп. 1-3, Приказе № 706н и приложении 15 «Требования к режимам стерилизации лекарственных препаратов» таблице 1 «Растворы для инъекций и инфузий» Приказа № 751н. Перечисленная НД устанавливает общие и частные требования к хранению фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ, ЛП и распространяется на все организации, в которых имеет место хранение ЛС.
Первый и второй вариант изготовления имеют существенные различия в требованиях к исходным компонентам, технологической схеме изготовления, используемому оборудованию, контролю качества и продолжительности хранения комбинированных инфузионных ЛП экстемпорального изготовления. - Первый вариант. В соответствии со статьей 56 «Изготовление и отпуск лекарственных препаратов» Федерального закона № 61-ФЗ и п. 3 Приказа № 751н в качестве исходных компонентов для изготовления инфузионных смесей должны использоваться фармацевтические субстанции, включенные соответственно в государственный реестр лекарственных средств для медицинского применения в установленном порядке, а также в соответствии с общей фармакопейной статьей ОФС.1.4.1.0007.15 «Лекарственные формы для парентерального применения» разрешенные для использования в составе инфузионных растворов вспомогательные вещества (например, стабилизаторы) и вода для инъекций. Инфузионные ЛФ должны быть изотоничны по отношению к крови человека и не должны содержать антимикробных консервантов. Все исходные компоненты должны быть надлежащего уровня качества и соответствовать требованиям ГФ XIII.
Перед изготовлением смесей специалисты аптек в соответствии с Приказом № 751н п. 94 осуществляют проверку многокомпонентных инфузионных прописей на предмет технологии, режима стерилизации ЛС и методов контроля качества. Запрещается изготовление комбинированных ЛП при отсутствии данных о технологии и режиме стерилизации компонентов, а также при отсутствии методов контроля качества, установленных фармакопейной статьей, общей фармакопейной статьей либо в случае ее отсутствия - документа в области контроля качества. Эти сведения приводятся в приложении 15 «Требования к режимам стерилизации лекарственных препаратов» таблице 1 «Растворы для инъекций и инфузий» Приказа № 751н в графе «Наименование лекарственного препарата», «Состав», «Режим стерилизации (температура, время)».
Принципиально отличается технологическая схема изготовления комбинированных инфузионных ЛП. Изготовление по первому варианту включает все стадии технологического процесса с постадийным контролем приготовленных растворов на основании требований пп. 93-100 Приказа № 751н. Технологическая схема представлена на рис. 19