Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 10
1.1 Химический состав лабазника вязолистного 10
1.2 Фармакологические свойства и применение цветков лабазника 12
вязолистного в народной и научной медицине
1.3 Методы экстрагирования лекарственного растительного сырья 14
1.4 Фитопрепараты, обладающие ангиопротекторным действием, и их применение для лечения заболеваний вен
1.5 Лекарственные формы для наружного применения (кремы, мази, гели) с фитокомпонентами, используемые при варикозном расширении вен
1.6 Суппозитории с фитопрепаратами: ассортимент, применение, 24
современное состояние исследований
Заключение по обзору литературы 29
ГЛАВА 2 Объекты и методы исследований 30
2.1 Объекты исследования 30
2.2. Методы исследования 31
2.2.1 Методы технологических исследований 31
2.2.2 Методы фармакологических исследований 34
2.3 Дизайн исследований 39
ГЛАВА 3 Разработка технологии экстракта цветков лабазника вязолистного
3.1 Выбор экстрагента для получения цветков лабазника вязолистного
3.2 Определение технологических характеристик сырья «цветки лабазника вязолистного»
3.3 Выбора метода и параметров экстракции сырья «цветки лабазника вязолистного»
3.4 Стандартизация густого экстракта цветков лабазника вязолистного
3.4.1 Качественный анализ экстракта 52
3.4.2 Количественный анализ лабазника экстракта вязолистного 56
3.5 Нормы качества экстракта лабазника вязолистного густого 58
Выводы по главе 59
ГЛАВА 4 Разработка состава и технологии геля с густым экстрактом цветков лабазника вязолистного
4.1 Исследования по выбору оптимального гелеобразователя 61
4.1.1 Обоснование концентрации гелеобразователя 61
4.1.2 Исследование биодоступности геля с экстрактом лабазника вязолистного
4.2 Выбор вспомогательных веществ геля с экстрактом лабазника вязолистного: загустителей, стабилизаторов, консервантов
4.2.1 Выбор стабилизатора геля
4.2.2 Обоснование количества нейтрализатора и выбор последовательности введения компонентов
4.2.3 Исследование микробиологической стабильности гелей с экстрактом цветков лабазника вязолистного
4.2.4 Исследование термостабильности геля лабазника вязолистного
4.3 Разработка технологической схемы геля с экстрактом лабазника вязолистного
4.4 Исследование реологических свойств геля с экстрактом лабазника вязолистного
4.5 Разработка методик анализа и норм качества геля с экстрактом лабазника вязолистного
4.5.1 Качественный анализ геля с экстрактом лабазника вязолистного 83
4.5.2 Количественный анализ геля с экстрактом лабазника вязолистного
4.5.3 Установление норм качества геля с экстрактом лабазника 92
4.6 Исследование влияния геля с экстрактом лабазника вязолистного на микроциркуляцию
Вывода по главе 97
ГЛАВА 5 Разработка суппозиториев с экстрактом лабазника вязолистного
5.1 Исследования по выбору оптимальной основы суппозиториев с 101
экстрактом лабазника вязолистного
5.2 Выбор наполнителей и солюбилизаторов 104
5.3 Технологические исследования суппозиториев с экстрактом лабазника вязолистного
5.4 Разработка технологии суппозиториев с экстрактом лабазника вязолистного
5.5 Разработка методик анализа и норм качества суппозиториев с густым экстрактом цветков лабазника вязолистного
5.5.1 Определение подлинности экстракта цветков лабазника вязолистного
5.5.2 Определение количественного содержания флавоноидов в суппозиториях с густым экстрактом лабазника вязолистного
5.5.3 Установление норм качества суппозиториев с густым 119
экстрактом лабазника вязолистного
5.6 Фармакологические исследования ректальных суппозиториев с 123
экстрактом лабазника вязолистного
Выводы по главе 140
Заключение 141
Список литературы
- Лекарственные формы для наружного применения (кремы, мази, гели) с фитокомпонентами, используемые при варикозном расширении вен
- Методы технологических исследований
- Качественный анализ экстракта
- Исследование реологических свойств геля с экстрактом лабазника вязолистного
Введение к работе
Актуальность исследования. Нарушения микроциркуляции, обеспечивающей питание клеток, обмен веществ во внеклеточном пространстве, приводят к развитию капилляропатий – повышению проницаемости и ломкости капилляров, понижение их устойчивости, нарушения обменных процессов. В результате возникают капиллярные кровоизлияния, гематомы, далее хроническая венозная недостаточность и варикозное расширение вен.
Для лечения этих нарушений кровообращения применяют ангиопротекторы
(капилляропротекторы, венотоники) – средства, способствующие стимуляции
метаболических процессов в стенках сосудов, укрепляющие стенки, улучшающие микроциркуляцию и снижающие отеки.
Важную роль в профилактике и комплексной терапии заболеваний периферических сосудов играет наружная терапия с использованием средств, содержащих фитокомпоненты, а при варикозной болезни во многих случаях она является единственным эффективным и безопасным направлением лечения. С целью лечения и профилактики хронической венозной недостаточности используют лекарственные средства в состав которых входят экстракты каштана конского, красных листьев винограда, гинкго билоба, гамамелиса, зеленого чая и других растений, содержащих флавоноиды, кумарины, сапонины, дубильные вещества, салицилаты. По данным литературы, использование суммарных экстракционных препаратов во многих случаях эффективнее использования индивидуальных природных веществ – сапонинов, флавоноидов.
Лабазник вязолистный (Filipendula ulmaria (L.)) относится к числу многолетних лекарственных растений, издавна применяющихся в народной и научной медицине и обладающих широким спектром фармакологического действия. Влияние лабазника на организм определяется преимущественным действием полифенолов – дубильных веществ, фенолкарбоновых кислот (кофейной, эллагаловой), флавоноидов (гиперозид, авикулярин, дипентозид кверцетина), а также компонентов эфирного масла (метилсалицилата, этилбензоата, салицилового альдегида).
В официальной медицине экстракты лабазника вязолистного применяют как
противовоспалительное ранозаживляющее, антисептическое средство. Следовательно,
разработка на их основе мягких лекарственных форм, обладающих противовоспалительным,
ранозаживляющим, капилляроукрепляющим, действием и предназначенных для
профилактики и лечения варикозного расширения вен, хронической венозной недостаточности, а также геморроя, – вопрос современный и значимый.
Степень разработанности темы. Состав надземной части лабазника вязолистного достаточно изучен – проводились исследования химического состава (Круглова М.Ю., Авдеева Е., Краснов Е.А., Шилова, И.В.), а также фармакологической активности фитопрепаратов лабазника вязолистного. Сырьевая база значительна, что подтверждено ресурсными исследованиями (Буданцев А.Л., Покровская К.С., Пименова М.Е.). Однако для использования в качестве лекарственного средства применяются только цветки лабазника вязолистного, предназначенные, в основном, для приготовления настоев. Таким образом, на сегодняшний день практически отсутствуют официальные наружные лекарственные формы лабазника.
Цели и задачи исследования. Основной целью настоящей работы является разработка лекарственных форм с экстрактом лабазника вязолистного в форме геля и суппозиториев, их фармакологические исследования и определение норм качества.
Для достижения поставленной цели необходимо решение следующих задач:
провести экспериментально-теоретическое обоснование оптимальной технологии получения экстракта цветков лабазника и предложить нормы качества на экстракт;
разработать состав геля для наружного применения с экстрактом лабазника вязолистного;
разработать состав суппозиториев с экстрактом лабазника вязолистного;
разработать методики качественного и количественного анализа, нормы качества для геля и суппозиториев с экстрактом цветков лабазника вязолистного;
выполнить фармакологические исследования специфической активности разработанных лекарственных форм;
разработать НД на предложенные лекарственные формы с экстрактом цветков лабазника вязолистного.
Научная новизна. Впервые предложены мягкие лекарственные формы с экстрактом
лабазника вязолистного. Обоснованы показатели и нормы качества разработанных геля и
суппозиториев с экстрактом лабазника, установлены сроки их годности. Методики
количественного определения составов адаптированы, методика анализа геля с экстрактом
лабазника валидирована. Впервые проведены фармакологические исследования
разработанных средств, подтверждена их капилляроукрепляющая активность геля с экстрактом лабазника вязолистного. Новизна подтверждена патентами: «Гель, обладающий антисептическим, некролитическим, капилляроукрепляющим, отбеливающим действием» (номер патента RUS №2490007, дата публикации 20.08.2013.), «Суппозитории для лечения женской половой сферы, обладающие антимикробным, противовоспалительным и ранозаживляющим действием (номер патента RUS №2463069, дата публикации 10.10.2012.).
Теоретическая и практическая значимость работы. Полученный
экспериментальный материал послужил основанием для создания лекарственных препаратов – геля и суппозиториев с экстрактом лабазника вязолистного капилляроукрепляющего действия. На разработанный гель с экстрактом лабазника вязолистного составлена нормативная документация – лабораторный регламент и технические условия. Получены акты технологической апробации геля с экстрактом цветков лабазника вязолистного на базе ЗАО «Гомеопатическая лаборатория «Вербена» (г. Пятигорск), ООО «Медлинфарм» (г. Москва).
Методология и методы исследования. В диссертационном исследовании
использованы различные способы: физико-химические, технологические и
биофармацевтические, спектрофотометрические, а также фармакологические (в т.ч.
морфологические). Методология исследования базируется на основных технологических и
биофармацевтических позициях разработки мягких лекарственных форм. Были
использованы подходы к оценке качества, предусматривающие сквозную стандартизацию сырья, полупродукта и готовых лекарственных форм.
Основные положения, выносимые на защиту:
результаты выбора оптимального экстрагента, метода и условий экстракции для получения экстракта лабазника вязолистного густого;
результаты исследования по выбору критериев и методов оценки качества экстракта цветков лабазника вязолистного;
результаты разработки оптимального состава и технологии геля с экстрактом цветков лабазника вязолистного;
результаты разработки норм качества геля с экстрактом лабазника вязолистного;
результаты исследования по созданию оптимального состава, технологии и норм качества суппозиториев с экстрактом лабазника вязолистного;
данные по исследованию специфической активности геля и суппозиториев с экстрактом лабазника вязолистного.
Степень достоверности и апробация результатов работы.
Достоверность полученных результатов достигается благодаря использованию современных технологических, химических и физико-химических методов, позволяющих получать воспроизводимые и однозначные результаты. Результаты измерений обработаны математическим методом и являются статистически достоверными.
Основные результаты работы были доложены на II-ой Международной научно-практической конференции «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки» (Владикавказ, 2011), 69-й научной конференции по фармации, фармакологии и подготовке
провизоров «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2014 г.), «Перспективные научные исследования» (Болгария, София, 2015).
По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 2 в изданиях, рекомендуемых ВАК, 2 патента.
Личный вклад включает выбор и обоснование диссертационной темы, публикации, выступления на научных конференциях. Все фрагменты диссертации выполнялись с личным участием автора. Поэтому личный вклад при выполнении диссертационной работы составил не менее 85%.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 159 страницах машинописного текста, содержит 42 таблицы, 25 рисунков, состоит из «введения», обзора литературы (1 глава), 1 главы, посвященной материалам и методам исследований, 3 глав собственных исследований, заключения, списка литературы. Список литературы включает 139 источников, в том числе – 12 иностранных.
Лекарственные формы для наружного применения (кремы, мази, гели) с фитокомпонентами, используемые при варикозном расширении вен
Определение примеси тяжелых металлов в экстракте. Испытуемый раствор. В тигель помещали 1,0 г густого экстракта, добавляли 1 мл кислоты серной концентрированной, сжигали под тягой и затем прокаливали в муфельной печи при температуре около 650оС. К зольному остатку при нагревании на сетке добавляли 2 мл насыщенного раствора аммония ацетата, предварительно нейтрализованного раствором натрия гидроксида, затем 3 мл воды и фильтровали в пробирку через беззольный фильтр, предварительно промытый 1% раствором уксусной кислоты, а затем горячей водой. Тигель и фильтр промывали 5 мл воды, пропуская е через тот же фильтр в ту же пробирку.
Для приготовления эталонного раствора, 1 мл кислоты серной концентрированной помещали в тигель и далее поступали как и с испытуемым образцом, но тигель и фильтр промывали 3 мл воды и затем к фильтрату прибавляли 2 мл стандартного раствора свинца-иона (5 мкг/мл).
Контрольный раствор готовили аналогично испытуемому, но без густого экстракта цветков лабазника вязолистного.
Далее определение проводили согласно ОФС 42-0059-07 «Тяжелые металлы» (ГФ ХII, часть I), раздел «Определение тяжелых металлов в зольном остатке органических лекарственных средств». Для этого в каждую из трх пробирок добавляли по 1 мл 30% уксусной кислоты, по 2 капли 2% раствора натрия сульфида и перемешивали. Окраску растворов сравнивали через 1 минуту по оси пробирок при дневном отражнном свете на матово-белом фоне. Окраска испытуемого раствора не должна превышать окраску эталонного раствора, а в контрольном растворе наблюдается слабую опалесценция от выделившейся серы [26]. Исследование высвобождения БАВ из гелей методом диффузии в агар. Готовили 100 мл 2% раствора агара на стандартном растворителе использованием в качестве индикатора 3% раствор хлорида железа (III) в количестве 1%. В чашки Петри помещали горячий раствор агара и охлаждали. В сформировавшемся агаровом геле полым металлическим цилиндром с диаметром 8 мм формировали лунки, в которые вносили по 0,4 г испытуемых образцов гелей с экстрактом лабазника вязолистного. Чашки Петри выдерживали в термостате 24 часа при температуре 37С. Степень высвобождения полифенолов из гелей оценивали по размеру окрашенной зоны (фиолетовая окраска), образующейся вокруг лунки [13] .
Определение водородного показателя геля проводили по методике, изложенной в ГОСТ 29188.2-91. Из геля готовили 10% водный раствор, водородный показатель которого измеряли потенциометрически согласно ГФ XI (Вып. 1, стр. 113) [28].
Термостабильность гелей определяли в соответствии со следующей методикой [25]. Образцы геля по 10,0 нагревали в хорошо закрытой пробирке в термостате при 37±1C 24 часа. Отмечали изменения: не должно быть расслоений, коагуляции, уплотнения, помутнения, разжижения. При замораживании навески геля в пробирке до - 20C и при последующим постепенном оттаивании при комнатной температуре также не должно наблюдаться расслоений.
Сравнительное изучение упруго-вязко-пластичных свойств гелей проводилось на программируемом вискозиметре Брукфильда (модель RVDV П+Рго).
Для измерения реологических параметров использовали дисковые шпиндели различных номеров (RV02-07). Измерения проводили при температуре образца 20С. Шпиндели вращали в исследуемом образце при 12 последовательно увеличивающихся скоростях, при этом регистрировались показания (среднее значение 4 показания в сек) напряжение сдвига, скорость сдвига, вязкость, температура. Разрушение структуры проводили при максимальной скорости в течение 10 минут, после чего, остановив вращение прибора на 10 минут, регистрировали показания прибора на каждой из 12 скоростей сдвига при их уменьшении [126]. Значение параметров: вязкость, скорость сдвига, напряжение сдвига рассчитаны прибором с использованием программы «DVLoader V2.1».
Среднюю массу суппозиториев определяли согласно ГФ ХI изд., вып. 2, с. 152 статья «Суппозитории». Температуру плавления суппозиториев определяли согласно ГФ XII изд., ч. 1, ОФС 42-0034-07. Температура плавления суппозиториев не должна превышать 37С. Время полной деформации суппозиториев определяли согласно ГФ ХI изд., вып. 2, с. 153 статья «Суппозитории» (должно быть не более 15 мин.) [28]. Биофармацевтические исследования суппозиториев. Биофармацевтические исследования высвобождения флавоноидов из суппозиториев проводили in vitro диализом через полупроницаемую мембрану. В качестве диализной мембраны применяли целлофановую пленку «Купрофан» с толщиной слоя 45 мкм. Диализ проводили в спирт этиловый 70% в термостате марки ТВ 3-25 (ТУ 64-1-619-79) при температуре 40±1оС. В качестве диализной среды использовали спирт этиловый 70%. Отбор проб диализата проводили через 15, 30, 45, 60 и 75 минут. Объем проб составлял 5 мл. На это же количество диализатор сразу же пополняли диализной средой [13]. Взятые пробы подвергали спектрофотометрическому анализу на содержание флавоноидов в пересчете на рутин.
Методы технологических исследований
Для идентификации суммы флавоноидов в экстракте использовали качественные реакции на фенольные соединения и спектрофотометрический метод анализа (анализ проводили на спектрофотометре СФ-2000). Определение специфичности методики идентификации суммы флавоноидов в экстракте Спектрофотометрический метод При определении специфичности методики, как для подтверждения подлинности, так и для количественного определения суммы флавоноидов в лабазника экстракте густом спектрофотометрическим методом использовали методику, в основе которой лежит метод дифференциальной спектрофотометрии.
Дифференциальная спектрофотометрия – метод, в котором оптическая плотность измеряется относительно раствора сравнения, содержащего известное количество СО этого же вещества. Такой прием измерения оптической плотности приводит к изменению рабочей области шкалы прибора и снижает относительную погрешность анализа до 0,5-1,0%[28].
Для выбора оптимального количества раствора алюминия (III) хлорида была проанализирована зависимость значений оптической плотности растворов, содержащих продукт реакции взаимодействия суммы флавоноидов лабазника экстракта густого и различных количеств 2% спиртового раствора алюминия хлорида (III) (таблица 10). Таблица 10 – Результаты эксперимента по выбору оптимального количества раствора алюминия(III) хлорида спиртового 2% Количество извлечения, мл Количество раствора AlCl3 спиртового 2% Значение оптической плотности (415 нм)
В результате исследования установлено, что наибольшее значение оптической плотности наблюдалось через 30 минут после начала реакции и сохранилось в течение 20 минут для продукта взаимодействия суммы флавоноидов лабазника экстракта и 2% раствора алюминия хлорида (III), взятом в количестве 2 мл.
Для определения специфичности методики были зарегистрированы спектры поглощения растворов продуктов реакции с алюминия хлоридом лабазника экстракта густого и стандартного образца рутина. Растворы для анализа готовили следующим образом. 1,0 экстракта густого растворяли в 3,0 мл спирта этилового 70%. К 0,5 мл раствора экстракта в 70% спирте этиловом добавляли 2 мл раствора алюминия хлорида 2% спиртового и 2 капли кислоты уксусной разведенной, и доводили объем пробы до 16 мл. Через 30 минут регистрировали спектр поглощения полученного раствора в интервале длин волн от 350 нм до 450 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения использовали раствор, содержащий 0,5 мл препарата и 2 капли кислоты уксусной разведенной, доведенный спиртом этиловым 95% до 16 мл.
Для приготовления раствора СО рутина точную массу СО рутина (около 0,05 г) помещали в мерную колбу вместимостью 100 мл, добавляли 70 мл спирта этилового 95% и растворяли при постоянном перемешивании. Затем объем раствора в колбе доводили до метки. Аликвоту в количестве 1 мл переносили в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляли 2 мл 2% спиртового раствора алюминия хлорида и 2 капли кислоты уксусной разведенной, объем раствора в колбе доводили до метки спиртом этиловым 95% и перемешивали. Через 30 минут регистрировали спектр поглощения полученного раствора в интервале длин волн от 350 нм до 450 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения использовали раствор, содержащий 1 мл первого разведения СО и 2 капли кислоты уксусной разведенной, доведенный до метки спиртом этиловым 95% в мерной колбе вместимостью 25 мл (рисунок 3). D СбЗ
Качественный анализ экстракта
Как следует из данных, приведенных в таблицах, сохранение визуальных признаков и намазываемости гелей Carbopol ETD 2001 и карбопол 980 NF происходит при соотношении карбопол – раствор аммиака 10% 1:1. Гель мАРСа при этой концентрации приобретает коричнево-бурую окраску, однако при более низких концентрациях он
обладает не самыми оптимальными характеристиками намазываемости. Таким образом, в ходе эксперимента было подобрано соотношение карбопол: аммиак 10% (1:1,0), при котором не наблюдается изменения цвета, а значение показателя намазываемость приближается к препарату сравнения.
Кроме того, было проведено уточнение последовательности введения нейтрализатора и стабилизатора. Т.к. и стабилизатор ЭДТА в некоторой степени разжижает карбопол, были воспроизведены два варианта технологии: - добавление ЭДТА к раствору карбопола с последующей нейтрализацией, - введение ЭДТА после нейтрализации раствора карбопола. Далее в полученный гель вводился экстракт лабазника вязолистного, т.к. ранее было установлена рациональность его введения после нейтрализации для сохранения окраски.
Было установлено, что в первом случае гели получались более плотными, и введение экстракта не сказывалось на изменении консистенции, что связано, вероятнее всего, с хелатообразующей способностью по отношению к «агрессивным» БАВ экстракта. Во втором случае происходило заметное изменение плотности гелевой основы. Поэтому рекомендован первый способ нейтрализации геля карбопола, предусматривающий ее проведение после введения стабилизатора в раствор карбомера.
Не менее важным фактором является устойчивость к микробной контаминации приготовленной композиции, учитывая тот факт, что гель содержит фитопрепарат – экстракт, заведомо содержащий определенное число микроорганизмов. В фармацевтической практике с целью повышения микробиологической стабильности при хранении и использовании в состав лекарственных препаратов включаются консерванты, в частности в гелях венотонизирующего действия – это нипагин, нипазол, катон, бензалкония хлорид, эуксил, сорбиновая кислота [109]. Образцы геля были проверены на микробиологическую устойчивость. Для этого образцы геля в плотно укупоренной стерильной таре помещался на хранение в естественных условиях. Регулярно визуально проводился контроль наличия поверхностного и глубинного роста микроорганизмов на протяжении 1 месяца. Образцы геля обнаруживали признаки роста грибов – многочисленных колонии плесени или в некоторых случаях сплошной рост по поверхности при отсутствии видимых признаков бактериальной порчи: изменение цвета, консистенции, запаха, в течение этого времени. Все это указывает на необходимость использования консерванта предпочтительно с выраженным фунгистатическим действием.
Преимущественно фунгистатическим действием обладают эфиры п-оксибензойной кислоты, также как и соли бензойной и сорбиновой кислот. Из-за несколько различного действия отдельных эфиров п-оксибензойной кислоты их применяют в смеси [92]. На основании данных литературы для исследований был выбраны консерванты – смесь нипагина с нипазолом (2:1) 0,3% и сорбат калия 0,1%.
Проведенные микробиологические исследования после приготовления образцов геля и исследования при хранении образцов в течение 1 месяца показали, что гели соответствуют требованиям ГФ ХII, кат. 2 (общее число аэробных бактерий не более 102 в 1 г, не более 10 энтеробактерий и других грамотрицательных бактерий в 1 г или 1 мл, отсутствие Pseudomonas aeruginosa в 1 г или 1 мл, отсутствие Staphylococcus aureus в 1 г или 1 мл) [28].
Исследование реологических свойств геля с экстрактом лабазника вязолистного
Как показал анализ ассортимента суппозиториев с фитопрепаратами, суппозитории ангиопротекторного действия представлены гомеопатическими препаратами на базе извлечений из лекарственного растительного сырья («Гамаммелис суппозитории ректальные гомеопатические», «Гинкор прокто» суппозитории). В целом, можно отметить, что ассортимент суппозиториев с фитоэкстрактами ангиопротекторного действия промышленного производства не велик. Это показывает целесообразность выбора в качестве второй лекарственной формы экстракта лабазника ректальных суппозиториев.
Одним из основных этапов разработки состава ректальных суппозиториев является выбор суппозиторной основы, призванной обеспечить биодоступность, стабильность данной лекарственной формы и обеспечить равномерность распределения компонентов [1, 19, 50].
Суппозиторные основы должны отвечать определенным требованиям: быть фармакологически индифферентными, не вызывать химических изменений при взаимодействии со вспомогательными и лекарственными веществами, быть стабильными при хранении, не оказывать раздражающего действия на слизистую оболочку кишечника. Жировые основы должны плавиться при температуре тела человека, а в расплавленном состоянии суппозиторная основа должна обладать определенную вязкость. Суппозиторная масса должны иметь оптимальную разницу между температурой плавления и затвердевания. Самым распространенным методом получения суппозиториев является метод выливания [1, 70].
Для получения в промышленный условиях для получения суппозиториев с фитопрепаратами используются традиционные основы – твердый жир, комбинация масла какао с ланолином, витепсол, лазупол G, полиэтиленоксидная основа, полусинтетические триглицириды (табл. 3). Это согласуется с данными Абрамович Р.А. по анализу рынка суппозиториев в России, в соответствии с которым отечественные производители предпочитают использовать в качестве суппозиторных основ преимущественно липофильные субстанции: твердый жир, кондитерский жир, витепсол, масло какао. Менее применяемыми оказались гидрофильные основы. [1].
Твердый кондитерский жир. Синоним: жир кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса (твердый жир тип А). Представляет собой однородную, твердую, колющуюся массу от белого до кремового цвета, практически без запаха, прозрачную в расплавленном состоянии. Числовые показатели: температура плавления – (34–36) С [1, 70].
Масло какао. Масло какао обладает положительными свойствами: хорошо высвобождает включенное в него вещество, имеет резко выраженную температуру плавления, обладает хорошей пластичностью, хорошо смешивается с различными лекарственными веществами. Плавится при температуре 30–34С, превращаясь в прозрачную жидкость [27].
Витепсол Н 15. Представляет собой, твердая, хрупкая при комнатной температуре масса, легко плавящаяся при температуре тела, без вкуса и запаха белого цвета. Температура плавления 33,5–35,5С. Используется в качестве суппозиторной основы. Совместим со многими лекарственными веществами и быстро их высвобождает, может инкорпорировать до 100% воды, легко плавится, выливается, застывает; характеризуется фармакологической индифферентностью и высокой стабильностью [1]. Смесь ПЭО. Преимущество основ на базе ПЭО высокая механическая прочность, микробилогическая устойчивость, отсутствие полиморфизма, медленное плавление свечей - следовательно, длительное высвобождение лекарственных веществ. Недостаток: высокое дегидратирующее действие и, как следствие, возможность прилипания к слизистой оболочке при введении в полости организма [19, 86].
Для получения суппозиториев с экстрактом лабазника вязолистного нами использовался густой экстракт в концентрации 10%. В качестве исследуемых основ использовали гидрофильную (ПЭГ 1500 – ПЭГ 400 в соотношении 8:2) и липофильные основы: витепсол Н 15, жир кондитерский, масло какао, а также смесь масло какао – воск пчелиный (4:1) [27, 70].
В лабораторных условиях суппозитории были получены методом выливания в разъемные формы. Экстракт вводили в основу после ее расплавления, смесь перемешивали и выливали. Свечи охлаждали до полного застывания в холодильнике при температуре 4±1 С в течение 60 мин., после чего суппозитории извлекали из формы. Масса суппозитория, установленная с учетом объема формы для выливания – 2,00, суппозиториев на основе ПЭО – 3,00.
Выбор основы осуществляли по внешнему виду и таким традиционным показателям, как структурно-механические свойства и степень высвобождения, определяемая биофармацевтическими способами in vitro.
На первом этапе была проведена оценка внешних признаков суппозиториев с экстрактом лабазника. В таблице 28 представлены основные внешние признаки (форма, однородность, цвет, запах) суппозиториев с экстрактом лабазника.