Введение к работе
Актуальность проблемы
Психотропные лекарственные средства являются базовыми в лечении психических и многих соматических заболеваний, поэтому поиск новых эффективных и малотоксичных препаратов этой группы по-прежнему остается актуальной задачей фармакологов и химиков.
Природные и синтетические производные бензофурана отличаются высокой биологической активностью. У гетероциклов данного ряда найдена антидепрессантная [Тарасик М.М., 1975; , ., 2005], анксиолитическая [Галенко-Ярошевский П.А., 1977], антипсихотичесикая активность [Fox G.B., Esbenshade T.A., Pan J.B., Radek R.J., 2005], ноотропные, противосудорожные свойства [Галенко-Ярошевский П.А., 1977; , ., 2005; Fox G.B., Esbenshade T.A., Pan J.B., Radek R.J., 2005; Esbenshade T.A., Fox G.B., Krueger K.M. et al., 2005].
В нейрохимических исследованиях показана способность бензофуранов изменять холинергическую [Гринев А.Н., Архангельская Н.В., Урецкая Г.Я. и др., 1979; Boess F.G., De Vry J., Erb C. et al., 2007], адренергическую нейропередачу, угнетать моноаминоксидазы [Тарасик М.М., 1975], взаимодействовать с гистаминовыми [Esbenshade T.A., Fox G.B., Krueger K.M. et al., 2005], дофаминовыми [Dubuffet T., Newman-Tancredi A., Cussac D. et al., 1999; Audinot V., Newman-Tancredi A., Gobert A., J. et al., 1998] и серотониновыми рецепторами [Тарасик М.М., 1975, Галенко-Ярошевский П.А., 1977; Dubuffet T., Newman-Tancredi A., Cussac D. et al., 1999; Audinot V., Newman-Tancredi A., Gobert A., J. et al., 1999]. В ряде отечественных и зарубежных работ описана способность производных бензофурана вызывать регрессию нейродегенеративных процессов при болезни Альцгеймера [Бачурин С.О., 2001; Howlett D.R., Perry A.E., Godfrey F. et al., 1999; H.D. Choi, P.J. Seo, B.W. Son1, B. W. Kang, 2004].
Исходя из вышеизложенного, представляется целесообразным изучение психотропной и нейропротекторной активности в ряду производных гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов, впервые синтезированных на кафедре органической химии Российского государственного педагогического университета им. А.И. Герцена.
Цель исследования - поиск в ряду новых гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов соединений, обладающих выраженным нейропсихотропным действием.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Провести скрининговый отбор соединений в ряду новых гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов, обладающих психотропной и нейропротекторной активностью.
2. Определить острую токсичность для наиболее активных соединений и провести изучение зависимости их нейропсихотропного действия от дозы.
3. Провести углубленное изучение нейропсихотропных эффектов и нейропротекторного действия наиболее активных соединений с использованием специфических тестов в сравнении с эталонными препаратами.
4. Определить вероятные нейрохимические механизмы действия изучаемых соединений, обладающих наибольшей психотропной и нейропротекторной активностью с использованием агонистов и антагонистов к различным типам рецепторов.
5. Изучить влияние наиболее активных веществ на обмен моноаминов и нейроактивных аминокислот в структурах мозга.
Научная новизна исследования
Впервые проведено сравнительное исследование психотропных свойств десяти новых гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов и выявлен широкий спектр их психотропного действия, проанализирована зависимость между химической структурой и нейропсихотропными эффектами. В результате скрининга выявлено вещество РГПУ-201 с высокой антидепрессивной, анксиолитической и ноотропной активностью, перспективное для дальнейшего доклинического изучения, определен диапазон его эффективных доз и острая токсичность.
Впервые получены данные о нейропротекторном действии десяти новых гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов в условиях стресса, ишемии мозга и судорожного повреждения.
Впервые определен возможный серотонинергический механизм антидепрессивного действия пиридинсодержащего оксима гексагидробензофуранона соединения РГПУ-201, а также ГАМК-ергический и холинергический компонент в его анксиолитическом и ноотропном действии.
Научно-практическая ценность работы и реализация результатов исследования
Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы кафедры фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета и утверждена на заседании Ученого совета (Протокол №3 от 11 ноября 2009 года).
Результаты проведенного исследования нейропсихотропной активности новых гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов являются обоснованием целесообразности дальнейшего поиска веществ с психотропным и нейропротекторным действием среди гетероциклов данного ряда. Выделенное новое пиридинсодержащее производное гексагидробензофуранона соединение РГПУ-201, обладающее выраженной антидепрессивной активностью, а также анксиолитическими и ноотропными свойствами, является перспективным для дальнейшего углубленного изучения.
Полученные в ходе исследования результаты используются в учебном процессе на кафедре фармакологии (акт о внедрении от 13.12.2010), на кафедре фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ, а также в научно-исследовательской работе кафедры фармакологии и биофармации ВолГМУ (акт о внедрении от 13.12.2010) и лаборатории психофармакологии НИИ фармакологии ВолГМУ (акт о внедрении от 10.12.2010). Полученные данные о зависимости структура-активность изучаемых соединений используются химиками-синтетиками Российского государственного педагогического университета им. А.И. Герцена для проведения дальнейшего целенаправленного поиска в ряду гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов новых веществ с нейропсихотропным действием.
Положения, выносимые на защиту
1. Изученные гетерилсодержащие оксимы гексагидробензофуранонов обладают широким спектром нейропсихотропного действия: седативным, анксиолитическим, антидепрессантным, ноотропным, противогипоксическим, противосудорожным.
2. Наиболее активным в исследуемом ряду является соединение РГПУ-201, проявляющее выраженное антидепрессивное, анксиоседативное и ноотропное действие.
3. Полученные данные позволяют считать, что соединение РГПУ-201 обладает дофаминомиметическим, серотониномиметическим, Н-холиномиметическим и ГАМКА-миметическим механизмом действия.
Апробация работы
Материалы диссертации докладывались и обсуждались на следующих научно-практических конференциях: 67-ой и 68-ой открытых научно-практических конференциях молодых ученых и студентов с международным участием– Волгоград, 2009 г., 2010 г., межвузовской научной конференции, посвященной памяти профессора Владислава Васильевича Пичугина и 75-летию КГМУ – Курск, 2009 г., V Международной (XIV Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых - Москва, 2010 г, II Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых– Волгоград, 2010 г.
Публикации: По материалам диссертации опубликовано 9 работ (из них 1 в журнале, рекомендуемом ВАК).
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 3 главы собственных исследований, обсуждение результатов, научно-практические рекомендации, выводы, список литературы, содержащий 136 источников, из них 58 отечественных и 78 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 25 рисунками и содержит 29 таблиц.