Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 11
1.1 Ишемическая болезнь сердца. Эпидемиология и этиология заболевания 11
1.2 Биохимические основы патогенеза атеросклероза 16
1.3 Нарушение липидного обмена при атеросклерозе 21
1.3.1 Дислипопротеинемия как главный фактор
патогенеза ишемической болезни сердца 21
1.4 Липидный состав клеточных мембран эритроцитов и плазмы крови. Транспорт липидов 24
1.5 Применение статинов при лечении ишемической болезни сердца 32
1.6 Жирные кислоты
1.6.1 Структура и свойства жирных кислот 42
1.6.2 Транспорт и метаболизм жирных кислот 45
1.6.3 Диагностическое значение жирных кислот в патогенезе атеросклероза 55
ГЛАВА 2 Материал и методы исследования 58
2.1 Общая характеристика обследуемых групп 58
2.2 Методы обследования пациентов 61
2.3 Обзор этапов работы с пациентами 63
2.4 Процедура выделения эритроцитов крови для исследования жирных кислот 64
2.5 Этапы пробоподготовки эфиров жирных кислот 65
2.6 Хромато-масс-спектрометрический анализ эфиров жирных кислот 67
2.7 Статистическая обработка данных 69
ГЛАВА 3 Результаты работы 70
3.1 Особенности липидного спектра сыворотки крови у больных ИБС до и после приема симвастатина 70
3.2 Особенности спектра жирных кислот мембран эритроцитов крови у больных ИБС 74
3.3 Содержание жирных кислот мембран эритроцитов у больных ИБС на фоне приема симвастатина в дозировках 40 и 80 мг/сутки 79
3.4 Сравнительный анализ спектра жирных кислот мембран эритроцитов между группой условно здоровых лиц и больными ИБС после лечения 91
ГЛАВА 4 Обсуждение результатов работы 99
Выводы 112
Список используемых сокращений 114
Список литературы
- Биохимические основы патогенеза атеросклероза
- Обзор этапов работы с пациентами
- Особенности спектра жирных кислот мембран эритроцитов крови у больных ИБС
- Сравнительный анализ спектра жирных кислот мембран эритроцитов между группой условно здоровых лиц и больными ИБС после лечения
Биохимические основы патогенеза атеросклероза
В России в 2009 году от болезней системы кровообращения (БСК) умерло 1136,7 тыс. человек, что составило 56,5 % в структуре общей смертности населения [35, 46]. За последние годы, несмотря на тенденцию к снижению смертности по причине сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в нашей стране данный показатель на 100 000 населения среди женщин и мужчин существенно выше, чем в странах Евросоюза [108]. При этом среди заболеваний сердечнососудистой системы приоритетными остаются ишемическая болезнь сердца (ИБС), в том числе инфаркт миокарда (ИМ) (49,3%) и нарушения мозгового кровообращения (35,3%) [157, 158, 159].
За последние годы динамика смертности от БСК характеризуется повышенной смертностью мужчин трудоспособного возраста, уровень которой превышает смертность среди женщин в 4,7 раза, от ИБС - в 7,2, от ИМ - в 9,1, от цереброваскулярных болезней – в 3,4 раза [35]. При этом, наибольший вклад в преждевременную смертность населения России вносят артериальная гипертония (35,5%), гиперхолестеринемия (23%) и курение (17,1%) [53, 54, 106].
Ишемия сердца и гипертония являются важнейшими факторами развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), диагностика начальной стадии которой, до настоящего времени, оставляет желать лучшего, особенно в подгруппе женщин, пожилых пациентов и лиц, страдающих ожирением. Сложность ранней диагностики связана не только с полиорганной патологией у лиц пожилого возраста, но и с экстракардиальными проблемами, а также с тем, что артериальная гипертония и ИБС прогрессируют на фоне возрастных органических изменений. По данным исследования IMPROVEMENT HF, среди больных с ХСН, лишь около 9% имеют начальную стадию болезни, что намного ниже, чем в реальности, в связи с чем, значительное количество таких больных не получает необходимой адекватной терапии [10, 30]. Прогрессирование ХСН в течение 1–5 лет может перейти в 3 или в 4 стадию, плохо поддающююся лечению [38, 90, 95].
Ишемическая болезнь сердца (синоним «коронарная болезнь сердца») – это острое или хроническое поражение сердца, вызванное уменьшением или прекращением коронарного кровотока миокарда, в результате которого нарушается равновесие между потребностями миокарда в кислороде и возможностями его доставки по коронарным артериям [41, 71, 160]. При этом различают поражение коронарных артерий органического (атеросклероз в 95 % случаях) и функционального (спазм, переходящая агрегация тромбоцитов и тромбоз) генеза. Случаи аномалии развития коронарных артерий, коронариты, стенозы, коронарная недостаточность при гипертрофии миокарда к ИБС не относятся (ишемия без «ИБС») [160].
С ИМ болезнь начинается в 52,2% случаях у мужчин и в 36,1% - у женщин. Оставшиеся случаи приходятся на внезапную смерть, а также на острую коронарную недостаточность [47].
Нередко болезнь сразу переходит в хроническую форму и в таких случаях одним из ее основных проявлений является стенокардия напряжения [53]. По данным Фремингемского исследования, стенокардия напряжения служит первым симптомом ИБС у мужчин в 40,7% случаев и в 56,5% - у женщин [20, 40, 41]. Стабильная стенокардия встречается у 5% лиц старше 40 лет. Среди людей пожилого возраста частота развития хронической формы ИБС возрастает до 10-20% [230, 290, 368, 394].
Стенокардия – клинический синдром, внезапно появляющихся и обычно быстро исчезающих приступов в виде болей, давлений либо стеснений в области грудной клетки, которые могут иррадиировать в левую руку, шею, нижнюю челюсть, эпигастрий [36]. Продолжительность ангинозного приступа составляет не менее 5 и не более 15 минут [132]. Одним из наиболее частых факторов, провоцирующих возникновение ангинозного приступа, являются физическая нагрузка и психоэмоциональный стресс. Последний сопровождается повышением артериального давления и частоты пульса и, как следствие, приводит к повышению потребности миокарда в кислороде. У некоторых больных стенокардия развивается под действием холода, после обильной еды. Нередко появление приступов стенокардии в покое является признаком перехода ее в нестабильную форму [105].
Морфологическим субстратом стенокардии практически всегда является атеросклеротическое сужение коронарных артерий. Атеросклероз поражает артерии эластического типа, такие как аорта, подвздошные сосуды, а также крупные и мелкие артерии мышечного типа (коронарные, сонные, внутримозговые, артерии нижних конечностей) [38, 39, 41]. Это многофакторный процесс, ведущий к обширному накоплению липидов и гладких мышечных клеток в интиме, вовлеченной в процесс артерии. Он начинается еще в детстве и, прогрессируя, дает клинические проявления в середине взрослой жизни [312]. Стенокардия как клиническое проявление атеросклероза может встречаться у лиц старше 20 лет, но чаще у мужчин в возрасте 50-60 лет и у женщин старше 60 лет [40].
Среди больных ИБС можно выделить два крайних варианта клинического течения стенокардии:
1. Больные (более 60%) с острыми коронарными синдромами: нестабильная стенокардия, ИМ, внезапная смерть.
2. Больные с постепенным прогрессированием стенокардии напряжения (стабильная стенокардия). В первом случае, наблюдается разрыв атерогенной бляшки, как правило, стенозирующей менее 50% просвета артерии, спазм коронарной артерии и острая тромболитическая окклюзия [27, 40].
Стенокардия напряжения характеризуется прогрессированием стенозирования с образованием более стабильной, «гемодинамически значимой бляшки» (стеноз более 50% коронарной артерии), менее склонной к разрывам [160].
Чем больше степень стеноза коронарных артерий, тем тяжелее стенокардия. Тяжесть стенокардии также зависит от локализации и протяженности стенозов, их количества и числа пораженных артерий [40]. Степень стеноза может варьировать в зависимости от изменения тонуса гладких мышц в области атеромы, что проявляется в изменениях переносимости физической нагрузки. В редких случаях стенокардия может развиваться при отсутствии стеноза (ангиоспазм или дисфункция эндотелия) [160]. Согласно классификации, предложенной Канадской ассоциацией кардиологов (CCS) [188], стенокардия напряжения подразделяется на четыре функциональных класса: I функциональный класс - «латентная» форма стенокардии, появляющаяся лишь при экстремальных напряжениях. Клинически диагностировать трудно, необходимо использовать функциональные методы. II функциональный класс - приступы возникают при обычной нагрузке: при ходьбе в нормальном темпе, подъемах по лестнице более, чем на 1 этаж, при неблагоприятных факторах: при холодной или ветреной погоде, после обильной еды или при эмоциональном стрессе. III функциональный класс - выраженное ограничение физических нагрузок. Приступы возникают при ходьбе в обычном темпе на расстояние 100-200 м или подъеме по лестнице на 1 этаж. Порог нагрузок, требуемый для развития приступа, может быть снижен провоцирующими факторами. Изредка приступы возникают в состоянии покоя в положении лежа или при психоэмоциональном стрессе.
Обзор этапов работы с пациентами
Активное поглощение клетками эссенциальных ЖК осуществляется в неполярной форме, в составе эфиров холестерола в результате переэтерификации ЖК фосфолипидов ХС-ЛПВП [92]. При взаимодействии белка переносящего эфиры холестерола, полиненасыщенные эфиры холестерола переходят в ХС-ЛППП, превращая последние в ХС-ЛПНП и, в таком виде, активно поглощаются клетками организма через апоВ-100-рецепторы путем эндоцитоза. Данные рецепторы на клеточных мембранах имеют 20% клеток – это высокодифференцированные и специализированные клетки рыхлой соединительной ткани. Как правило, такие клетки имеют лизосомы с кислой эстеразой, которые гидролизуют эфиры холестерола с высвобождением полиненасыщенных ЖК. После гидролиза ЖК становятся компонентами ФЛ плазматических мембран, предшественниками синтеза индивидуальных полиненасыщенных ЖК, тогда как холестерол переносится белками цитозоля через клеточную мембрану в кровь, где связывается с апо А-1 ХС-ЛПВП для этерификации вновь поступивших в организм полиненасыщенных ЖК [92].
При блокаде апоВ-100-лигандрецепторного взаимодействия возникает внутриклеточный дефицит 3 и 6 ЖК и клетки компенсаторно сами начинают синтезировать НЖК с меньшим количеством двойных связей, используя в качестве предшественника олеиновую (18:1) 9 ЖК. Синтез ненасыщенных ЖК из эндогенных предшественников с последующей этерификацией их в ФЛ увеличивает микровязкость мембран [111], снижает отрицательный заряд на их поверхности [25], что приводит к нарушению функционирования высокодифференцированных клеток мозга, гломерулярной мембраны почек, инсулинопродуцирующих клеток и др. В первую очередь нарушается функционирование мембранных белков, работа Na+, K+-AТФ-азы. Это приводит к инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, увеличению периферического сопротивления кровотоку и повышению АД [262, 286].
Первым проявлением дефицита в клетках ПНЖК служит повышение в крови уровня холестерола, точнее его этерифицированной формы с ПНЖК. В условиях дефицита эссенциальных ЖК клетки длительно адаптируются к синтезу эйкозатриеновых ЖК [142].
При осуществлении структурной функции в построении мембран ЛП транспортируют в клетки полиеновые ЖК пассивным (нерецепторным) путем, в форме полярных ФЛ, после чего высокодифференцированные клетки синтезируют из них специфические НЖК. Наименее гидрофобная олеиновая (18:1) 9 ЖК встраивается в мембрану при контакте с клеткой комплекса альбумин – ЖК. Более гидрофобные 6 ЖК поступают в клетку вторым пассивным путем – транс-этерификации (обмена) кислот между ФЛ ХС-ЛПВП и ФЛ плазматической мембраны клеток [134]. Чем больше двойных связей содержит ЖК фосфолипдов, тем выше жидкостность мембран, ниже их вязкость и тем выше активность всех встроенных в мембрану рецепторов, транспортных и сигнальных систем. ФЛ с наиболее ненасыщенными остатками (пента- и гексаеновые 3 ЖК) в составе липидной матрицы распределены в мембране неравномерно, а сгруппированы вокруг интегральных белков (рецепторы, ионные каналы, сигнальные системы, ферменты), образуя вокруг них слой аннулярных ФЛ [120, 356]. Этот слой создает для интегральных белков гидрофильную микросреду в достаточно гидрофобном бислое мембраны. Снижение ненасыщенности ацильных цепей приводит к плотной упаковке аннулярных ФЛ, нарушению конформации и функции интегральных белков. Следовательно, дефицит ПНЖК с большим количеством двойных связей делает невозможным синтез специфических для клетки ФЛ, меняет физико-химические свойства плазматической мембраны и нарушает функцию интегральных белков [375].
В эритроцитах, наибольший вклад в пул ЖК вносят ФЛ, причем распределение ЖК по индивидуальным ФЛ имеет хорошо выраженную специфичность. По литературным данным, в эритроцитах фосфосерин содержит до 40% стеариновой (С18:0) и 10-25% пальмитиновой (С16:0) ЖК. Увеличение длины цепи ЖК в ФЛ и насыщенности будет снижать подвижность липидов в мембране. Зрелые эритроциты не синтезируют ЖК. Их состав является результатом либо пассивного поступления их из плазмы за счет быстрой ассимиляции ЖК рациона в клетки крови, либо синтеза эритроцитов de novo. Установлено, что жирнокислотный состав ФЛ клеточных мембран может меняться в зависимости от диеты [175, 328], возраста [194], наличия патологических состояний, в частности ИБС [154].
По типу метаболизма НЖК делят на 4 семейства, в зависимости от предшественника, из которого они синтезируются в организме: линоленовая (18:3) 3, линолевая (18:2) 6, пальмитоолеиновая (16:1) 7 и олеиновая (18:1) 9 ЖК [123]. Условно данные ЖК разделяют на заменимые и незаменимые. Последние для организма человека считаются линолевая (18:2) 6 и -линоленовая (18:3) 3, которые объединяют в общее название «витамина F» [123]. Они не могут быть синтезированы клетками организма, но из них клетки путем реакции элонгации и десатурации могут синтезировать более длинные, ненасыщенные ЖК. Такими ЖК являются арахидоновая (С20:4) 6, тимнодовая (С20:5) 3 и цервоновая (С22:6) 3 ЖК - это эссенциальные ЖК, которые имеют важное значение в регуляции жизненно важных процессов и также включены в состав «витамина F» [13, 231]. В отличие от эссенциальных, мононенасыщенные пальмитоолеиновая (9 С16:1) 7 и олеиновая (9 С18:1) 9 ЖК не являются незаменимыми и могут образовываться в тканях органов из соответствующего предшественника насыщенных ЖК – пальмитиновой (С16:0) ЖК (Рисунок 1). Пальмитат является конечным продуктом ферментативной системы биосинтеза ЖК локализованной в цитоплазме. Удлинение ЖК происходит в эндоплазматическом ретикулуме при участии ферментов, использующих в качестве субстрата не только пальмитиновую ЖК, но и другие ЖК, поэтому в организме могут синтезироваться не только стеариновая (18:0) ЖК, но с более длинной цепью - бегеновая (С20:0) и лигноцериновая (С24:0) ЖК. Из синтезированных пальмитиновой (С16:0) и стеариновой (С18:0) ЖК с помощью 9 – десатуразной ферментативной системы введения двойной связи образуются соответственно 9-пальмитоолеиновая (16:1) 7 ЖК и 9-олеиновая (С18:1) 9 ЖК. В организме животных и человека образование двойной связи происходит не далее 9-положения улеводородного атома, поскольку нет соответствующих
Особенности спектра жирных кислот мембран эритроцитов крови у больных ИБС
Из всех причин смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в России около 56% приходится на ишемическую болезнь сердца (ИБС) [35, 106, 107, 108, 153]. Клинические проявления ИБС зависят от степени атеросклеротического поражения венечных артерий [68]. При этом одним из основных факторов развития атеросклероза является дислипидемия [17], которая сопровождается повышенным уровнем ОХ, ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП, нередко гипертриглицеридемией и снижением уровня ХС-ЛПВП [79, 245].
Половая принадлежность также является одним из немодифицируемых факторов развития ИБС. Инфаркты и другие осложнения ИБС чаще возникают у мужчин после 45 лет, а у женщин в 55 и более лет, как правило, в период прекращения синтеза эстрадиола и менопаузы [203, 266, 274].
По результатам оценки липидного профиля сыворотки крови у всех пациентов с ИБС отмечен более высокий уровень ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, ОХ, ТГЛ и КА и только в группе женщин более низкий уровень ХС-ЛПВП. Полученные данные согласуются с представлениями о наличии гиперлипидемии у исследуемых лиц [17, 36, 43, 79, 94, 130, 177].
Клеточные мембраны являются одним из основных звеньев сложной системы обмена липидов в организме. Они не только сами содержат липиды как структурный элемент, но и участвуют в переносе последних путем пассивного транспорта и активного рецепторопосредованного эндоцитоза [141, 142]. Мембраны эритроцитов наиболее объективно отражают глубокие и долговременные изменение ЖК в составе ФЛ [402]. Эти клетки не синтезируют ЖК и содержание их в мембране определено: а) поступлением с пищей; б) синтезом в печени эндогенных ЖК из углеводов при действии инсулина и в) катаболизмом в пероксисомах (окисление, элонгация и десатурация) гепатоцитов длинноцепочечных, поступивших с пищей НЖК [277, 363]. Мембрана эритроцитов не имеет рецепторов для поглощения ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП, поэтому ее жирнокислотный состав является результатом либо поступления ЖК из плазменных ЛП путем пассивного поглощения по градиенту концентрации межклеточная среда мембрана эритроцитов, либо синтеза эритроцитов de novo [258, 330]. Повышенное содержание ОХ, ХС-ЛПНП в сыворотке крови, ассоциированное с атеросклерозом, достоверно отражает нарушение поглощения клетками длинноцепочечных НЖК [48]. Низкое содержание ХС-ЛПВП отражает активность формирования атероматоза и связано с малым количеством ПНЖК, которые подвергаются гидролизу в лизосомах клеток, поскольку больший пул данных ЖК участвует в формировании атеросклеротических бляшек. Одновременное увеличение в крови уровня ХС и ТГЛ есть симптом атеросклероза, которое указывает на одновременное нарушение поглощения клетками как НасЖК, так и НЖК [142, 185].
Согласно полученным результатам, у всех исследуемых лиц при ишемии сердца отмечен более низкий уровень тимнодовой (С20:5) 3 ЖК и дигомо--линолевой (С20:2) 6 ЖК.
Многочисленные данные литературы свидетельствуют о том, что снижение отдельной тимнодовой (С20:5) 3 ЖК связано с нарушением обмена эссенциальных ЖК и риском развития ИБС [171, 254, 339, 366]. Известно, что простациклины 3 серии, образующиеся из С20:5 3 ЖК, являются активными вазодилататорами, тромбоксаны А3 проявляют более слабые проагрегатные свойства, тогда как лейкотриены В5 активируют синдром компенсаторной противовоспалительной защиты [165, 228]. В тоже время отсутствуют сведения об изменении дигомо--линолевой (С20:2) 6 ЖК при сердечно-сосудистой патологии [165]. Тем не менее, функциональная роль данной ЖК связана с ее способностью метаболизироваться в дигомо--линоленовую С20:3 (8,11,14) 6 и затем в арахидоновую (С20:4) 6 ЖК, тем самым модулируя развитие воспалительного процесса и влияя на активность циклооксигеназы 2 [267].
У всех пациентов основной группы суммарный уровень 6 ЖК был выше, чем в группе условно здоровых лиц, что может свидетельствовать об относительном дефиците 3 ЖК, приводить к изменению физико-химических свойств плазматических мембран, нарушению функционирования рецепторов и транспортных систем в клетке [100], снижению защитного, антиатероматозного действия ПНЖК [178].
В ранних исследованиях было показано, что из мононенасыщенных олеиновая (C18:1) ЖК семейства 9 участвует в профилактике сердечнососудистых заболеваний [173, 206, 221, 239, 406, 413, 414], однако в нашем исследовании процентное содержание данной ЖК не изменялось, т.е. соответствовало контрольному уровню. Тем не менее, у пациентов с ИБС возникал дефицит гондоиновой (С20:1) 9 ЖК, что, вероятно, является компенсаторной реакцией на увеличение 6 ЖК. Такое регулирование возможно на уровне конкурентного ингибирования ферментативных систем синтеза длинноцепочечных ЖК, где 6-десатуразы и 5-элонгазы, участвующие в синтезе 6 ЖК подавляют активность 9-десатуразы, влияя на метаболизм 9 ЖК [323]. В целом, при сердечно-сосудистой патологии, в условиях повышения уровня 6 ЖК, не наблюдалось изменения суммарного уровня НЖК.
У всех пациентов основной группы отмечен более высокий уровень пальмитиновой (С16:0) ЖК, что подтверждено ранними исследованиями [110, 173, 239]. Результатом повышенного уровня пальмитиновой ЖК являлось увеличение ЖК-субстратов ГФЛ.
При избытке пальмитиновой (С16:0) ЖК, ПНЖК не способны включится в состав клеточной мембраны и в виде ЛП, оказываются в интиме артерий и становятся компонентами атероматозных масс [145]. Более того, ЛП, содержащие С16:0 ЖК в больших количествах, метаболизируются с малой скоростью, провоцируя длительную алиментарную гиперлипопротеинемию [426]. Метаболит в избыточном количестве может вызывать провоспалительные реакции, инициировать начало апоптоза эндотелиальных клеток аорты человека и прогрессирование атеросклероза [210, 252, 257, 385].
Сравнительный анализ спектра жирных кислот мембран эритроцитов между группой условно здоровых лиц и больными ИБС после лечения
У мужчин лечение симвастатином в дозе 40 мг/сутки не сказывалось на изменении пальмитиновой (С16:0) ЖК, тогда как в остальных группах выявлено снижение данного показателя соответственно исходному уровню. У женщин после проведенной терапии дозой препарата 80 мг/сутки отмечалось снижение стеариновой (С18:0) ЖК относительно исходного, а значит дефицит молекул -субстратов, участвующих в формировании атеросклеротических бляшек [277].
У мужчин при лечении дозой 80 мг/сутки уровень маргариновой (С17:0) ЖК, соответствовал исходному, тогда как в остальных группах выявлено повышение данного показателя. В то же время у всех исследуемых лиц наблюдалось увеличение процентного содержания арахиновой (С20:0) ЖК. Необходимо отметить нормализацию уровня пальмитиновой (С16:0) ЖК, показатель которой был выше до приема препарата, а также маргариновой (С17:0) и арахиновой (С20:0) ЖК, содержание которых было ниже до начала лечения. Известно, что маргариновая ЖК является полезным маркером молочного жира, показатель которой отрицательно коррелирует с развитием хронической формы ИБС [282]. Арахиновая ЖК в мембранах клеток является модулятором активности 6-десатуразы, направленной на синтез длинноцепочечных 3 и 6 ЖК [271], уменьшение которой, может затруднять регуляцию и усиливать развитие воспалительного процесса.
Во всех исследуемых группах после назначенной терапии отмечено увеличение бегеновой (С22:0) ЖК, трикозановой (С23:0) ЖК и лигноцериновой (С24:0) ЖК по сравнению с исходными данными. Только у мужчин, независимо от дозы препарата, лечение приводило к росту уровня гексакозановой (С26:0) ЖК.
Увеличение степени насыщенности фосфолипидных компонентов мембран эритроцитов делает более жесткой структуру клеточных мембран, затрудняя функционирование интегральных белков [352, 420]. С другой стороны, рост содержания НасЖК в мембранах эритроцитов возможен за счет накопления метаболитов в плазме крови, что было показано в раннем исследовании [69] и косвенно позволяет судить о скорости окисления рассматриваемых компонентов в митохондриях тех клеток организма, где данный процесс реализован [51, 145].
Интегральным показателем, характеризующим модификацию состава ЖК мембранной компоненты эритроцитов, является ИН. Его снижение подтверждает дефицит содержания НЖК в составе фосфолипидов клеточных мембран за счет избыточного содержания НасЖК. Необходимо отметить, что данные изменения влияют на физико-химические свойства мембраны эритроцита, нарушают упорядоченность липидного бислоя, липид-липидные и белок-липидные взаимодействия [135, 136, 143, 165].
У всех исследуемых лиц на фоне приема препарата наблюдалось увеличение содержания ЖК-субстратов СФЛ по сравнению с исходными значениями. Относительные пропорции СФЛ в количественном составе по отношению к глицерофосфолипидам имеют меньший удельный вес (10-20 мол. % против 40-60 мол. % от общего объема мембранных липидов), занимают внешнюю поверхность мембранного слоя, играя важную роль в клеточной адгезии, распознавании и регулирования клеточного окружения (понижения рН среды), способствуя защите клетки [313].
Таким образом, статины, влияя на метаболизм ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП, обеспечивают усиленный обмен пальмитиновой, олеиновой и линолевой ЖК, о чем говорит снижение ЖК-субстратов ГФЛ в эритроцитах, однако, в пределах нормальных показателей. В результате ограничения активности фермента холинфосфатцитидилтрансферазы симвастатином, в плазменных ЛП уменьшается содержание фосфатидилхолина, что предполагает снижение скорости процесса обновления ФЛ молекул во внешнем слое эритроцитарных мембран [415]. Следствием этого может являться снижение содержания в эритроцитах пальмитиновой, стеариновой НасЖК и олеиновой, линоленовой, арахидоновой НЖК [309]. Та же самая закономерность отмечалась и для ЖК-субстратов витамина F, уровень которого соответствовал таковому в группе контроля. Данный показатель характеризуется не только антихолестериновым эффектом, а также способностью восстанавливать регуляцию воспалительного процесса, снижая уровень ЖК – предшественников эйкозоноидов 2 и 4 серий с провоспалительным эффектом.
Известно, что статины уменьшают фракцию холестерола, входящую в состав мембран эритроцитов [168, 302], выполняющую роль каркаса и обуславливающего жесткость мембран. Снижение НЖК, индекса ненасыщенности и увеличение суммы НасЖК может являться своеобразной «платой» по улучшению пластичности эритроцитов.
В настоящем исследовании выявлены половые и дозозависимые различия жирнокислотного состава мембран эритроцитов после лечения симвастатином.
Стоит отметить, что у женщин прием препарата в суточной дозе 40 мг приводил к повышению содержание пентадекановой (С15:0) ЖК, тогда как лечение в дозе 80 мг/сутки характеризовалось уменьшением стеариновой (С18:0) ЖК, соотношения 20:4 6/22:6 3, КЭМ и сумм 3/ 6 ЖК. Наблюдалось снижение суммы 3 ЖК за счет цервоновой (С22:6) 3 ЖК и увеличение миристиновой (С14:0) ЖК у мужчин после приема препарата в дозе 40 мг/сутки.
Только у женщин, независимо от назначенной дозы препарата, лечение приводило к уменьшению отношения 20:3 6+20:5 3/22:6 3. Эффект лечения исследуемыми дозами препарата у мужчин складывался в результате повышения уровня дигомо--линолевой (С20:2) 6 ЖК и гексакозановой (С26:0) ЖК.
При лечении дозой симвастатина равной 40 мг/сутки у мужчин выявлено увеличение маргариновой (С17:0) ЖК при лечении в дозе 80 мг/сутки - снижение пальмитиновой (С16:0) ЖК.
Таким образом, в большинстве случаев (75%), у пациентов с ИБС влияние симвастатина в вышеуказанных дозах вызывало одинаковые эффекты на исследуемые параметры ЖК. Наличие изменений по отдельным показателям ЖК мембран эритроцитов, в зависимости от пола пациента и дозы препарата, указывает на предпочтительность использования более низкой дозы с точки зрения экономической целесообразности, а также с целью предупреждения побочных эффектов от лечения в максимальных дозах, таких как миопатия, рабдомиолиз, токсический гепатит.