Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1 Значение и роль инфекционной патологии в периоде новорожденности 15
1.2 Материнские и антенатальные факторы риска развития инфекционной патологии в периоде новорожденности 18
1.3 Интранатальные факторы риска развития инфекционной патологии в периоде новорожденности 31
1.4 Факторы риска развития инфекции мочевыделительной системы в периоде новорожденности 34
1.5 Фармакоэпидемиологические и фармакоэконочисекие аспекты лечения инфекционных заболеваний в периоде новорожденности. Использование off label лекарственных средств 37
Глава 2. Материалы и методы 43
Результаты исследования 58
Глава 3. Факторы риска развития инфекционной патологии в периоде новорожденности 58
3.1 Факторы риска развития инфекционной патологии в антенатальный период 58
3.2 Факторы риска развития инфекционной патологии, действующие в интранатальный период 66 3.3 Факторы риска развития инфекционной патологии, действующие в неонатальный период 68
3.4 Факторы риска развития инфекции мочевыделительной системы в период новорожденности 70
Глава 4. Использование лекарственных средств off label 79
4.1 Структура лекарственной терапии у новорожденных с инфекцией мочевыделительной системы 79
4.2 Использование лекарственных средств off label при лечении инфекции мочевыделительной системы у новорожденных 81
4.3 Оценка фармакоэкономических затрат при проведении лекарственной терапии off label при терапии инфекции мочевыделительной системы в периоде новорожденности 85
4.4 Оценка дополнительных критериев фармакоэкономической эффективности использования off label лекарственных средств 88
Глава 5. Фармакоэкономическая оценка инфекции мочевыделительных путей у новорожденных, рожденных от матерей с патологическим течением беременности 93
Обсуждение результатов 103
Выводы 112
Практические рекомендации 114
Список использованной литературы
- Материнские и антенатальные факторы риска развития инфекционной патологии в периоде новорожденности
- Фармакоэпидемиологические и фармакоэконочисекие аспекты лечения инфекционных заболеваний в периоде новорожденности. Использование off label лекарственных средств
- Факторы риска развития инфекционной патологии, действующие в неонатальный период
- Оценка фармакоэкономических затрат при проведении лекарственной терапии off label при терапии инфекции мочевыделительной системы в периоде новорожденности
Введение к работе
Актуальность исследования. Приоритетным направлением развития и модернизации российской системы здравоохранения (нац. проект «Здоровье») является повышение качества медицинской помощи. При сокращении числа здоровых детей особое значение приобретает сохранение их здоровья. (Баранов А.А. с соавт., 2011).
В настоящее время отмечен рост инфекционной патологии у
новорожденных (Баранов А.А., Альбицкий В.Ю., 2013). В структуре
перинатальной смертности внутриутробные инфекции занимают 4-е место
после асфиксии, респираторных расстройств и врожденных пороков развития
(Войнова Ю.B., 2011; Кузьмин В.Н., 2008). На долю внутриутробных инфекций
приходится 38% (Буданов П.В., Стрижаков А.Н., 2010) от числа заболеваний
перинатального периода. Внутриутробные инфекции (ВУИ) — группа
инфекционно-воспалительных заболеваний плода и детей раннего возраста,
вызванные различными возбудителями, но имеющие сходные
эпидемиологические параметры и нередко однотипные клинические
проявления. Врожденные инфекции развиваются в результате внутриутробного (анте- и/или интранатального) инфицирования плода и новорожденного. (Заплатников А.Л. с соавт., 2005). Рост заболеваний у женщин, образ их жизни и поведения, перенесенные инфекции, социальные факторы и др. факторы риска являются причинами роста инфекционной патологии у новорожденных детей (Чемезов А.С., 2013). В ходе исследования особое значение уделялось заболеваниям мочевой системы у новорожденных детей, которые при отсутствии своевременной диагностики и рационального лечения могут прогрессировать, вплоть до развития тяжелых форм хронической почечной недостаточности (ХПН) (Pohl H.G., Belman A.B., 2014, Лупан И.П., 2003).
Медико–экономическое значение ВУИ состоит в том, что данные дети в 2,5 раза чаще имеют отклонения в физическом и нервно-психическом развитии в течение первого года жизни (Курзина Е.А., 2010; Петрова И.Н., 2011), что требует дополнительных материальных затрат. (Шабанов Н.П., 2006, Миралиева У.С., 2005).
Важное значение в генезе развития инфекционного процесса принадлежит
структурным нарушениям органов и систем у новорожденного ребенка.
Частота развития инфекционно-воспалительного процесса на фоне врожденных
аномалий развития мочевыделительной системы составляет 49,1%
(преимущественно пиелоэктазии до 89,7%). 52,9% новорожденных с аномалией развития мочевой системы имеют осложнения раннего периода. (Мухина Ю.Г. с соавт., 2011, Чугунова О.Л., 2010, Панова Л.Д., 2010). При отсутствии структурных изменений угроза развития инфекции сохраняется у 30% детей (Milas М., 2013, Егорова И.Р., 2010).
Материнские факторы риска являются основной причиной развития инфекционной патологии периода новорожденности. Факторы, связанные с условиями жизни: 1) низкий социально-экономический уровень; 2) вредные привычки (алкоголизм, наркомания, табакокурение). Для женщин с низким
социальным статусом характерно более высокое количество беременностей и абортов, раннее начало половой жизни, операции и инфекционные процессы (в т.ч. ИППП) в органах малого таза. (Sherrard, J., 2014, Никитина Н.Н., 2013, Карапетян Г.Э., 2010, Орджоникидзе Н.В., 2009, Ивлева Л.А., 2005). А также нарушенный нутритивный статус (до 70% женщин имеют железодефицитные анемии, и до 100% женщин имеют дефицит фолиевой кислоты).
Хронические неинфекционные заболевания матери (гипертоническая
болезнь, ожирение, сахарный диабет, пороки развития и др.), могут приводить к
развитию фетоплацентарной недостаточности, и патологии периода
беременности и родов (Чижова М.А., 2012, Колбая Т.Т., 2011, Зазирняя Н.И., 2011, Беслангурова З.А., 2009, Гурьева В.Г., 2008).
Наиболее актуальными материнскими факторами риска развития
инфекции мочевыделительной системы у новорожденных являются: анемия
беременных, частые респираторные инфекции, обострение хронического
пиелонефрита, цистита, рецидивирующее течение бактериального вагиноза,
угрозы прерывания беременности. Так же необходимо учитывать срок
гестации, признаки морфофункциональной незрелости, асфиксию
новорожденного, перинатальные расстройства уродинамики (Чугунова О.Л., 2010, Боровкова Е.И., 2010, Emamghorashi F., 2012, Lemmers M., 2015).
Естественное родоразрешение, ранее выкладывание новорожденного на живот матери с целью создания единой «микробиологической пары», поддержание естественного вскармливания, совместное пребывания и выписка в максимально ранние сроки (Зуева Н.Г., 2012, Li R, Dee D., 2014, Phillips R.,
2013, Карапетян Г.Э. с соавт., 2010, Сергевин В.И., с соавт., 2008, нац. Проект
«Мать и дитя», 2005) имеют важное значение для профилактики инфекционных
заболеваний у детей и их матерей.
Согласно национальному руководству по неонатологии под редакцией
Володина Н.Н. (2009), приложению к приказу Министерства Здравоохранения
и социального развития РФ от 13.03.2006г. №148, письму
Минздравсоцразвития РФ от 26.01.2007г. №567 - ВС «об организации медицинской помощи детям с инфекцией мочевыделительных путей» для лечения инфекционной патологии в периоде новорожденности следует использовать средства этиотропной терапии. Многие лекарственные препараты у новорожденных детей, применяются с нарушением официальной инструкции, так называемые off label назначения лекарственных средств. Данная проблема крайне актуальна для педиатров и неонатологов всех стран (Zhao W. c соавт.,
2014, Cuzzolin L. c соавт., 2015, Schweigertova J. c соавт., 2015, Czarniak K. c
соавт., 2015). В России количество исследований и публикаций на данную тему
крайне мало (Зырянов С.К., 2011, Рачина С.А., 2010, Колбин А.С., 2006).
Необходимым элементом при оценке off label назначений лекарственных средств является анализ фармакоэкономических затрат. Количество работ по этой теме ограничено, встречаются единичные работы у западных исследователей (Hammerman A. с соавт., 2011, Rose K., 2011, Milne CP., 2008), а результаты невозможно экстраполировать на условия других стран, в том числе
и России. Это связано с особенностями оказания помощи, местными протоколами лечения, стоимостью лекарственных средств и услуг, и др. причинами. Отсутствие таких работ и обуславливает актуальность данного исследования.
Степень разработанности. Актуальной проблемой в развитии
профилактической медицины инфекционных заболеваний у детей в периоде
новорожденности продолжают оставаться вопросы выявления факторов риска и
своевременного, адекватного воздействия на них. (Баранов А.А. с соавт., 2011).
Так патология периода беременности достоверно приводит к развитию
различных осложнений у новорожденных детей (Lemmers M., 2015, Чемезов
А.С., 2013). В современной клинической практике выбор лекарственного
препарата должен происходить с учетом доказательной медицины,
учитывающей вопросы эффективности, развития неблагоприятных побочных
реакций и возрастных ограничений. Несмотря на это, в практике врачей
педиатров и неонатологов широко используются лекарственные средства off
label. Таким образом, ранее выявление факторов риска развития инфекционной
патологии у новорожденных, своевременное и достаточное воздействие на них,
а также вопросы рациональной фармакотерапии требуют особого внимания со
стороны врачей акушеров-гинекологов, неонатологов, педиатров и
реаниматологов. Не маловажным является и тот факт, что нарушение правил доказательной фармакотерапии приводит к удорожанию медицинской помощи.
Цели и задачи исследования.
Целью данного исследования является оптимизация фармакотерапии
инфекции мочевыделительной системы (ИМВС) у детей в периоде
новорожденности с учетом клинической и фармакоэкономической
эффективности применяемых технологий.
Для достижения поставленной цели, были решены следующие задачи:
-
Оценка состояния здоровья женщин до наступления беременности.
-
Оценка факторов риска развития инфекционной патологии в периоде новорожденности, в том числе развития ИМВС.
-
Оценка частоты и структуры off label назначений лекарственных средств при лечении ИМВС у новорожденных, находящихся на стационарном лечении.
-
Оценка фармакоэкономических затрат при off label назначении лекарственных средств для лечения ИМВС у новорожденных.
-
Оценка влияния патологии периода беременности на стоимость оказания медицинской помощи новорожденным, реализовавшим ИМВС.
Научная новизна исследования состоит в следующем:
- Доказано, что самым значимым факторами риска развития инфекционной
патологии периода новорожденности являются воспалительные заболевания
органов малого таза и родовых путей женщины.
- Доказана высокая частота (51%) использования off label назначений
лекарственных средств при лечении ИМВС.
- Затраты на лечение ИМВС в периоде новорожденности при
использовании off label назначений были в 1,4 раза выше, чем при назначении
лекарственных средств по утвержденной инструкции.
- Патология периода беременности приводит к удорожанию лечения
новорожденных с ИМВС в 1,3 раза
Научно-практическая значимость.
Теоретическая значимость диссертационного исследования состоит в изучении процесса оказания медицинской помощи новорожденным детям с течением ИМВС с учетом факторов риска, действующих на разных этапах (материнских, антенатальных, интранатальных и неонатальных) онтогенеза. Проведен расчет фармакоэкономических аспектов патологических состояний беременности и их влияние на затраты по оказанию медицинской помощи новорожденными детям с течением ИМВС. Проведен анализ структуры назначений лекарственных средств этиотропной терапии, проведена оценка off label назначений и их фармакоэкономичексий анализ.
Методология и методы исследования. В связи с поставленными задачами выбраны современные высоко информативные методы проведения исследования. Объект исследования - история болезни стационарного больного (033/у), детей, находившихся на лечение в Первом инфекционном отделении для новорожденных ГБУЗ «ДГКБ №9 им. Г.Н. Сперанского ДЗМ». Основные методы исследования - сбор и анализ информации с использованием статистической обработки данных.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Самыми значимыми факторами риска в развитии ИМВС в периоде новорожденности у детей являются воспалительные заболевания органов малого таза и родовых путей у их матерей.
-
При лечении ИМВС в периоде новорожденности у детей высока частота использования off label лекарственных средств (51%).
-
Использование лекарственных средств off label при лечении ИМВС приводит к повышению стоимости медицинской помощи в 1,4 раза по сравнению с использованием лекарственных средств согласно утвержденной инструкции по применению.
-
Патология периода беременности (угроза прерывания, гестоз и тяжелое течение (комбинация осложнений)) приводит к увеличению стоимости лечения новорожденных детей с течением ИМВС.
Степень достоверности полученных результатов. Достоверность результатов исследования определяется достаточным объемом наблюдения, выборкой, а также применением современных методов анализа и обработки полученных данных.
Апробация диссертации. Работа прошла апробацию к защите на заседании кафедры общей и клинической фармакологии ФГАОУ ВО «Российского университета дружбы народов» 6 октября 2016г.
Материнские и антенатальные факторы риска развития инфекционной патологии в периоде новорожденности
Высокую частоту развития инфекции мочевыделительной системы в период новорожденности обуславливают так же ряд анатомо- физиологических особенностей мочевыделительной системы. У детей почки по объему и массе больше, чем у взрослых (1\100 массы тела). У новорожденных детей почка округлая, поверхность бугристая, что связано с недоразвитием коркового вещества. Топография почки изменяется по мере роста ребенка (у новорожденного ребенка верхний полюс на уровне верхнего края 12 грудного позвонка, а нижний – нижний край 4 поясничного позвонка). У новорожденного «почечная ножка» относительная длинная и обращена несколько вперед, сосуды расположено косо (у детей старшего возраста и взрослых она имеет горизонтальное положение). Для почки новорожденного характерна недостаточная фиксация почки (отсутствует жировая капсула почек и плохо развита околопочечная жировая ткань), что приводит к большей физиологической подвижности почек. Строение почек новорожденного имеет эмбриональные черты. Почечные лоханки имеют относительно большие размеры, а их стенки слабо развиты, гипотоничны. Слабое развитие мышечных и эластических волокон, относительно большие размеры лоханок и гипотоничность стенок, широкий просвет мочеточников, извитость хода и складчатость слизистой, перегибы и атония стенок способствуют застою мочи и развитию воспалительного процесса. Короткий внутрипузырный сегмент мочеточника предрасполагает к развитию пузырно-мочеточникового рефлюкса. Мочеиспускательный канал у мальчиков и девочек более короткий и широкий, слизистая менее складчатая. (Таболин В.А, 2005, Володин Н.Н., 2009, Володин Н.Н., Мухина Ю.Г., 2011). Высокая частота встречаемости инфекции мочевыделительной системы у новорожденных, склонность к генерализации и затяжное течение (обусловленное анатомо- физиологическими особенностями), частота хронизации и инвалидизации, высокий процент осложнений определяет необходимость проведения дальнейших мер по разработке мер профилактики. Так при течении сепсиса новорожденного, отмечено, что в 9% случаев инфекция мочевыделительной системы является одним из локусов воспалительного процесса (Liu X., Wang Y., 2014, Milani Hosseini S., Ataei N., 2011). По ряду исследований развитие инфекции мочевыделительной системы при нейроинефкции встречалось в 3% случаев (Downey L.C., Benjamin D.K., 2013).
Фармакоэпидемиологические и фармакоэкономические аспекты лечения инфекционного процесса в периоде новорожденности. Использование off label лекарственных средств
Терапия инфекции мочевыделительной системы имеет определенные сложности в периоде новорожденности, не смотря на свою кажущуюся простоту. Для лечения инфекции мочевыделительной системы обязательно используют этиотропную терапию антибактериальными препаратами (Володин Н.Н., 2009, Таболин В.А., 2005, Письмо Минздрасоцразвития №567-ВС, 2007). Вопрос выбора лекарственных препаратов очень тесно связан с вопросом off label использования лекарственных средств, и чем младше ребенок, тем актуальнее эта проблема. Данная проблема является общемировой в педиатрической практике. Так в Европе 46% детей, находящихся на стационарном лечении, получают unlicensed и off label назначения (Conroy S., 2000); в Австралии 47% новорожденных (O Donell C.P., 2002); в США – 54,7% новорожденных (McInture J., 2003). В России, к сожалению, публикаций, посвященных проблеме off label назначений в педиатрической практике не очень много (Зырянов С.К., 2011, Рачина С.А., 2010), а проведенных исследований еще меньше (Колбин А.С., 2006). Исследования, проведенные за границей нельзя экстраполировать на российскую действительность - это связано с особенностью микробиологического пейзажа и его резистентности, с особенностями диагностики и ценовыми характеристикам лекарственных препаратов и затрат на оказание медицинской помощи.
Все случаи использования off label назначений лекарственных средств, можно разделить на следующие группы: использование препарата у больного имеющего противопоказания к его использованию; назначение лекарственного средства по незарегистрированным показаниям; применение с нарушением режима дозирования; применение с нарушением пути введения; использование с нарушением возрастного ограничения; назначение комбинации лекарственных средств в заранее известных неблагоприятных комбинациях (Зырянов С.К., 2011).
Использование препаратов off label имеет ряд проблем, связанных с особенностями физиологии детей. Дети имеют ряд особенностей приводящих к изменению фармакокинетики, связанной с особенностями всасывания препаратов, количественными и качественными отличиями состава белковых фракций крови, функциональной незрелостью ряда систем, в т.ч. экскреторной (Белоусов Ю.Б., 2009).
Российское законодательство допускает использование off label препаратов только, если данное показание к использованию находится на регистрации в Минздравсоцразвития, и состояние пациента представляет реальную угрозу его жизни; для назначения такого препарата необходимо иметь письменное согласие законных представителей ребенка («Положение о порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям» - Приказ Минестерства Здравоохранения и социального развития РФ от 9.08.2005г № 494). Основной проблемой использования off label лекарственных средств является возможность развития нежелательных реакций из-за особенностей фармакодинамических и фармакокинетических свойств лекарственных препаратов в детском возрасте (Temple M.E., 2004, Horen B., 2002).
Развитие нежелательных реакций приводит к дополнительному назначению лекарственных средств и может привести к развитию летальных осложнений, не говоря о том, что нежелательные реакции могут оказывать негативное влияние на течение основного заболевания (Segger J.D., 1998). Все это приводит к удорожанию лечения (Lesar T.S., 1998.)
Еще одной проблемой использования лекарственных препаратов off label является неоцененность экономической стороны вопросы, не всегда понятно приведет это к увеличению или уменьшению стоимости медицинского вмешательства. «Фармакоэкономика - область исследования, оценивающая особенности людей, компаний и рынка касательно применения фармацевтической продукции, медицинских услуг, программ и анализирующая стоимость (затраты) и последствия (результаты) этого применения». (ISPOR,1998).
Фармакоэпидемиологические и фармакоэконочисекие аспекты лечения инфекционных заболеваний в периоде новорожденности. Использование off label лекарственных средств
С нашей точки зрения, инфекционные процессы органов малого таза во время беременности являются значимыми факторами риска развития инфекционной патологии ребенка в ранние сроки его развития. Особую актуальность имеют вагинозы и инфекции мочевыводящих путей. Так, пиелонефритом во время беременности страдали 17,6% женщин. Дети, рожденные от женщин с течением пиелонефрита, госпитализировались в возрасте 20±17,2 дней, в 86,4% случаев это были доношенные дети, со средними показателями антропометрического развития. В 64,3% случаев воспалительные заболевания в гемограмме носили гипоэргический характер. 36% всех больных с течением неонатального сепсиса были рождены от матерей, перенесших инфекцию мочевыделительных путей во время беременности.
Вагинозы различной этиологии у беременных женщин встречались в 29,7% случаев, в 65% случаев вагиноз не был лечен (р 0,05). Дети, рожденные от женщин с течением бактериального и грибкового вагиноза госпитализировались в среднем на 22±14,3 сутки жизни. Местные грибковые и местные воспалительные процессы у детей, такие как конъюнктивит, омфалит, везикулопустулез развивались в 71% случаев, в то время как у детей, рожденных от матерей во время беременности у которых не было вагиноза они встречались в 43% случаев (р 0,05). При микробиологическом обследовании детей, рожденных матерями с вагинозами, в 95% случаев удавалось доказать единый микробиологический пейзаж матери и ребенка.
По данным литературы (Bizzarro M.J., Shabanova V., 2015, Rodriguez-Granger J., 2015, Самсыгина Г.Н., 2009), в последние годы отмечается тенденция к увеличению септических процессов в периоде новорожденности, вызванных стрептококковой инфекцией. Особую актуальность имеет Str. Agalactiae, который вызывает тяжелые гнойные менингиты у новорожденных. В выборке имеется 1,5% детей, у которых из ликвора и крови методом микробиологического посева и ПЦР обнаружен Str.Agalactiae. В 100% случаев это доношенные новорожденные с хорошими антропометрическими показателями госпитализированные в возрасте 12±3,2 дней, при рождении имеющие высоки оценки по шкале Апгар (1 и 5 минуте 8 баллов). При поступлении в гемограмме отмечались резко выраженные воспалительные изменения – лейкимоидная реакции по эозинофильному типу, тромбоцитопения. Микробиологическими посевами Str. Agalactiae удавалось выделить так же и из других локусов – пупочной ранки, кожи, слизистой зева, но выраженной местной воспалительной реакции в этих локусах не отмечалось.
Всем детям с подозрением на течение септического процесса обязательно проводилось микробиологическое исследование всех сред, включая кровь и ликвор. Посев крови проводился в 62% случаев (в 38% случаев в истории болезней не было отмечено показаний для проведения посева крови), при необходимости он дополнялся ПЦР, положительные результаты были получены в 22% случаев. Выделялись: St. Aureus (5,2%), Str. Agalactiae (1,5%), St. Haemolyticus (4,7%), Kl.pneumoniae (3,9%), Ps.aeroginosa (2,3%), Esh.coli (3,6%), другие возбудители - 0,7%. Как правило посев крови сопровождался забором крови и на проведение ПЦР. Что позволяло в ряде случаев увеличить количество выделяемой стафилококковой инфекции - метицилен чувствительный и резистентный St. Aureus (MSSA, MRSA), метицилен резистентный коагулазонегативный стафилококк.
Необходимо отметить, что не только инфекционная патология матери является предиктором развития инфекции у новорожденного, но и такие осложнения беременности как угроза прерывания, гестоз и анемия (Сидорова И.С, 2012). Беременность, протекавшая с развитием угрозы преждевременных родов различной степени выраженности, отмечалась в 47% случаев. Дети, рожденные от этих матерей, попадали в инфекционный стационар в возрасте 23±15,2 дней жизни, дети, рожденные от матерей без угрозы прерывания беременности - в 29±16,4 дней (р 0,05). Дети от матерей с угрозой прерывания беременности были рождены с признаками перенесенной внутриутробной хронической гипоксии в виде низкого физического развития в 36% случаев, а в 24% случаев отмечалась задержка внутриутробного роста плода.
Еще одним осложнением беременности является гестоз (Milas V., 2013). Среди детей с инфекционной патологией гестоз наблюдался у 23% матерей. У детей, рожденных от матерей с гестозом, отмечались нарушения периода адаптации с первых минут жизни: оценка по шкале Апгар на 5 мин была ниже и в среднем составляла 6±3,8 баллов (8±3,7 баллов в группе детей, рожденных от матерей без гестоза, р 0,05). В 63,5% случаев дети от матерей с течением гестоза рождались с низкой массой тела, и имели проблемы в прибавке массы тела на первом месяце жизни. Дети госпитализировались чаще всего в возрасте 20-23 суток жизни, обычно инфекционный процесс развивался на фоне перинатального поражения ЦНС, гипоксического генеза (89,4% случаев).
По данным ГУ НИИ питания РАМН, ФНЦ гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана у 70% женщин репродуктивного возраста выявлен дефицит микроэлементов: железа, йода, цинка, селена (Баранов А.А., Тутельяни А.В, 2009). В нашей выборке анемия беременных встречалась в 61% случаев (табл. 4). Как следует из данных таблицы, нарастание анемии во время беременности приводит к более раннему рождению ребенка, его отставанию в развитии по антропометрическим показателям, более низкой прибавке массы тела после рождения.
Факторы риска развития инфекционной патологии, действующие в неонатальный период
Как видно из таблицы 8, при назначении лекарственных препаратов off label достоверно больше было число койко-дней, чаще проводился общий анализ крови, моча по Нечипоренко, делался биохимический анализ крови, определялись уровни острофазных белков - С- реактивного белка и прокальцитонина, коагулограмма, посев крови, анализ цереброспинальной жидкости (лабораторный + микробиологический + ПЦР), рентген органов грудной клетки, чаще привлекались консультанты. В результате при использовании лекарственных средств off label происходит удорожание проводимого обследования и лечения, так при использовании лекарственных средств назначенных с соблюдением утвержденной инструкции по применению стоимость лечения в среднем составляла 82310±28460 рублей, при использовании лекарственных средств, назначаемых off label стоимость лечения составила 113410±55310 рублей, (р 0,05). Таким образом назначение лекарственных средств с нарушением инструкции по их применению приводит к удорожанию лечения в 1,4 раза. В рамках данного исследования сумма, затраченная на лечение детей, страдающих инфекцией мочевыделительной системы в периоде новорожденности, лечение которым проводилось лекарственными препаратами используемыми согласно утвержденной инструкцией (n=95) составило более 7,8 млн ±2,7 млн рублей, а лечение детей с ИМВП, которые получали лекарственные препараты off label (n=99), составило более 11,2 млн ±5,5 млн рублей. Разница в экономической эффективности затрат получается ощутимой.
Использование лекарственных средств у детей имеет ряд ограничений связных с особенностями метаболизма, всасывания из желудочно – кишечного тракта, особенностями экскреции. Отмечается несколько иное соотношение белков плазмы по качеству и количеству у детей, чем у взрослых (Белоусов Ю.Б., Кукес В.Г., 2009). Все это обуславливает изменение фармакодинамических и фармакокинетических свойств лекарственных препаратов в детском возрасте по сравнению со взрослой популяцией (Temple ME, 2004, Horen B., 2002). Cтановится очевидным, что возможные ответы на фармакологические вмешательства в организм детей и взрослых должны быть различны, с чем и связана невозможность слепого экстраполирования всех лекарственных препаратов, их доз, кратности и пути введения. Все это может приводить к развитию нежелательных реакций у детей. Важной характеристикой в оценке эффективности off label назначений лекарственных препаратов является частота развития нежелательных реакций и влияние их на рост стоимости лечения. Развитие нежелательных реакций приводит к дополнительному назначению лекарственных средств и в 0,32% случаев может привести к развитию летальных осложнений, не говоря о том, что нежелательные реакции могут оказывать негативное влияние на течение основного заболевания (Segger JD, 1998). Все это приводит к удорожанию лечения (Lesar TS, 1998.)
Основные нежелательные реакции, рассматриваемые в исследовании это аллергические реакции по типу аллергической сыпи и гастроинтестинальные проявления, число которых составило 98% от всех нежелательных реакций при использовании лекарственных средств. Интерес представляет сравнение частоты и структуры развития нежелательных реакций при использовании лекарственных средств, назначенных off label и назначенных согласно утвержденной инструкции по применению используемых для лечения инфекции мочевыделительной системы в периоде новорожденности, рисунок 7.
Частота развития нежелательных реакций у новорожденных детей с течением ИМВП, находящихся на стационарном лечение при проведении лекарственной терапии off label и согласно утвержденной инструкции по применению.
На основе представленной диаграммы видно, что частота развития нежелательных реакций при назначении препаратов off label для лечения инфекции мочевыделительной системы у новорожденных, составляет 38,7%, в то время при назначении лекарственных средств согласно утвержденной инструкции по применению их частота составила 27,3% (р 0,05). Таким образом частота развития нежелательных реакций при использовании лекарственных препаратов off label у новорожденных детей для лечения инфекции мочевыделительной инфекции в 1,4 раза выше, чем при использовании лекарственных средств, применяемых по утвержденной инструкции. Для купирования этих состояний требуется назначение дополнительных лекарственных средств, что так же ведет к увеличению стоимости лечения.
Особенную проблему в данном случае вызывает лечение аллергической реакции по типу аллергической сыпи так как в периоде новорожденности не существует разрешенных к применению антигистаминных препаратов, например, привычные Супрастин, Фенистил, Димедрол разрешены только с месячного возраста. В данном исследовании для лечения аллергической сыпи использовался хлоропирманин. Для лечения гастроинтестинальных проявлений к терапии добавлялись сорбенты, ферменты и биопрепараты, в данном исследовании это были Смекта, Креон и Бифидумбактерин. Креон назначался с нарушением инструкции по применению (ребенку давались горошки из вскрытой капсулы). Для сравнения стоимости лечения нежелательных реакций при использовании лекарственных средств, проведены следующие расчеты, таблица 9. Стоимость затрат на лекарственные препараты была принята средняя между ценами следующих сетевых аптек: «Столица медикл», «ГУП столичные аптеки», «Самсон» и «Пилюли», взятые единовременно 26.06.2015г.
Оценка фармакоэкономических затрат при проведении лекарственной терапии off label при терапии инфекции мочевыделительной системы в периоде новорожденности
Большое значение при оценке факторов риска отдавалось оценке материнских факторов, так в ходе исследования выявлено, что только 24,9% женщин были здоровы до наступления беременности, в то время как 70% женщин были носителями различных вирусных и бактериальных инфекций, или имели ИППП в анамнезе (Никитина Н.Н., 2013, Карапетян Г.Э., 2010, Орджоникидзе Н.В., 2009). Особое значение имеет акушерский анамнез женщин – так дети, имеющие инфекцию мочевыделительной системы в периоде новорожденности, были рождены от первой беременности только в 33% случаев, в то время как от 3 и более в 36,1% случаев. Число женщин, чьи предыдущие беременности закончились не благополучно (медицинский аборт, самопроизвольный выкидыш, замершая беременность) составило 43,5%.
Было показано, что среди патологии женщин особое место занимают инфекционные процессы в органах малого таза и родовых путях (хронический сальпингоовариит, цистит, рецидивирующие вагинозы, эндометриоз, нарушением менструального цикла и др) до и вовремя беременности (Бирюкова Л.Г., 2006, Орджоникидзе Н.В., 2009). В настоящее время диагноз бесплодие выставляется 394 женщинам на 100 тыс. женского населения старше 18 лет (Войнова Л.В., 2011). В исследовании 17,7% женщин имели различные воспалительные процессы в органах малого таза до наступления беременности. Женщины данной групп были старше (старше 30 лет), в анамнезе предшествующие беременности чаще заканчивались неблагополучно (медицинским абортом или самопроизвольным выкидышем) в 41,8% случаев, p 0,05. Дети рождались с низкой массой тела (ниже 25 перцентиля) в 36,4% случаев, p 0,05. 22% всех недоношенных в выборке были рождены от матерей с воспалительными заболеваниями в органах малого таза. Частота развития местных воспалительных заболеваний (омфалит, конъюнктивит, везикулопустулез, кандидоз кожи и слизистой) составил 71% у детей, рожденных матерями с воспалительными заболеваниями органов малого таза, p 0,05. В 95% случаев удавалось доказать единый микробиологический пейзаж матери и ребенка, что подтверждает значение материнской флоры в генезе заболевания новорожденных. По мимо, местных воспалительных реакций, дети, рожденные от этих матерей, имели анемию 1 и 2 ст. в 19,2% случаев, против 13,6% в группе сравнения. (во всех случаях р 0,05 – отличия от группы женщин без воспалительных заболеваний органов малого таза).
Актуальность не теряет и такая проблема как пиелонефриты и циститы у беременных женщин (Боровкова Е.И., 2011, Орджоникидзе Н.В., 2009). Нами было выявлено, что матери детей, болеющих инфекцией мочевыделительной системы чаще имели воспалительные заболевания родовых путей и органов малого таза: бактериальный и грибковый вагиноз – 32,4% (против 29,1%), обострение хронического или впервые возникший пиелонефрит, цистит – 20,6% (против 16,7%), р 0,05. Показательно, что частота развития инфекционных осложнений и состояний, потребовавших назначения антибактериальной терапии в послеродовом периоде у женщин, чьи дети находились в стационаре с течением инфекции мочевыделительных путей составило 27,5%, и 18,9% в группе сравнения (матери, чьи дети находились на стационарном лечение с течением инфекционного процесса другой локализации), р 0,05. 36% всех детей с течением неонатального сепсиса были рождены от матерей, перенесших инфекцию мочевыделительной системы во время беременности.
В ходе исследования было выявлено, что дети, рожденные от матерей рано (до 12 нед. беременности) вставших на учет в женскую консультацию - 86,3% всех матерей, госпитализировались в более поздние сроки (26±16,5 дней против 21±13,6 дней, р 0,05), имели достоверно более высокую оценку по шкале Апгар (1мин -5,9±3,3, 5мин – 6,6±3,7 против 5,0±3,7 и 5,9±4,1 соответственно, р 0,05), чаще находились на естественном вскармливании, и в 1,5 раза чаще прикладывались к груди в родильном зале. Количество женщин с поздней постановкой на учет составило 13,7%.
Такие осложнения периода беременности как угроза прерывания, гестоз и анемия являются также факторами развития инфекционной патологии у детей в периоде новорожденности (Milas V., 2013, Сидорова И.С., 2012, Камилова Н.М., 2010). Для данных детей характерно наличие признаков перенесенной хронической гипоксии плода, в том числе задержки внутриутробного роста, нарушения адаптации к внеутробным условиям жизни, снижением противоинфекционного иммунитета (Байбарина Е.Н., 2011, Беликова М.Э., 2008).
При становлении «правильного» биоциноза у новорожденного и адаптации младенца к меняющимся условиям жизни имеет значение способ родоразрешения (Сергевин В.И., 2009). В ходе исследования установлено, что среди детей, страдающих инфекций мочевыделительной системы, число новорожденных, рожденных путем операции кесарево сечение больше и составляет 31,6% (экстренное и плановое), в группе сравнения 26,7%, р 0,05. Исторически принято считать, что продолжительность безводного промежутка выше 6 часов, увеличивает риск развития инфекционной патологии у ребенка (Володин Н.Н., 2009, Мухина Ю.Г., Володин Н.Н., 2011). В данной выборке больных длительность безводного промежутка была короче у детей с течением инфекции мочевыделительной системы, чем у детей с течением инфекционного процесса другой локализации и составила 5±3,8 часа, против 12,5±3,9, р 0,05. Частота патологии околоплодных вод была выше: зеленное окрашивание -15,5% (против 8,3%), маловодие и многоводие – 11,1% (против 6,2%), р 0,05.
Существует большое количество работ, связанных с изучением питания новорожденных и влиянием грудного молока на здоровье и развитие ребенка (Li R., 2014, Phillips R., 2013, Володин Н.Н., 2011, национальный проект «Мать и дитя», 2003). В данном наблюдение количество детей, полностью находящихся на искусственном вскармливании составило 17,9%, в то время как 23,2% новорожденных с течением инфекции мочевыделительной системы были полностью на искусственном вскармливании, р 0,05