Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Социальное и экономическое бремя эпилепсии 13
1.2. Классификация и методология регистрации нежелательных реакций лекарственных препаратов 17
1.3. Безопасность противоэпилептической терапии 27
1.5. Терапевтический лекарственный мониторинг как способ предотвращения или минимизации рисков развития нежелательных побочных реакций противоэпилептических препаратов 41
1.6. Фармакогенетическое тестирование и безопасность противоэпилептических препаратов 48
1.7. Особенности безопасности и фармакогенетики вальпроатов 57
Глава 2. Материалы и методы исследования 65
2.1. Материалы исследования 65
2.2. Материалы и методы исследования 67
2.2.1. Оценка потребления и частоты назначения противоэпилептических препаратов пациентам, страдающим эпилепсией, в Красноярском крае 67
2.2.3. Ретроспективный и проспективный (лонгитюдинальный) анализ амбулаторных карт больных с эпилепсией, имеющих зарегистрированные нежелательные побочные реакции, вызванные приемом противоэпилептических препаратов 70
Глава 3. Результаты собственных исследований 75
3.1. Анализ потребления противоэпилептических препаратов в Красноярском крае 75
3.2. Осведомленность врачей – неврологов Красноярского края о системе фармаконадзора 92
3.3 Анализ нежелательных реакций противоэпилептических препаратов 96
3.4 Изучение носительства однонуклеотидных полиморфизмов гена CYP2C9 у пациентов, страдающих эпилепсией, в разных этнических группах в Восточной и Северо-Восточной Сибири 128
3.5. Оптимизация назначения препаратов вальпроевой кислоты на основе персонализированного подхода к оценке безопасности фармакотерапии 131
3.6 Фармакоэкономическая оценка алгоритма назначения препаратов вальпроевой кислоты на основе персонализированного подхода по сравнению с традиционным 149
Заключение 156
Выводы 163
Практические рекомендации 165
Список литературы 166
Приложения 197
Приложение 1 197
Приложение 2 200
- Безопасность противоэпилептической терапии
- Особенности безопасности и фармакогенетики вальпроатов
- Анализ нежелательных реакций противоэпилептических препаратов
- Фармакоэкономическая оценка алгоритма назначения препаратов вальпроевой кислоты на основе персонализированного подхода по сравнению с традиционным
Введение к работе
Актуальность проблемы
Проблема безопасности противоэпилептической терапии в связи с
длительностью лечения и необходимостью регулярного приема
противоэпилептических препаратов (ПЭП) является чрезвычайно значимой [Одинцова Г.В. и соавт., 2012; Chateauvieux S. et al., 2010]. Нежелательные реакции (НР) могут перевешивать любой положительный эффект терапии, связанный с редукцией припадков [Воронкова К.В. и соавт., 2010; Kale R., 2002]. НР могут снижать качество жизни пациента, а иногда и вызывать серьезные социальные (например, распад семьи) и новые медицинские (депрессию, нервную анорексию и др.) проблемы и, соответственно, приводить к дополнительным финансовым затратам, связанным с неэффективностью лечения, развитием осложнений и необходимостью назначения других лекарственных препаратов (ЛП) или методов терапии как для лечения основного заболевания, так и коррекции НР [Абаимов Д.А. и соавт., 2013]. На метаболизм ПЭП может влиять полиморфизм генов CYP2C9, CYP2C19, CYP3А4 изоферментов цитохрома Р450 печени [Кукес В.Г. и соавт., 2008]. Однако персонализированный подход к профилактике НР у пациентов, страдающих эпилепсией, с учетом индивидуальных фармакогенетических особенностей, внедрен лишь в отдельных регионах Российской Федерации (РФ) [Гузева В.И. и соавт., 2013; Шнайдер Н.А. и соавт., 2016].
Вальпроевая кислота (ВК) и ее производные широко используются в качестве противоэпилептического средства более полувека [Chateauvieux S. et al., 2010]. Преимуществом ВК является широта терапевтического действия, отсутствие индуцирующего действия на активность ферментов печени, возможность применения у пациентов различных возрастных категорий. Среди ограничений к применению ВК особого внимания требуют женщины детородного возраста в связи с риском развития тератогенного эффекта.
[Карлов В.А., 2010]. Информация о реальной частоте развития НР ПЭП необходима для оценки соотношения «польза – риск» и принятия решений о тактике дальнейшего применения ПЭП в клинической практике. Исследования по изучению роли полиморфизмов генов, кодирующих изоферменты CYP 450 печени, участвующих в метаболизме ВК показали, что основным является изофермент CYP2C9 [Kiang T.K. et al., 2006]. Частота встречаемости медленных метаболизаторов по CYP2C9 вариабельна и зависит от этнической принадлежности пациента [Дмитренко Д.В. и соавт., 2015; Сычев Д.А. и соавт., 2007; Shnayder N. et al., 2014].
С учетом многонационального состава населения Красноярского края,
необходимо изучение региональных особенностей встречаемости
полиморфных аллельных вариантов генов, ответственных за метаболизм
ПЭП, их влияния на частоту развития НР для разработки
персонализированных терапевтических стратегий, учитывающих
индивидуальные особенности пациента и оптимизации подходов
фармакотерапии эпилепсии.
Цель исследования
Оптимизация фармакотерапии эпилепсии на основе
персонализированного подхода к оценке нежелательных реакций на противоэпилептические лекарственные препараты различных поколений.
Задачи исследования
-
Изучить структуру потребления и частоту назначения противоэпилептических препаратов пациентам, страдающим эпилепсией, в Красноярском крае.
-
Изучить знания врачей – неврологов Красноярского края о системе фармаконадзора.
-
Изучить частоту возникновения и структуру нежелательных реакций противоэпилептических препаратов различных поколений, в том
числе в зависимости от носительства однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) гена CYP2C9, по данным Неврологического центра эпилептологиии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники КрасГМУ (далее – НЦ УК).
-
Изучить частоту носительства ОНП гена CYP2C9 у пациентов, страдающих эпилепсией, в разных этнических группах в Восточной и СевероВосточной Сибири.
-
Изучить зависимость частоты развития нежелательных реакций и токсического уровня вальпроевой кислоты в крови (более 100 мкг/мл) от наличия носительства ОНП гена CYP2C9.
-
Сравнить безопасность противоэпилептической терапии на примере препаратов вальпроевой кислоты, назначаемых по стандартной схеме и на основе персонализированного подхода.
-
Разработать и внедрить в практическое здравоохранение Красноярского края алгоритм персонализированного назначения препаратов вальпроевой кислоты пациентам, страдающим эпилепсией в зависимости от типа носительства ОНП гена CYP2C9, провести его фармакоэкономическую оценку.
Научная новизна
Впервые на основе количественной оценки потребления ПЭП с
использованием методологии АТС/DDD (Anatomical Therapeutic Chemical
classification /Defined Daily Dose), установлено преимущественное
потребление препаратов вальпроевой кислоты на уровне региона.
Впервые изучены знания врачей Красноярского края в области фармаконадзора и их отношение к проблеме регистрации НР.
Впервые в Красноярском крае изучена частота встречаемости и
установлена структура НР ПЭП различных поколений, возрастные и
гендерные аспекты безопасности противоэпилептической терапии.
Установлена связь риска развития НР и гетеро и гомозиготного носительства
полиморфизмов CYP2C9*2 и/или CYP2C9*3 гена CYP2C9, кодирующего изофермент 2С9 цитохрома Р450 печени и кумуляции вальпроевой кислоты в крови более 100 мкг/мл у пациентов, принимающих вальпроаты.
Впервые изучено носительство ОНП гена CYP2C9 у пациентов, страдающих эпилепсией, в этнических группах русских, якутов и тувинцев, проживающих в Восточной и Северо-Восточной Сибири.
Впервые разработан и внедрен в практическое здравоохранения Красноярского края алгоритм персонализированного назначения препаратов вальпроевой кислоты пациентам, страдающим эпилепсией, проведена сравнительная оценка безопасности применения вальпроатов, назначенных традиционным и персонализированным способом.
Установлено, что внедрение в Красноярском крае алгоритма
персонализированного назначения препаратов вальпроевой кислоты
пациентам, страдающим эпилепсией, на основании результатов
фармакогенетического тестирования и терапевтического лекарственного мониторинга вальпроевой кислоты, фармакоэкономически обоснованно.
Практическая значимость
Полученные данные о структуре НР ПЭП и их связи с носительством полиморфных аллельных вариантов изофермента 2С9 цитохрома Р450 печени у больных, страдающих эпилепсией, послужили основой для разработки рекомендаций по персонализированному подходу к оценке безопасности и эффективности ПЭП. С использованием фармакогенетических технологий и терапевтического лекарственного мониторинга реализован алгоритм индивидуального подбора дозы ПЭП (на примере препаратов вальпроевой кислоты) и профилактики НР, включая ПЭП-индуцированную энцефалопатию и аггравацию припадков. Персонализированный подход к применению препаратов вальпроевой кислоты на основании учета носительства полиморфизмов гена СYР2С9 позволяет повысить безопасность проводимой
терапии за счет снижения частоты развития НР более чем в 5 раз. С целью коррекции НР предложено назначение препаратов L-карнитина и урсодезоксихолевой кислоты.
Доказано, что внедрение технологий лечения эпилепсии, повышающих безопасность применения ПЭП, не требует дополнительных затрат.
Выявление более высокой частоты носительства ОНП гена CYP2C9 у русских пациентов, страдающих эпилепсией, проживающих на территории Красноярского края, по сравнению с якутами и тувинцами, служит обоснованием широкого внедрения фармакогенетического тестирования в клиническую практику неврологов – эпилептологов Красноярского края, население которого, по данным переписи населения 2010 года, состоит из лиц русской национальности на 88,07 %.
Полученные данные о низкой информированности врачей – неврологов,
как и врачей других специальностей, Красноярского края по вопросам
фармаконадзора послужили основой для разработки рекомендаций по порядку
оформления и регистрации нежелательных побочных реакций
противоэпилептических препаратов.
Впервые в Красноярском крае был организован консультативный прием
врача – клинического фармаколога на базе НЦ УК для больных эпилепсией, с
разработкой фармакогенетического паспорта больного эпилепсией и карты
межлекарственного взаимодействия на основании индивидуального
фармакогенетического профиля пациента с дальнейшей их передачей в медицинские организации по месту жительства или прикрепления пациентов. Практическая ценность работы подтверждена разработкой и внедрением результатов исследования в практическое здравоохранение на городском, краевом и межрегиональном уровнях (Красноярский край, Санкт – Петербург, Самарская область, Забайкальский край, Иркутская область).
Положения, выносимые на защиту
-
Частота НР на фоне ПЭП III поколения не уступает таковой на фоне приема ПЭП II поколения, при этом структура НР различна: НР ПЭП III поколения имеют более высокую частоту развития НР со стороны ЦНС, включая утяжеление течения эпилепсии.
-
Отношения шансов кумуляции вальпроевой кислоты с достижением токсической концентрации в крови и развитием нежелательных побочных реакций у медленных метаболизаторов (носителей полиморфизма СYР2С9*2 или СYР2С9*3) гена, кодирующего изофермент 2С9 цитохрома Р450 печени составляет 5,94 и 4,27 соответственно.
3. Персонализированный подход к обеспечению безопасности
применения препаратов вальпроевой кислоты на основании учета
носительства полиморфизмов гена СYР2С9 позволяет снизить частоту НР у
пациентов, получающих препараты вальпроевой кислоты с 59,28 % до
10,78 %.
4. Внедрение персонализированного подхода к назначению препаратов
вальпроевой кислоты пациентам, страдающим эпилепсией, в Красноярском
крае, не приводит к увеличению прямых затрат.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты исследования используются в практической работе
Неврологического центра эпилептологиии, нейрогенетики и исследования
мозга Университетской клиники КрасГМУ, ГБУЗ «Краевая клиническая
больница» г. Красноярск, Самарской областной клинической больницы им.
В.Д. Середенина, ФГБУ «Санкт – Петербурсгский научно –
исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева», в лекционном курсе и практических занятиях со студентами и курсантами кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института последипломного образования и кафедры фармакологии с курсами
клинической фармакологии, фармацевтической технологии и
последипломного образования ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, кафедры общей и клинической фармакологии медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», кафедры клинической фармакологии ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования», кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия».
Апробация работы
Апробация работы проведена на заседании кафедры общей и
клинической фармакологии медицинского института ФГАОУ ВО
«Российский университет дружбы народов» 10 апреля 2017 г., протокол № 0300 – 21/7.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 32 печатных работы, в том числе 13
– в журналах, рецензируемых ВАК. В международных англоязычных
журналах – 7, в том числе 2 – в изданиях, цитируемых в Web of Science, 1 глава
в монографии, изданной центральным издательством (г. Москва).
Подготовлены и внедрены в практическое здравоохранение методические
рекомендации «Порядок оформления и регистрации нежелательных побочных
реакций противоэпилептических препаратов» и учебное пособие
«Фармакогенетические особенности метаболизма препаратов вальпроевой кислоты».
Результаты работы доложены на:
Международном конгрессе по нейронаукам (International Congress on Neuroscince) (Красноярск, 2014);
V юбилейном балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт-Петербург, 2015);
Межрегиональной научно-практической конференции "Современные вопросы организации специализированной медицинской помощи детям и взрослым с эпилепсией" (Красноярск, 2015 г.);
12 Европейском конгрессе по эпилептологии (12th European Congress on Epileptology Prague) (Прага, Чехия, 2016);
X Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения» (Москва, 2016);
VI Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт-Петербург, 2016);
V Сибирском конгрессе "Человек и лекарство" (Красноярск, 2016 г.);
Межрегиональной научно-практической конференции "Актуальные вопросы эпилептологии" (Красноярск, 2016 г.);
32 международный конгресс по эпилепсии (32nd International Epilepsy Congress. Barcelona) (Барселона, Испания, 2017);
заседаниях Красноярского общества клинических фармакологов в
2014–2017 гг.
Личный вклад автора
Автором лично проведены планирование работы, поиск и анализ литературы по теме диссертации, анализ базы данных отпущенных лекарственных препаратов Министерства здравоохранения Красноярского края и ГПКК «Губернские аптеки», анкетирование врачей, анализ медицинской документации пациентов, страдающих эпилепсией и стоящих на учете в неврологическом центре Университетской клиники КрасГМУ, проведен статистический анализ полученных данных, сформулированы выводы и опубликованы результаты работы в научных изданиях, осуществлено их внедрение в практику здравоохранения и в учебный процесс медицинских вузов.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют формуле
специальности 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно – пунктам 4, 14, 17, 18 паспорта специальности «фармакология, клиническая фармакология».
Объем и структура диссертации
Безопасность противоэпилептической терапии
XXI век ознаменован прогрессивными изменениями в лечении эпилепсии у детей и взрослых. Несмотря на это, стойкая фармакоиндуцированная ремиссия или уменьшение частоты припадков более чем наполовину от исходного достигается лишь в 60–70 % случаев [8; 5]. Увеличение числа стойких ремиссий (до 30% – 40%) стало возможным благодаря успехам фундаментальной и клинической фармакологии, включая создание новых ПЭП, разработке новых подходов к фармакотерапии эпилепсии и эпилептических синдромов, целому ряду достижений научно-технического прогресса (внедрение методов нейровизуализации, видео электроэнцефалографического (ЭЭГ) мониторинга, терапевтического лекарственного мониторинга в клиническую практику).
Особенность лечения эпилепсии заключается в необходимости длительного (иногда многолетнего или пожизненного) ежедневного приема ПЭП. Успех фармакотерапии эпилепсии зависит от соблюдения пациентом назначения врача. При этом, по данным ВОЗ, примерно половина всех больных не соблюдают рекомендаций врача [119]. Причины некомплаентного поведения различны. Одним из основных препятствий на пути к формированию терапевтического сотрудничества является развитие НР лекарственной терапии, поэтому на этапе длительной терапии необходимо обеспечить хорошую переносимость лечения [27]. Анонимный опрос запрос пациентов с эпилепсией подтвердил, что развитие НР снижает приверженность к терапии и выявил, что развитие психиатрических и когнитивных НР в наибольшей степени снижает приверженность пациентов к терапии по сравнению с увеличением веса тела и усталостью [249]. Негативные последствия терапии, обусловленные НР, зачастую перевешивают любой положительный эффект ПЭП, связанный с редукцией припадков [21]. Таким образом, учет индивидуальной переносимости и мониторинг НР может повысить приверженность пациентов к назначениям ПЭП и успех терапии.
Частота НР на фоне противоэпилептической терапии варьирует от 7 до 25 % [16; 94], но может достигать 68,3%, о чем свидетельствует проведенное многоцентровое европейское исследование [148].
Связь количества назначаемых ПЭП и частоты развития НР в настоящее время не является однозначной: ряд исследований выявили достоверную связь между числом принимаемых ПЭП и частотой регистрации НР [166]. Другие же авторы свидетельствуют, что частота развития НР не отличается у пациентов, получающих моно – и политерапию ПЭП [140] и в большей степени определяется индивидуальными особенностями пациента и типом назначенного ПЭП.
Дополнительным фактором риска развития НР является назначение ПЭП с нарушениями предписаний инструкции (off-label) [38]. Нарушения предписаний инструкций могут касаться дозировок ЛП, показаний и противопоказаний к их назначению, совместного их применения с другими ЛП, возраста больных [5].
По данным ряда исследований, наиболее часто с нарушениями предписаний инструкций назначаются препараты у следующих групп пациентов [157; 217]: дети, беременные женщины, пациенты, страдающие редкими (орфанными) заболеваниями, онкологические больные, пациенты, страдающие патологией, для которой эффективная медикаментозная терапия еще не разработана. Это связано с тем, что клинические исследования у данных групп больных не проводились в связи с этическими проблемами.
В педиатрической практике 36-67 % пациентов, находящихся на стационарном лечении, получают ЛП, не разрешенные к применению у детей [147; 176]. В отделении интенсивной терапии число off-label назначений у детей может увеличиваться до 90% [243]. Средняя частота возникновения НР у детей составляет 3,9 % от общего числа назначений ЛП в случае полного соблюдения требований инструкции и 6 % – в случае нерегламентированных назначений [38]. Однако реальная частота выше, поскольку в клинической практике НР, как правило, не указываются в медицинской документации, не соблюдаются требования фармаконадзора.
Причинами назначения у детей, страдающих эпилепсией, ЛП off-label является ситуация резистентной эпилепсии, когда другие ПЭП неэффективны и/или плохо переносимы [10]. У детей младшего и дошкольного возраста предпочтительнее применять в виде жидких лекарственных форм, так как хорошо известно, что дети этой возрастной группы плохо глотают таблетки. ПЭП в виде таблеток иногда бывают неделимыми, как, например, таблетированные формы топирамата и леветирацетама или делятся только пополам (вальпроат натрия).
Измельчение таких таблеток с целью получить необходимую дозу и/или облегчить прием внутрь нарушает фармакокинетику лекарственного вещества. Доказано, что дети, страдающие эпилепсией и получавшие ПЭП в виде жидкой лекарственной формы, имели лучший контроль над припадками, оптимальные терапевтические уровни ПЭП в плазме крови и меньшую частоту развития НР по сравнению с пациентами, получавшими разделенные твердые лекарственные фомы ПЭП [203]. Сегодня существует достаточно большой выбор ПЭП, имеющих специальные «детские» лекарственные формы [10]. Повседневная фармакотерапия должна проводиться в строгом соответствии с требованиями инструкцией по применению, что позволит повысить эффективность и безопасность проводимой фармакотерапии [38]. Сведений о частоте назначения ПЭП off-label у детей в доступной нам литературе не найдено.
НР при приеме ПЭП разнообразны. Возможно негативное влияние как на нервную систему и психическую сферу, включая когнитивные функции, так и на другие органы и системы. Кроме того, на фоне длительного приема ПЭП могут изменяться электро – клинические паттерны самой эпилепсии, включая ее негативную эволюцию [24].
К наиболее распространенным НР ПЭП относятся сонливость / усталость, головная боль, желудочно-кишечные расстройства, головокружение / слабость, сыпь [202]. В целом, при приеме ПЭП другие НР возможны со стороны практически всех органов и систем [95].
Вопрос частоты развития серьезных НР ПЭП является дискутабельным, что связано с трудностью определения их «серьезности». Как правило, к серьезным НР относят реакции, представляющие угрозу для жизни больного, такие как тяжелые реакции гиперчувствительности, печеночная недостаточность, гематологические нарушения или ангидроз [209].
В этом перечне не упоминается аггравация – способность ПЭП парадоксальным образом провоцировать или утяжелять эпилептические припадки после введения или повышения суточной дозы, которые носят обратимый характер при отмене или снижении суточной дозы данного ПЭП [92]. Аггравация припадков негативно влияет на когнитивные функции пациента, у детей возможен регресс ранее приобретенных моторных и речевых навыков. При этом пациенты, как правило, не госпитализируются, а риск стойкой утраты трудоспособности и (или) инвалидности не приводит к оценке аггравации эпилептических припадков как серьезной НР. Аггравация встречается при различных формах эпилепсии, во всех возрастных группах, но чаще при идиопатических генерализованных эпилепсиях и у пациентов детского возраста [227]. Практически все ПЭП способны вызывать аггравацию эпилептических припадков [92], но информации о сравнительной частоте развития аггравации на фоне применения различных ПЭП недостаточно.
За последние 20 лет Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США одобрило 15 новых ПЭП, ряд препаратов находится в настоящее время в стадии доклинических исследований [226]. ПЭП условно разделяют на группы или “поколения” в зависимости от времени их создания. К I поколению («старые ПЭП») относят бромиды (натрия бромид), барбитураты (фенобарбитал, бензонал, примидон), гидантоины (фенитоин). Ко II поколению («традиционные ПЭП») относятся сукцинимиды (этосуксимид), карбамазепин, производные вальпроевой кислоты. К III поколению («новые ПЭП») относятся ламотриджин, топирамат, фелбамат, вигабатрин, габапентин, тиагабин, окскарбазепин, клобазам, леветирацетам, зонисамид, перампанел, руфинамид, лакосамид, эсликарбазепин [95].
Условно принято считать, что вектор нарастания НР направлен от ПЭП последнего поколения к «старым». Но вопрос сравнительной частоты развития НР на фоне приема «старых» и «новых» ПЭП остается открытым, так как сравнительных исследований опубликовано мало, а информация о безопасности применения новых ЛП получена, как правило, в результате сравнения с плацебо [219].
Также повышение вероятности развития НР ПЭП зачастую вызвано одновременным назначением нескольких ПЭП или ПЭП и других ЛП, что требует дополнительного анализа их взаимодействия.
Особенности безопасности и фармакогенетики вальпроатов
Вальпроевая кислота и ее производные широко используются в качестве противоэпилептического средства более полувека [198]. Изучен многокомпонентный механизм ее действия [95]: 1) блокада вольтаж-зависимых натриевых и кальциевых каналов, подавление высокочастотных разрядов нейронов; 2) повышение синтеза и высвобождения ГАМК, потенциирование ГАМК-эргической передачи в ряде областей головного мозга; 3) снижает высвобождение возбуждающей -гидроксимасляной кислоты и ослабляет процесс возбуждения, вызванный активацией N-метил-D-аспартатными (NMDA) рецепторами глутамата; 4) предполагается, что вальпроевая кислота влияет на допаминергическую и серотонинэргическую передачу, что обусловливает эффективность при ряде психических и нервных заболеваний.
Вальпроевая кислота эффективна в отношении практически всего спектра эпилептических припадков и форм эпилепсии: идиопатических (генерализованных/фокальных) криптогенных/симптоматических, недифференцированных у пациентов различных возрастных групп, включая эпилептические энцефалопатии [44]. Следует особо подчеркнуть, что наряду с идиопатическими эпилепсиями, где вальпроаты являются средством первой очереди выбора, показанием к их назначению являются симптоматические фокальные эпилепсии после перенесенных мозговых катастроф (черепно-мозговая травма, инсульт, нейроинфекции), учитывая доказанные нейропротективные свойства этого ЛП [15]. Ограничением к применению вальпроатов при эпилепсии являются митохондриальные энцефалопатии, беременность, заболевания печени с декомпенсацией ее функции, трансплантация печени/костного мозга, порфирия, избыточная масса тела и ожирение (Таблица 7) [15; 221].
Высокое сродство вальпроевой кислоты к транспортным протеинам играет важную роль при почечной патологии, в связи с чем препарат является средством выбора при почечной недостаточности, так как при проведении гемодиализа препарат в 90% остается в организме и не выводится из кровеносного русла [15]. Вальпроевая кислота относится к фермент-ингибирующим ПЭП и может успешно применяться при широком спектре соматической патологии в связи с тем, что препарат не ускоряет метаболизм других ЛП, принимаемых пациентом по поводу сопутствующих хронических/острых заболеваний. Препарат успешно применяется при сопутствующей кардиальной патологии, в связи с тем, что не влияет на проводимость по миокарду и не повышает риск внезапной смерти от кардиальной патологии [128].
В настоящее время накоплено достаточно большое количество сообщений о НР вальпроевой кислоты, но авторами не всегда указывается частота их развития [198; 201]. Гепатотксичность вальпроатов может проявляться как повышением уровня аминотрансфераз в сыворотке крови, так и развитием микро – и макровезикулярного стеатоза, гепатоцеллюлярного некроза, холестатической печени, при этом частота развития печеночной недостаточности оценивается ниже 0,02% пациентов, получавших вальпроаты [201]. Повышенному риску развития тяжелого поражения печени с фатальным исходом на фоне прима вальпротов подвержены лица с синдромом Альперса-Гуттенлохера, ассоциированного с мутацией гена, определяющего активность фермента полимеразы – гамма (POLG) [201]. К распространенным неврологическим НР вальпроатов относятся тремор, сонливость, проблемы с памятью [252]. Длительность приема вальпроатов более 60 дней может привести к уменьшению уровня кальция, фосфора и витамина D в сыворотке [184] и является фактором риска развития гипокоагуляции [201].
Желудочно-кишечные симптомы также являются относительно распространенными НР пациентов, принимающих вальпроаты, а рвота, дисфагия, изжога могут привести к отмене терапии у детей [171]. Вальпроевая кислота может изменять уровни половых гормонов как мужчин, так и женщин, что приводит к таким НР как потеря либидо, импотенция, бесплодие и ассоциируется с синдромом поликистозных яичников [245]. Влияние вальпроатов на функцию щитовидной железы противоречиво [201]. Известно, что вальпроаты обладают тератогенным потенциалом, поэтому женщинам детородного возраста настоятельно рекомендуется использование противозачаточных средств при лечении вальпроатами, особенно в течение первого триместра беременности, а в случае отстутствия терапевтической альтернативы необходимо назначить минимально эффективную дозу. Дозозависимая ассоциация ( 900 мг/сут) приема вальпроатов с более низким IQ у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроатов, общепризнана [201; 284]. Для вальпроевой кислоты характерен печеночный путь биотрансформации (глюкуронизация, -окисление в митохондриях, десатурация и гидроксилирование при участии цитохрома Р450): около 10–20 % вальпроевой кислоты метаболизируется через систему цитохрома Р450 с образованием 4-ene-VPA и гидрокси-метаболитов [17]. Хотя цитохром-катализируемый метаболизм вальпроевой кислоты количественно незначителен в сравнении с другими путями ее метаболизма, он, тем не менее, весьма интересен из-за развития НР вследствие образования промежуточных продуктов метаболизма (в том числе 4-ene-VPA, 4-OH-VPA, 5-OH-VPA) [114].
Исследования по изучению роли полиморфизмов генов изоферментов CYP 450 печени, участвующих в метаболизме вальпроевой кислоты (CYP2C9, CYP2A6, CYP2B6, CYP1А1, CYP2D6, CYP2Е1(1), CYP2Е1(2)), показали, что основным катализатором гидроксилирования и десатурации вальпроевой кислоты до 4-ene-VPA является изофермент CYP2C9 и, в меньшей мере, изоферменты CYP2A6 и CYP2B6 [180].
Нормальным («диким») аллельным вариантом гена CYP2C9 считается CYP2C9 1. У носителей аллельных вариантов CYP2C9 2 (с. 430 С Т; Arg144Cys) и CYP2C9 3 (с. 1075 А С; Ile359Leu) активность CYP2C9 низкая [49]. Уровень токсичных метаболитов вальпроевой кислоты в микросомах печени человека повышается на 28-31% в случае гетерозиготного носительства полиморфизмов СYP2C9 2 или CYP2C9 3. А при компаунд-гетерозиготном носительстве этих полиморфизмов уровень токсичных метаболитов вальпроевой кислоты повышается на 58-73% [167]. У носителей полиморфизмов CYP2C9 2 и/или CYP2C9 3 в сравнении с носителями распространенного полиморфизма CYP2C9 1 отмечается достижение высоких концентраций вальпроевой кислоты в крови, часто превышающая верхний уровень терапевтического коридора даже при приеме среднетерапевтических доз этого ЛП [138, 241]. Кумуляция вальпроевой кислоты в крови до токсического уровня может стать причиной развития серьезных НР за счет гипераммонемии вследствии вальпроат-индуцированного снижения уровня L-карнитина в сыворотке крови. Причиной этого является повышение выведения L-карнитина с мочой (в виде вальпроилкарнитина) и снижение почечной реабсорбции свободного карнитина и ацилкарнитина. В результате дефицита L-карнитина в гепатоцитах нарушается синтез мочевины и происходит развитие гипераммонемии [191]. Описаны случаи развития НР вальпроевой кислоты, ассоциированные с развитием гипераммониемии у пациентов, не имеющих заболеваний печени [136; 197]. Для устранения симптомов НР, вызванных развитием гипераммониемии, в том числе при лечении острой передозировки вальпроатами, успешно применяются препараты L-карнитина [220].
Частота встречаемости медленных метаболизаторов по CYP2C9 в различных популяциях варьирует в широком диапазоне [31; 103; 233]. У европейцев частота гомозиготного носительства распространенного полиморфизма CYP2C9 1/ 1 достигает 60 %; частота гетерозиготного носительства CYP2C9 1/ 2 составляет 11,1-20,2 %, гетерозиготного носительства CYP2C9 1/ 3 – 6,32–17,23 %. Частота гомозиготного носительства рассматриваемых полиморфизмов ниже: CYP2C9 2/ 2 – 1,0-1,4 %, CYP2C9 3/ 3 – 0,8–2,4 %. Частота встречаемости компаунд-гетерозиготных носителей CYP2C9 2/ 3 среди европейцев составляет 1,1-2,8 % [62; 138; 126]. Среди азиатов частота гетерозиготного носительства CYP2C9 1/ 2 составляет 0,0-3,3 %, CYP2C9 1/ 3 – 6,0–12,0 %. Частота гомозиготного носительства CYP2C9 2/ 2 минимальная (0,0 %). Частота встречаемости компаунд-гетерозиготных носителей (CYP2C9 2/ 3) составляет 0,0–3,3 % [43; 124; 228]. У афроамериканцев и канадских индейцев частота носительства полиморфизма CYP2C9 2 невысока (1–4 %), частота носительства полиморфизма CYP2C9 3 вариабельна (6–10 % у коренных канадских индейцев против 0,5–1,5 % у афроамериканцев) [103]. Средняя частота носительства рассматриваемых полиморфизмов в России несколько отличается в виду неоднородности населения нашей страны по расе и этносу: CYP2C9 1 – 82 %, CYP2C9 2 – 11 %, CYP2C9 3 – 7 % [62; 99; 103]. Например, частота носительства полиморфизмов СУР2С9 2 и СУР2С9 3 у чукчей (3 % и 9 % соответственно) и у эвенков (3 % и 7 % соответственно) несколько отличается от таковой у русских (7,4 % и 6,6 % соответственно) [103].
Таким образом, несмотря на большой объем информации, накопленный за более чем полувековой период применения вальпроевой кислоты в клинической практике, фармакогенетические исследования вальпроевой кислоты открывают новые возможности повышения эффективности и безопасности терапии. Преимуществом вальпроевой кислоты является широта терапевтического действия, отсутствие индуцирующего действия на активность ферментов печени, возможность применения у пациентов различных возрастных категорий. Среди ограничений к применению вальпроевой кислоты особого внимания требуют женщины детородного возраста в связи с риском развития тератогенного эффекта. Развитие персонализированного подхода при назначении вальпроевой кислоты направлено на оптимизацию баланса терапевтических возможностей и НР вальпроевой кислоты в пользу благоприятных эффектов.
Анализ нежелательных реакций противоэпилептических препаратов
На момент обработки данных в НЦ УК состояло на диспансерном учете 2886 человек, из них количество пациентов, страдающих эпилепсией и эпилептическими синдромами, составило 1 169 (40,51 %) человек. Дети и подростки (возрастной период – с младенчества от 0 до 17 лет 11 месяцев) составили 26,2 %, возраст 9±5,6 лет. Взрослые (с 18 лет и старше) – 73,8 %, возраст 32,3±12,6 года. Количество пациентов женского пола превышало количество пациентов мужского пола (54,2 % и 45,8 % соответственно), но межгрупповые различия не достигали статистической значимости. Основная часть пациентов была представлена жителями г. Красноярска (651 человек, 48 %) и Красноярского края (421 человек, 31,1 %). Среди инокраевых пациентов наибольшее количество составили жители Республики Хакасия (142 человека, 10,5 %), Республики Тыва (49 человек, 3,6 %), Иркутской и Томской областей – 28 (2,1 %) и 21 (1,6 %) человек соответственно. Среди пациентов НЦ УК также выделена группа жителей других (помимо Сибирского Федерального округа) регионов Российской Федерации – от Москвы до Южно-Сахалинска. Четверо пациентов, обратившихся в НЦ УК, были гражданами стран ближнего зарубежья.
Среди пациентов, страдающих эпилепсией, наиболее часто диагностированы следующие клинические формы (по МКБ Х пересмотра, 1995): G40.2 – 49,41 %, G40.9 – 22,82 %, G40.3 – 17,87 %. Формы эпилепсии G40.0, G40.8, G40.4, G40.1 и G40.5 диагностированы в 4,14 %, 2,66 %, 2,07 %, 0,66 % и 0,37 % случаев соответственно. Формы эпилепсии G40.6 и G40.7 выявлены не были (Рисунок 4).
Сопутствующая патология диагностирована у 422 человек, что составляет 31,2 % от общего количества пациентов, страдающих эпилепсией. В структуре сопутствующих заболеваний наиболее часто диагностированы (по МКБ Х пересмотра, 1995) заболевания, относящиеся к VI классу – болезни нервной системы (41,8 %), среди которой преобладали полиневропатии (Рисунок 5).
Сопутствующие заболевания, относящиеся к классу I – некоторые инфекционные и паразитарные болезни, диагностированные у 130 пациентов (18,5 %), были представлены МКБ, относящимися к «другим вирусным болезням», таким как инфекции, вызванные вирусом герпеса, цитомегаловирусная болезнь, инфекционный мононуклеоз. Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани (XIII класс) выявлены у 63 пациентов (9 %), врожденные аномалии, пороки развития и хромосомные нарушения (XVII класс) – у 57 пациентов (8,1 %), психические расстройства и расстройства поведения (VI класс) – у 43 пациентов (6,1 %).
Заболевания печени с нарушением функции печени (класс XI) и заболевания почек (класс XIV) или иные заболевания с нарушением функции печени и почек, у больных анализируемой группы отсутствовали.
Анализ регистра пациентов НЦ УК за 2010–2015 гг. показал, что из 1 169 пациентов с эпилепсией, обратившихся в клинику за этот период, НР, вызванные приемом ПЭП, зарегистрированы у 291 пациента, что составляет 25 %. Среди детей НР зарегистрированы у 88 пациентов из 305 (29 %), среди взрослых – у 203 пациентов из 864 (23,5 %), разница недостоверна (2 = 1,98, р = 0,16).
Доля мужчин и женщин с зарегистрированными НР составила 23,84 % и 23,27 % соответственно, а доля девочек с НР превышала долю мальчиков (34,92 % и 24,44 % соответственно), хотя межгрупповые различия по полу пациентов не достигали статистической значимости (2 = 2,17, р=0,14). Степень достоверности взаимосвязи «НР – лекарство» по шкале Наранжо определена как «вероятная» и составила 5,9±0,81 баллов в целом, а так же у детей (6,08±0,85баллов) и у взрослых (5,82±0,78). У одного пациента могли быть зарегистрированы НР более чем на один ПЭП.
Клинический пример №2
Пациентка Ю. Ю., 15 лет.
Диагноз: G 40.3 Идиопатическая генерализованная эпилепсия: юношеская миоклоническая эпилепсия (ЮМЭ) с типичными абсансами, генерализованными тонико-клоническими приступами. Жалобы на генерализованные судорожные приступы, выраженные когнитивные расстройства с нарушением обучаемости, ситуативную и личностную тревожность, страхи, угнетенный фон настроения, сливную сыпь на коже лица, туловища, конечностей и повышение температуры тела до 40 0С в течение 3-х суток.
Anamnesis vitae. Девочка – единственный ребенок в семье. До 14 лет считалась клинически здоровой, на диспансерном учете у невролога и психиатра не состояла.
Anamnesis morbi. Девочке выставлен диагноз ЮМЭ за 7 месяцев до настоящего обследования в НЦ УК, назначено лечение – леветирацетам с постепенной титрацией дозы с 250 мг 2 раза в сутки до 1 000 мг 2 раза в сутки и пролонгацией терапии без динамического контроля уровня препарата в крови. На фоне терапии приступов не зарегистрировано в течение 2-х месяцев, но после повышения дозы до 2 000 мг/сут. отмечено сокращение потребности в ночном сне, что не было расценено как леветирацетам-индуцированная инсомния и лечение продолжено. Через 3 месяца от начала приема леветирацетама в дозе 2 000 мг/сут. к нарушениям сна присоединились гипервозбудимость, приступы с утратой сознания и подтеканием слюны, ретроградной амнезией приступов. Девочка повторно проконсультирована детским неврологом, проведен ТЛМ и впервые выявлена кумуляция уровня леветирацетама в крови до токсического уровня (более 50 мкг/мл при норме 6–20 мкг/мл), но леветирацетам-индуцированные НР не идентифицированы, извещение не заполнено, рекомендовано прием леветирацетама в дозе 2 000 мг/сут продолжить. В связи с учащением приступов к лечению добавлен второй ПЭП – вальпроат с титрацией дозы до 1 000 мг/сут в течение месяца. Исследование уровня ВК в крови через 2 месяца от начала приема выявило субтоксический уровень (более 90 мкг/мл при норме 50–100 мкг/мл), клинически отмечалось развитие вальпроат-индуцированных НР в виде диффузного выпадения и истончения волос, нарушений менструального цикла по типу опсоменореи, снижения уровня тромбоцитов в крови, депрессии. Жалобы пациентки были рассмотрены лечащим врачом-неврологом, но коррекции лечения не проведено, НР не идентифицированы. Дополнительно по поводу депрессивного синдрома пациентке назначен пароксетин, который получала в течение месяца от начала приема в дозе 50 мг/сут, затем отменен в виду низкой эффективности и был заменен на сертралин, также метаболизирующийся в печени с участием изоферментов цитохрома Р450 печени. На фоне нерациональной политерапии отмечено появление и нарастание гипервозбудимости, эмоционально-волевых нарушений, изменений поведения, что послужило обоснованием для добавления в лечении (через 6 месяцев от начала терапии ПЭП) антипсихотиков (рисперидон, галоперидол). На фоне проводимой терапии дома на каникулах днем, во время занятий на кухне, у девочки внезапно появилось ощущение страха, на фоне суженного уровня сознания девочка позвонила отцу и сообщила о том, что ее кто-то хочет убить, когда отец через несколько минут прибыл домой, девочка в состоянии суженного сознания открыла ему дверь, на ее левом запястье была глубокая поперечная кровоточащая «царапина» ножом, девочка была возбуждена, беспокойна, прыгала по квартире, дивану, неадекватно отвечала на вопросы отца, говорила, что «она – не она», отец нашел записку, написанную дочерью губной помадой с сообщением о том, что «Я – не Я». После того как девочка несколько затихла, у нее в положении лежа на диване развился генерализованный тонико-клонический приступ длительностью до 1-2 минут, с постприступным сном. Весь эпизод с момента звонка отцу пациентка амнезировала. Была вызвана бригада СМП, девочка госпитализирована в психоневрологический диспансер, где девочке были отменены все ранее принимаемые антипсихотики, но дополнительно назначен третий ПЭП – ламотриджин в дозе 50 мг/сут. Доза леветирацетама снижена с 2 000 мг до 1 000 мг/сут (при этом его уровень в крови также не контролировался), продолжен прием ВК 1 000 мг/сут.
Через 2 недели от начала приема ламотриджина у девочки появилась красная сыпь с зудом с тенденцией к слиянию на коже лица, туловища и конечностей. В течение 3-х суток отмечено нарастание выраженности сыпи с распространением на кожу туловища, лица, с появлением отечности мягких тканей лица, появлением отечности слизистой зева и носа, с затруднением носового дыхания, с лихорадкой до 39 градусов, не снижающейся на фоне приема антипиретиков (Рисунок 6). Девочка осмотрена педиатром и неврологом детской поликлиники по месту жительства, сделано заключение об аллергии, но рекомендации по отмене ламотриджина не сделано. Извещение о НР не заполнено. Рекомендован прием супрастина внутрь, хотя препарат противопоказан при эпилепсии в связи с наличием потенциального проконвульсантного эффекта.
Вышеизложенное побудило отца пациентки обратиться на экспертную консультацию к неврологу-эпилептологу НЦ УК.
Фармакоэкономическая оценка алгоритма назначения препаратов вальпроевой кислоты на основе персонализированного подхода по сравнению с традиционным
Фармакоэкономическая оценка тактики ведения пациентов, страдающих эпилепсией, на основании персонализированного подхода, проведена методом построения «древа решения». Фармакоэкономическое моделирование — способ изучения различных объектов, процессов и явлений, основанный на использовании математических (логических) моделей, представляющих собой упрощённое формализованное описание исследуемого объекта (пациента, заболевания, эпидемиологической ситуации) и его динамику при использовании медицинских вмешательств [20]. Модель «дерево решений» подразумевает наличие нескольких альтернатив с различной вероятностью исходов. При этом, известна вероятность каждого из исходов и известна или возможно рассчитать стоимость каждого исхода.
Сравнение проведено между традиционным и персонализированным ведением пациентов, с учетом результатов фармакогенетического тестирования (определение носительства полиморфных аллельных вариантов CYP2C9 2 и CYP2C9 3). При построении «древа решений» отдельно для каждой этнической группы, доля распространенных, медленных и сверхмедленных метаболизаторов соответствует частоте их встречаемости у русских пациентов, тувинцев и якутов, страдающих эпилепсией, проживающих на территории Восточной и Северо-Восточной Сибири [33]. Проведен расчет прямых медицинских затрат (Таблица 35).
В результате проведенного анализа затрат показано, что уровень прямых затрат в случае персонализированного подхода не выше по сравнению с традиционным подходом и даже несколько ниже его (Таблица 35): в группе этнических русских прямые затраты при проведении персонализированный подхода составляют 99,97% по сравнению с традиционным, в группе этнических тувинцев и якутов – 99,88% и 100,01% соответственно. При этом персонализированный подход при назначении вальпроатов пациентам с неблагоприятным фармакогенетическим профилем «медленный метаболизатор» статистически значимо снижает риск развития НР со стороны различных органов и систем, что показано в предыдущей главе, что, в свою очередь, является важным фактором повышения безопасности фармакотерапии эпилепсии.
Таким образом, в настоящем исследовании впервые проведена клинико – экономическая оценка персонализированного и традиционного подхода к лечению эпилепсии у больных различных этнических групп (русских, тувинцев и якутов), проживающих на территории Восточной и Северо-Восточной Сибири. При помощи методов математического моделирования была рассчитана суммарная стоимость, включающая стоимость лечения эпилепсии с учетом таких показателей, как фармакогенетический профиль пациента по результатам определения носительства полиморфных аллельных вариантов CYP2C9 2 и CYP2C9 3 и частота развития НР. В результате анализа было выявлено, что внедрение персонализированного подхода терапии эпилепсии фармакоэкономически обоснованно, так как не приводит к увеличению прямых затрат во всех этнических группах.
Резюмируя, стоит отметить что проведенное нами исследование убедительно демонстрирует важность проведения фармако генетического тестирования и консультации больного страдающего эпилепсией, у клинического фармаколога, имеющего подготовку в области фармакогенетики на старте противоэпилептической терапии с целью согласования с лечащим врачом – неврологом-эпилептологом выбора противоэпилептического препарата, включая целесообразность выбора препаратов ВК в целом с учетом как индивидуального фармакогенетического профиля пацинта по носительству ОНП гена СУР2С9, так и сопутствующий патологии печени и приема (существующий или возможной в ближайшие годы) других ЛП по поводу основного или сопутствующих заболеваний.
Это очень важно у пациентов любого возраста, поскольку большинство ЛП, применяемых в клинической практике, метаболизируется в печени путем бета-окисления, в том числе более трети доступных ЛП метаболизируется с участием изофермента 2С9 цитохрома Р450, кодируемым вышеназванным геном.
Роль врача - клинического фармаколога может заключаться в оценке риска НР и составлении карты возможных межлекарственных взаимодействий, с акцентом для лечащего врача на тех комбинациях ЛП, которые у медленных метаболизаторов по СУР2С9 2 и СУР2С9 3 могут привести к феномену взаимного отягощения по развитию и тяжести НР за счет конкурирования метаболических процессов и обоюдного замедления метаболизма этих ЛП. Например, если по клиническим показаниям и взаимному согласованию между лечащим врачом – эпилептологом и клиническим фармакологом принято решение о лечении препаратами ВК, то необходимо придерживаться более медленного темпа наращивания дозы и выхода с более низкой стартовой дозы (на 25 % и 50 % у гетерозиготных и гомозиготных носителей изученных нами ОНП по сравнению с таковой, указанной в инструкции и рассчитанной для распространенных метаболизаторов [113]. Кроме того, важно согласование выбора и дозы сопутствующих ЛП, которые получает или может получать пациент определенной возрастной группы. В частности, ребенок с эпилепсией, являющийся гетерозиготным носителем СУР2С9 1/ 2 или СУР2С9 1/ 3 может получать препараты ВК с коррекцией дозы согласно вышеуказанного алгоритма, но при условии динамического ТЛМ не реже 1 раза в 3 месяца для своевременной диагностики кумуляции вальпроевой кислоты в крови, возможной при длительном приеме препаратов, с целью своевременного снижения дозировки препарата вальпроевой кислоты в случае кумуляции, особенно если отмечено необъяснимое иными причинами усугубление течения эпилепсии (аггравация припадков). Проведение ТЛМ в более ранние сроки (по показаниям) целесообразно такому пациенту, если ему будут назначены ЛП по сопутствующей патологии (соматической или неврологической) со сходным типом метаболизма (например: индометацин, ибупрофен, антагонисты витамина К – варфарин и другие). Несомненно, таких комбинаций высокого риска по развитию НР следует избегать. У пациентов молодого и среднего возраста число зарегистрированных ЛП, метаболизирующихся с участием изофермента 2С9 цитохрома Р450 печени, шире. Распространенность эпилепсии возрастает в последние годы за счет повышения качества противоэпилептической помощи детям и подрсткам и повышению их выжмваемости с переводом их во взрослую лечебную сеть, а также за счет впервые возникших случаев эпилепсии, характерных для данной возрастной группы (посттравматическая эпилепсия, параинфекционная, паранеопластическая и других формы фокальной и вторично- генерализованной симптоматической эпилепсии), когда помимо назначения ПЭП требуется и проведение болезнь-модифицирующей терапии – лечение фонового заболевания, являющегося причиной симптоматичекой эпилепсии. Например, пациенту данной возрастной категории, получающему препараты ВК и являющемуся гетеро-и гомозиготным носителем полиморфизмоф СУР2С9 2 и СУР2С9 3, помимо применения персонализированного алгоритма к дозированию препаратов ВК, клиническим фармакологом должен быть составлена более широкая карта неблагоприятного междекарственного взаимодействия.
Более сложная ситуация возможна при ведении пациентов старшей возрастной группы, имеющих хронические заболевания помимо эпилепсии, требующие также длительного приема ЛП. В данном случае роль клинического фармаколога возрастает. Например, пациент с постинсультной эпилепсией может иметь рекомендации от врача-кардиолога по приему лозартана, флувастатина или варфарина, метаболизм которых осуществляется с участием изфермента 2С9 цитохрома Р450 печени. Если назначение аналогичных ЛП с альтернативным путем метаболизма невозможно, то помимо более осторожного назначения препаратов вальпроевой кислоты по ранее предложенному нами алгоритму, должны быть даны рекомендации и по снижению их разовой и суточной доз с учетом неблагоприятного фармакогенетического профиля пациента (медленный метаболизатор) и обязательным ТЛМ вальпроевой кислоты не реже 1 раза в 3 месяца, по показаниям в случае применения более высоких доз – чаще.
Такой персонализированный подход клинически и экономически оправдан, что побудило нас организовать консультативный прием врача – клинического фармаколога на базе НЦ эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники в 2014 году, где консультативная работа в течение последующих 3 лет и до настоящего времени осуществляется на регулярной основе.