Оценка медицинских технологий применения биоаналогов инсулинов на основе данных клинических исследований по сравнительной эффективности и безопасности Чжао Вэньлун

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Обзор литературы 14

1.1 Эпидемиология и медико-социальная значимость сахарного диабета, международные и российские данные 14

1.2 Cовременные международные и российские рекомендации по лечению сахарного диабета 17

1.3 Краткая клинико-фармакологическая характеристика инсулинов. Регуляторные требования к взаимозаменяемости биопрепаратов. Международные и российские рекомендации 23

1.4 Клиническая эффективность и безопасность инсулина гларгин. Данные основанные на принципах доказательной медицины 32

1.5 Оценка медицинских технологий - общие понятия. Научный анализ исходов и клинико-экономические исследования. Основные принципы и методы проведения фармакоэкономических исследований 35

1.6 Основные подходы к проведению фармакоэкономического анализа лечения сахарного диабета. Обзор фармакоэкономических исследований использования инсулина гларгин 42

Глава 2. Материалы и методы 53

2.1 Методы проведения клинических исследований 53

2.2 Методы проведения фармако-экономического исследования 65

2.3 Статистические методы 70

Глава 3. Результаты клинического исследования инсулина гларгин 74

3.1 Демографические и другие исходные характеристики 74

3.2 Результаты анализа первичной конечной точки эффективности 80

3.3 Результаты анализа вторичных конечных точек эффективности 82

3.4 Оценка безопасности 86

3.5 Оценка иммуногенности 86

Глава 4. Результаты клинического исследования инсулина лизпро 87

4.1 Демографические и другие исходные характеристики 87

4.2 Результаты анализа первичной конечной точки эффективности 93

4.3 Результаты анализа вторичных конечных точек эффективности 94

4.4 Оценка безопасности 100

4.5 Оценка иммуногенности 100

Глава 5. Результаты фармакоэкономического исследования инсулина гларгин и инсулина лизпро 101

5.1 Результаты анализа минимизации затрат 101

5.2 Результаты анализа влияния на бюджет по методике ЦЭККМП МЗ РФ 103

5.3 Результаты анализа влияния на бюджет по методике ISPOR 108

Глава 6. Обсуждение результатов 109

6.1 Обсуждение дизайна и методов клинических исследований 109

6.2 Обсуждение результатов клинических исследований 110

6.3 Обсуждение дизайна и методов клинико-экономических исследований 111

6.4 Обсуждение результатов клинико-экономических исследований 114

Заключение 116

Выводы 118

Научно-практические рекомендации 119

Список сокращений и условных обозначений 120

Словарь терминов 122

Список использованной литературы 125

Список иллюстративного материала 141

Приложения 143

Приложение 1. Конфликт интересов 143

Приложение 2. Разрешения на проведение клинических исследований 145

Приложение 3. План проведения клинических исследований инсулина Гларгин и Инсулина Лизпро 149

Приложение 4. Опросники удовлетворенности лечением диабета 150

• Краткая клинико-фармакологическая характеристика инсулинов. Регуляторные требования к взаимозаменяемости биопрепаратов. Международные и российские рекомендации
• Результаты анализа вторичных конечных точек эффективности
• Результаты анализа влияния на бюджет по методике ЦЭККМП МЗ РФ
• Обсуждение дизайна и методов клинико-экономических исследований

Введение к работе

Актуальность исследования. Сахарный диабет (СД) является серьезной проблемой для здравоохранения, которая затрагивает лиц любого возраста и приводит к длительной утрате здоровья и ранней смерти больных (Крысанов, 2009) и представляет собой тяжелое экономическое бремя как в мире, так и в России.

По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) 52 % смертей в 2012 году было вызвано неинфекционными заболеваниями, при этом сахарный диабет явился причиной 1,5 миллиона (4 %) смертей от неинфекционных заболеваний и оказался на четвертом месте по причинам смертности после сердечно-сосудистых (46,2 %), онкологических (21,7 %) и респираторных (10,7 %) заболеваний (WHO, 2016). Согласно обновленным в 2014 году прогнозам ВОЗ, в 2030 году количество смертей по причине сахарного диабета достигнет 2,46 миллиона в год и составит 2,5 % смертности от всех причин, при этом смертность от СД выйдет на пятое место в мире, а число больных в мире увеличится до 552 миллионов (WHO, 2004).

Развитие осложнений СД связано с неудовлетворительным гликемическим профилем пациентов, что выражается в развитии гипогликемических состоянии, продолжительной гипергликемии и высокой вариабельности гликемии – разнице между максимальными и минимальными показателями концентрации глюкозы крови пациента в течение суток. В многочисленных клинических и эпидемиологических исследованиях было показано, что интенсивная терапия сахарного диабета приводит к снижению риска развития микрососудистых осложнений, нефатального инфаркта миокарда и диабетической ретинопатии при СД 1 и 2 типа (Волеводз и соавт., 2013; Шустов и соавт., 2013; Hemmingsen, et al., 2011).

Несмотря на большое количество выходящих на рынок пероральных сахароснижающих лекарственных препаратов, пациенты с СД 2 типа по-прежнему часто не достигают удовлетворительной компенсации диабета без использования инсулинотерапии в схеме лечения. В настоящее время наиболее часто используемыми инсулинами в Российской Федерации являются инсулин гларгин и инсулин лизпро. Оба инсулина производятся зарубежом, создание и исследование отечетственных аналогов инсулинов с целью облегчения доступа к ним широких слоев больных СД следует рассматривать одной из приоритетных задач в диабетологии. В настоящем исследовании изучали терапевтическую эквивалентность и клинико-экономическую целесообразность использования биоаналогов инсулина гларгин и инсулина лизпро для лечения сахарного диабета в Российской Федерации.

Степень разработанности темы. Эффективность и безопасность инсулина гларгин и инсулина лизпро хорошо задокументирована. Мета-анализ 15 рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) по оценке эффективности применения инсулина гларгин у пацеинтов с СД 2 типа

показал снижение уровня гликированного гемоглобина на 1,4 % через 12 недель и еще на 0,2 % через 24 недели после инициации терапии (Owens, et al., 2014), при этом целевой уровень гликированного гемоглобина, равный 7,0 %, был достигнут 34,8 % пациентов к концу 12 недели и 45,3 % - к концу 24 недели. Средние значения концентрации глюкозы в плазме крови за 24 недели снижаются на 3,6 ммоль/л (Riebenfeld, et al., 2015). Одним из основных осложнений инсулинотерапии является развитие гипогликемических состояний. Использование инсулина гларгин приводит к меньшему количеству гипогликемий по сравнению с инсулином НПХ у пациентов с СД как 1 (Ratner, et al., 2000), так и 2 типа (Yki-Jrvinen, et al., 2000), но не имеет отличий по частоте гипогликемий по сравнению с инсулином детемир (Rys, 2015).

В Российской Федерации в 2014 году Федеральным законом от 22.12.2014 N 429-ФЗ была введена Статья 27.1 «Порядок определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения» в Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств". Согласно данной статье, взаимозаменяемость лекарственных препаратов для медицинского применения определяется в порядке, установленном Правительством Российской Федерации, на основании следующих параметров:

1. эквивалентность (для биоаналоговых (биоподобных) лекарственных препаратов (биоаналогов) - сопоставимость) качественных и количественных характеристик фармацевтических субстанций;

2. эквивалентность лекарственной формы;

3. эквивалентность или сопоставимость состава вспомогательных веществ;

4. идентичность способа введения и применения;

5. отсутствие клинически значимых различий при проведении исследования биоэквивалентности лекарственного препарата или в случае невозможности проведения этого исследования отсутствие клинически значимых различий показателей безопасности и эффективности лекарственного препарата при проведении исследования терапевтической эквивалентности;

6. соответствие производителя лекарственного средства требованиям надлежащей производственной практики. Цель исследования. Провести сравнительное клинико-экономическое

исследование биоаналогов инсулина гларгин и инсулина лизпро (произведено в Китае) с референтными инсулином гларгин (Германия) и инсулином лизпро (Франция) у пациентов с сахарным диабетом.

Задачи исследования:

7. Провести сравнительный анализ эффективности биоаналога и референтного инсулина гларгин у пациентов с сахарным диабетом.

8. Провести сравнительный анализ безопасности биоаналога и референтного инсулина гларгин у пациентов с сахарным диабетом.

9. Провести сравнительный анализ эффективности биоаналога и референтного инсулина лизпро у пациентов с сахарным диабетом.

4. Провести сравнительный анализ безопасности биоаналога и референтного инсулина лизпро у пациентов с сахарным диабетом.

5. Изучить текущую клинико-экономическую ситуацию при применении инсулина гларгин и инсулина лизпро в России и провести анализ влияния на бюджет при использовании биоаналогов инсулина гларгин и инсулина лизпро в Российской Федерации. Научная новизна. Впервые изучены основные параметры

эффективности, безопасности и иммуногенности биоаналогов инсулина гларгин и инсулина лизпро, растворы для подкожного введения 100 ЕД/мл (Китай), а также впервые проведен клинико-экономический анализ их использования в Российской Федерации. В работе впервые показано, что:

1. Биоаналог инсулина гларгин не уступает в эффективности и безопасности референтному лекарственному препарату инсулина гларгин.

2. Биоаналог инсулина лизпро не уступает в эффективности и безопасности референтному лекарственному препарату инсулина лизпро.

3. При замене референтных инсулинов на биоаналоги можно сэкономить -1 177 840 рублей в год при лечении 100 инсулинозависимых пациентов, что позволит дополнительно пролечить еще 45 пациентов.

4. В случае включения биоаналогов инсулина гларгин и инсулина лизпро в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) и достижения 40% доли их использования можно сэкономить 12,6% бюджета, что составит -720 611 110 рублей в год. Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическое

значение выполненной работы состоит в том, что ее результаты служат основой для понимания и дальнейшего углубленного изучения биоаналогов инсулинов. Основные подходы также могут использоваться для всей группы биопрепаратов и биоаналогов.

Практическое значение исследования состоит во внедрении более экономически целесообразных медицинских технологий для лечения сахарного диабета. Развития такого направления в клинической фармакологии, как оценка медицинских технологий.

Методология исследования. В рамках диссертационной работы выполнено два РКИ, которые можно характеризовать как проспективные (по времени сбора данных и формированию выборки); многоцентровые; открытые (по отсутствию или наличию ослепления). В каждое исследование было включено по 118 пациентов с сахарным диабетом, при этом 59 пациентов получали оригинальный инсулин (инсулин гларгин или инсулин лизпро) и еще 59 пациентов получали биоаналог инсулина (инсулин гларгин или инсулин лизпро). Общее число пациентов составило 236 человек. Оценка результатов эффективности и безопасности проводилась спустя 52 недели терапии. В качестве первичной конечной точки использовался уровень гликированного гемоглобина в крови, тестировалась нулевая гипотеза о не меньшей эффективности биоаналогов инсулинов в снижении уровня гликированного гемоглобина. В качестве дополнительных точек

эффективности рассматривали изменение глюкозы в крови, изменение индекса массы тела, показателей липидограммы, общий балл по опроснику удовлетворенности качеством лечения СД (опросник DTSQ). В качестве показателей безопасности сравнивали частоту нежелательных явлений, частоту гипогликемических состояний, показатели иммуногенности, клинического и биохимического анализа крови, общего анализа мочи, жизненно-важных показателей между группами пациентов, получавших лечение биоаналогом и референтным инсулином.

Полученные в клинических исследованиях результаты диссертант использовал для выполнения анализа минимизации затрат биоаналогов инсулинов у пациентов с сахарным диабетом. В рамках анализа минимизации затрат выполнен анализ влияния на бюджет по двум методикам: ISPOR (Sullivan, et al., 2014) и Центра экспертизы и контроля качества медицинской помощи Минздрава РФ (ФГБУ ЦЭККМП, 2016).

Клинические и фармако-экономические исследования выполнены с соблюдением всех правил доказательной медицины.

Положения, выносимые на защиту:

5. Результаты лечения пациентов в течение 52 недель показали, что биоаналог инсулина гларгин длительного действия (производство – Китай) не уступает в эффективности референтному инсулину гларгин (производство – Франция), что оценено по уровню снижения гликированного гемоглобина.

6. Биоаналог инсулина гларгин (производство – Китай) также имеет сходные показатели переносимости в сравнении с референтным инсулином гларгин (производство – Франция), что оценено по частоте нежелательных явлений через 52 недели лечения, в частности, гипогликемических состояний, иммуногенности, а также по изменению уровня глюкозы в крови натощак, изменению массы тела и индекса массы тела (ИМТ), изменению жизненно-важных показателей (частота сердечных сокращений, температура тела, частота дыхательных движений, систолическое и диастолическое артериальное давление), клинического и биохимического анализов крови, в частности, липидограммы, общего анализа мочи и баллов по шкале субъективной удовлетворенности лечением СД (шкала DTSQ).

7. Результаты лечения пациентов в течение 52 недель показали, что биоаналог инсулина лизпро короткого действия (производство – Китай) не уступает в эффективности референтному инсулину лизпро (производство – Германия), что оценено по уровню снижения гликированного гемоглобина.

8. Биоаналог инсулина лизпро (производство – Китай) также имеет сходные показатели переносимости в сравнении с референтным инсулином лизпро (производство – Германия), что оценено по частоте нежелательных явлений через 52 недели лечения, в частности, гипогликемических состояний, иммуногенности, а также по изменению уровня глюкозы в

крови натощак и после еды, изменению массы тела и индекса массы тела

(ИМТ), изменению жизненно-важных показателей (частота сердечных

сокращений, температура тела, частота дыхательных движений,

систолическое и диастолическое артериальное давление), клинического и

биохимического анализов крови, в частности, липидограммы, общего

анализа мочи и баллов по шкале субъективной удовлетворенности

лечением СД (шкала DTSQ).

5. Анализ минимизации затрат и анализ влияния на бюджет показали, что

использование биоаналогов инсулинов длительного и короткого действия

может привести к значительной экономии средств из бюджета.

Степень достоверности. Достоверность результатов определяется

большой выборкой пациентов с СД (236 человек), рандомизацией,

формированием групп активного контроля с использованием референтных

инсулинов, адекватными методами планирования исследования, точными

измерительными приборами и результатами лабораторных анализов,

длительными сроками наблюдения и корректными методами статистической

обработки.

Реализация результатов. Результаты исследования внедрены в практику учебной и исследовательской работы кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Апробация результатов. Материалы диссертации были представлены на X национальном конгрессе с международным участием «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации» (4-5 апреля 2016 года, Нижний Новгород), где Чжао В. в составе соавторов был награжден дипломом за I место за серию научных работ на тему «Сравнительный клинико-экономический анализ исходов сахарного диабета 1 и 2 типов при лечениии инсулином гларгин и инсулином деглудек в сочетании с пероральными сахароснижающими лекарственными препаратами». Работа рассмотрена и одобрена комитетом по этике ПСПбГМУ им. И.П. Павлова.

Апробация диссертации прошла на заседании кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины ПСПбГМУ им. И.П. Павлова.

Публикации. По результатам исследования опубликовано 9 работ, в том числе 6 статей в рецензируемых ВАК журналах.

Личный вклад автора. Личный вклад автора осуществлялся на всех этапах работы и состоял в планировании клинических исследований, утверждении протоколов, выборе медицинских центров, координации проектов и консультативной помощи. Также автором выполнен анализ полученных результатов, статистический и сравнительный фармакоэкономический, написана диссертация и автореферат.

Практическая реализация результатов. Результаты исследования внедрены в практику учебной и исследовательской работы кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 154 страницах и состоит из введения, обзора литературных источников, описания материалов и методов исследований, результатов исследований и их обсуждения, заключения, выводов, словаря терминов, списка литературы и приложений. Работа проиллюстрирована 28 таблицами и 14 рисунками. Литературный указатель содержит ссылки на 119 научных публикаций, источники данных, а также нормативно-правовую документацию.

Краткая клинико-фармакологическая характеристика инсулинов. Регуляторные требования к взаимозаменяемости биопрепаратов. Международные и российские рекомендации

Все лекарственные средства инсулинов подразделяются на короткие (пищевые) и пролонгированные (базальные) инсулины в зависимости от их продолжительности действия и времени наступления максимального эффекта. В таблице 2 представлена краткая клинико-фармакологическая характеристика инсулинов (по МНН), зарегистрированных в Российской Федерации.

Согласно Закону о службе общественного здравоохранения (The Public Health Service Act, PHS Act) [110] США и Европейскому агентству лекарственных средств (European Medicines Agency, EMA) [54], инсулин относят к биологическим лекарственным препаратам (любой белок, кроме химически синтезированных полипептидов). ЕМА поясняет, что сложность структуры молекулы оригинального полипептида, а также способы ее производства (полусинтетический, генно-инженерный) могут приводить к некоторой вариабельности структуры биологического препарата при воссоздании оригинальной молекулярной структуры. ЕМА также указывает на необходимость разграничения понятий биоаналога и воспроизведенного препарата (препарата, молекула которого абсолютно идентична оригинальной молекуле), т.к. в случае биопрепаратов в структуре молекулы допускаются незначительные различия в аминокислотном составе полипептида, а также незначительные модификации боковых цепей молекулы или третичной структуры белка, если они не изменяют ее основных биологических свойств [47].

В таблице 3 представлены данные по заменам аминокислот в молекулах биоаналогов инсулина по сравнению с молекулой нативного человеческого инсулина (Госреестр ЛС), а также положения, в которых определяются эти замены.

В 2003 году в Европейском Союзе был предложен определенный алгоритм одобрения биоаналогов, основным этапом которого является сравнение биоаналога и референтного препарата с целью показать отсутствие значимых различий в эффективности, безопасности и физико-химических характеристиках (quality) между ними [47]. В настоящее время Регуляторные Органы применяют жесткие критерии по установлению биоэквивалентности: сравнение quality включает в себя сравнение химической структуры и биологической активности действующих веществ лекарственных препаратов, а сравнение безопасности и эффективности должно показать отсутствие каких-либо значимых различий в лечебном или лечебно-профилактической эффекте лекарственных препаратов, а также в рисках развития нежелательных явлений (НЯ), а том числе и иммунных реакций на лекарственный препарат [47].

Важным для клинической работы также является вопрос о взаимозаменяемости референтного препарата и его биоаналога, однако EMA, являясь регуляторным органом в области регистрации лекарственных препаратов, но не их применения, не дает рекомендаций по урегулированию данного вопроса [47].

FDA приняты два регулярно обновляемых документа, которые являются рекомендациями по демонстрации биоэквивалентности при производстве лекарственных препаратов [94] и при проведении клинических исследований с их участием [102]. При этом FDA отмечает именно рекомендательный, а не законодательный характер вышеупомянутых документов.

Для получения лицензии на биоаналог, согласно 351k PHS Act, спонсор обязан продемонстрировать его биоэквиваленстность ранее зарегистрировану FDA продукту. 351k PHS Act также указывает на необходимость проведения:

аналитической оценки, результатом которой для дальнейших исследований должно быть указание на высокое сходство биоаналога и референтного препарата, невзирая на незначительные различия в структурном составе клинически-неактивных участков молекул;

оценки токсичности в исследованиях на животных;

клинических исследований (КИ) с оценкой иммуногенности, а также фармакокинетических и фармакодинамических параметров, что позволит продемонстрировать эквивалентную референтному препарату безопасность и эффективность биоаналога для применения оного по зарегистрированным показаниям.

В случае сравнения продукта с лекарственным препаратом, не зарегистрированным в FDA, спонсор обязан предоставить всю необходимую информацию для научного обоснования установления соответствия биоаналога и референтного препарата согласно принятым критериям соответствия [102]. FDA предлагает спонсорам пошаговый подход к демонстрации биоэквивалентности лекарственных препаратов [102]:

1. Подробная структурная и функциональная характеристика биоаналога и референтного препарата, позволяющая более точно определить перечень дополнительно необходимых исследований и не пропустить структурных различий между молекулами сравниваемых лекарственных препаратов;

2. Исследования на животных, если они необходимы и применимы, которые могут не только дать спонсору необходимую информацию о токсичности и иммуногенности биопрепаратов, но и обеспечить дополнительную поддержку гипотезе об их биоэквивалентности;

3. Клинические исследования фармакокинетики и, если применимо, фармакодинамики, а также – иммуногенности лекарственных препаратов.

Если после проведения всех вышеперечисленных исследований будет невозможно с уверенностью сказать, что лекарственые препараты эквивалентны, спонсор имеет право провести дополнительные исследования для получения необходимой ему информации [102]. Далее, основываясь на всей совокупности полученных данных, спонсор может подтвердить или опровергнуть гипотезу о биоэквивалентности лекарственных препаратов.

В Российской Федерации в 2014 году Федеральным законом от 22.12.2014 N 429-ФЗ была введена Статья 27.1 «Порядок определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения» в Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" [21]. Согласно данной статье, взаимозаменяемость лекарственных препаратов для медицинского применения определяется в порядке, установленном Правительством Российской Федерации, на основании следующих параметров:

1. эквивалентность (для биоаналоговых (биоподобных) лекарственных препаратов (биоаналогов) - сопоставимость) качественных и количественных характеристик фармацевтических субстанций;

2. эквивалентность лекарственной формы;

3. эквивалентность или сопоставимость состава вспомогательных веществ;

4. идентичность способа введения и применения;

5. отсутствие клинически значимых различий при проведении исследования биоэквивалентности лекарственного препарата или в случае невозможности проведения этого исследования отсутствие клинически значимых различий показателей безопасности и эффективности лекарственного препарата при проведении исследования терапевтической эквивалентности;

6. соответствие производителя лекарственного средства требованиям надлежащей производственной практики.

В Федеральном Законе также даны пояснения о возможности пренебречь отсутствием эквивалентности лекарственных форм, вспомогательных веществ, а также качественных и количественных характеристик фармацевтических субстанций, если доказано отсутствие клинически значимых различий фармакокинетики, безопасности и эффективности сравниваемых лекарственных препаратов [21]. При этом различия состава вспомогательных веществ не должны приводить к риску возникновения серьезных нежелательных реакций у отдельных групп пациентов или повышения частоты их возникновения. Данная Статья не выделяет особые процедуры для подтверждения взаимозаменяемости биологических лекарственных препаратов.

Результаты анализа вторичных конечных точек эффективности

Доля пациентов, достигших показателя HbA1c 7,0% через 6 месяцев.

Таблица 13 содержит результаты анализа пациентов, достигших показателя HbA1c менее 7%.

В группе Лантуса доля пациентов с HbA1c 7,0% была статистически значимо выше как на первом визите (p=0,024), так и на четвертом (p=0,019). Базовые различия пациентов на Визите 1 объясняются недостаточно успешной рандомизацией по данному показателю.

Однако разницы в увеличении доли пациентов с HbA1c 7,0% к Визиту 4 между исследуемыми лекарственными препаратами не было (p=0,53): Инсулин Гларгин повышал долю таких пациентов на 7 %, Лантус на 10 %.

Динамика концентрации глюкозы крови натощак.

В группе Инсулина Гларгин концентрация глюкозы на Визитах 1, 2, 3 и 4 составила соответственно 9,21±3,01, 8,22±2,62, 8,64±2,93 и 8,75±2,66 ммоль/л. В группе Лантуса - 8,41±1,93, 7,73±1,78, 7,64±2,00, 8,18±2,82 ммоль/л. Дисперсионный анализ с повторными измерениями не выявил различий между исследуемыми лекарственными препаратами.

Частота и тяжесть случаев гипогликемии.

Всего наблюдалось 85 случаев гипогликемии, из них в группе Инсулина Гларгин – 46 (40 легкой степени и 6 средней степени тяжести), которые развились у 5 пациентов, а в группе Лантуса – 39 (все легкой степения тяжести) случаев, которые развились у 1 пациента. Статистически значимых различий по количеству пациентов (p=0,094, Хи квадрат) и общему числу случаев гипогликемии (р=0,45, Хи-квадрат) не наблюдалось, однако выявлены различия по числу гипогликемии средней степени тяжести (р=0,019, Хи-квадрат).

Динамика изменения массы тела и ИМТ

В группе Инсулина Гларгин ИМТ на Визитах 1, 2, 3 и 4 составил соответственно 28,4±4,8, 28,4±4,8, 28,6±4,8 и 28,7±5,0 ммоль/л. В группе Лантуса - 29,8±3,9, 29,8±3,9, 29,9±3,8, 29,9±3,9 ммоль/л. Дисперсионный анализ с повторными измерениями не выявил различий между исследуемыми лекарственными препаратами.

Изменение удовлетворенности лечением (опросник DTSQs и DTSQc).

В группе Инсулина Гларгин ИМТ на Визитах скрининга, 2 и 3 составил соответственно 25,7±11,5, 26,8±9,8 и 29,2±9,1 ммоль/л. В группе Лантуса - 25,4±6,9, 28,3±7,8, 29,4±6,6 ммоль/л. Дисперсионный анализ с повторными измерениями не выявил различий между исследуемыми лекарственными препаратами.

Общий балл DTSQc, оцененный на Визите 4, составил в группе Инсулина Гларгин 8,0±11,8 баллов, в группе Лантуса 9,0±6,4 (р=0,81, тест Манна Уитни).

Изменения липидного профиля.

На Визите 4 уровень холестерина составил 5,4±1,1 ммоль/л в группе Инсулина Гларгина и 5,5±1,2 ммоль/л в группе Лантуса (p=0,78, тест Манна-Уитни); уровень ЛПВП – 1,3±0,4 ммоль/л в группе Инсулина Гларгина и 1,3±0,5 ммоль/л в группе Лантуса (p=0,84, тест Манна-Уитни); уровень ЛПНП – 3,2±0,8 ммоль/л в группе Инсулина Гларгина и 3,0±0,9 ммоль/л в группе Лантуса (p=0,27, тест Манна-Уитни); уровень ЛПОНП – 0,9±0,5 ммоль/л в группе Инсулина Гларгина и 0,9±0,6 ммоль/л в группе Лантуса (p=0,64, тест Манна-Уитни); уровень триглицеридов – 1,9±1,4 ммоль/л в группе Инсулина Гларгина и 1,9±1,3 ммоль/л в группе Лантуса (p=0,76, тест Манна-Уитни). Таким образом, статистических различий между Визитом 4 и Визитом скрининга у показателей липидного профиля не выявлено.

В группе Инсулина Гларгин НЯ возникли у 7 (11,9 %) пациентов. Всего у этих 7 пациентов отмечалось 48 НЯ, из них 1 случай – аллергическая кожная реакция, 46 случаев гипогликемий, 1 случай ОРВИ. В группе Лантуса НЯ возникли у 4 (6,8 %) пациентов. Всего у этих пациентов отмечалось 42 НЯ включая 1 СНЯ, из них 1 случай обострения хронического пиелонефрита, 1 случай инфаркта миокарда (СНЯ), 39 случаев гипогликемии, 1 случай ОРВИ. Статистических различий по числу пациентов с НЯ и по количеству НЯ не выявлено.

Случаи кетоацидоза за время исследования не выявлены.

На Визите 4 отмечено 6 (10,2 %) случаев возникновения антител к инсулину в группе Инсулина Гларгин и 3 (5,1 %) случая возникновения антител к инсулину в группе Лантуса (p=0,30, Хи-квадрат). Статистически значимых различий между группами не наблюдалось.

Результаты анализа влияния на бюджет по методике ЦЭККМП МЗ РФ

1. Обоснование определения показаний к применению лекарственных средств, по которым проводится анализ влияния на бюджет.

Базис-болюсная терапии инсулинами гларгин и лизпро является стандартной методикой лечения пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов [7], удовлетворяющих соответствующим критериям инсулинотерапи. Таблица 23 содержит моделируемые параметры пациента, больного сахарным диабетом. Средний вес пациента (79 кг) рассчитан на основании объединенной выборки пациентов из РКИ Инсулина Гларгин и РКИ Инсулина Лизпро. Анализ влияния на бюджет выполнен при использовании пациентов 0,7 Ед/кг общей суточной дозы инсулинов, из которой 40,0 % приходится на базисный инсулин (гларгин). Предполагается, что расход инсулинового картриджа составит 90,0 %.

2. Обоснование определения временного горизонта анализа влияния на бюджет.

Стандартный временной горизонт анализа влияния на бюджет составляет 1 год.

3. Обоснование определения характеристик и численности целевой популяции пациентов, которым предполагается применение базисно болюсной инсулинотерапии.

Выполнена экстракция данных по государственным закупкам (открытые данные портала Госзакупки) за 2015 и 2016 годы, касающиеся инсулинов гларгин (МНН) и лизпро (МНН). Закупки инсулина гларгин в основном представлены лекарственным препаратом Лантус с активностью 100 Ед/мл: в 2015 году произведено закупок Лантуса на 4 217 290 143 рублей (100 % закупок инсулина гларгин), в 2016 на 4 229 413 400 рублей (98,7 % закупок инсулина гларгин). Закупки инсулина лизпро представлены лекарственным препаратом Хумалог с активностью 100 Ед/мл: в 2015 году произведено закупок Хумалога на 1 865 744 783 рублей, в 2016 на 1 492 511 106 рублей.

Как видно из данных, представленных в таблице, почти 100 % закупок инсулина гларгин в 2015 и 2016 годах обеспечивались лекарственным препаратом Лантус, и 100 % закупок инсулина лизпро обеспечивались лекарственным препаратом Хумалог. То есть, в настоящий момент на российском рынке господствует абсолютная монополия прозводителей данных референтных инсулинов, что объясняется тем фактом, что патент на данные референтные инсулины закончился сравнительно недавно (2015 год).

Из данных о закупках инсулинов гларгин и лизпро можно сделать оценочное суждение о количестве пациентов, использующих данные лекарственные препараты.

Таблица 26 содержит оценочное число потребителей инсулинов гларгин и лантус за 2015 и 2016 годы. Число потребителей инсулина лизпро составляет порядка 101 – 129 тысяч человек, число потребителей инсулина гларгин – 215 – 219 тысяч человек. Данные цифры не отражают общее число пациентов, получающих инсулинотерапию, т.к. имеется большое число других инсулинов, не рассматриваемых в настоящей работе.

4. Обоснование определения условий применения лекарственного средства (амбулаторно, в дневном стационаре, стационарно, вне медицинской организации), а также влияния на медицинскую практику в рамках инсулинотерапии в случае включения в Перечень Жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП).

Исследуемые лекарственные препараты не требуют стационарного назначения и могут применяться вне медицинской организации при условии обучения пациента подкожным инъекциям. Так как аналоги инсулинов не имеют практических отличий от референтных лекарственных препаратов, медицинская практика инсулинотерапии в случае включения аналогов инсулинов в Перечень ЖНВЛП не изменится.

5. Обоснование текущей и ожидаемой (при включении рассматриваемых лекарственных препаратов в Перечень ЖНВЛП) практики лекарственного лечения целевой популяции пациентов.

Оба референтных инсулина (Лантус и Хумалог) включены в Перечень ЖНВЛП, при этом из закупки составляют по 100% инсулинов гларгин и лизпро соответственно. При проведении анализа влияния на бюджет было сделано допущение о том, что частота использования биоаналогов инсулинов в случае их регистрации в Перечне ЖНВЛП может достичь 20% или 40% (два сценария) за счет снижения закупок референтных инсулинов.

6. Методика расчета затрат на лекарственное лечение целевой популяции пациентов в текущей практике и при включении рассматриваемых биоаналогов в Перечень ЖНВЛП.

Затраты на лечение целевой популяции получены в основной модели текущего исследования (анализ минимизации затрат).

7. Методика расчета разницы в затратах на лекарственное лечение целевой популяции пациентов в текущей практике и при включении рассматриваемых биоаналогов в Перечень ЖНВЛП.

Вычисляли разницу между общими затратами на инсулинотерапию при текущей практике лечения и ожидаемой при включении биоаналогов инсулинов в Перечень ЖНВЛП.

8. Методика оценки влияния включения новых лекарственных препаратов на бюджет в части лекарственного обеспечения.

Оценку влияния включения биоаналогов инсулинов определяли по разнице в затратах на лекарственное лечение целевой популяции пациентов в текущей практике и при включении биоаналогов инсулинов в Перечень ЖНВЛП по отношению к бюджету в части лекарственного обеспечения.

9. Методика проведения анализа чувствительности результатов расчетов к изменениям исходных параметров модели анализа влияния на бюджет.

Анализ чувствительности проведен в виде двух сценариев достижения доли использования биоаналогов инсулинов: 20% и 40%.

10. Результаты анализа влияния на бюджет по методике ЦЭККМП МЗ РФ

Анализ по методике ЦЭККМП МЗ РФ (Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи Минздрава РФ) [17] для лекарственных препаратов, внесенных в Перечень ЖНВЛП, осуществляется из расчета на федеральный бюджет, затрачиваемый на закупку данных лекарственных препаратов в год.

Результаты анализа влияния на бюджет содержит Таблица 27. С точки зрения федерального бюджета, включение биоаналогов в список ЖНВЛП и доведение их закупки до 20% позволит сэкономить более 300 миллионов или 6% государственного бюджета. В случае закупки 40% биоаналогов экономия составит более 700 миллионов рублей или 13%.

Обсуждение дизайна и методов клинико-экономических исследований

Лекарственные препараты, как любые другие медицинские технологии, имеют значимую роль в здравоохранении населения. В то же время, ограниченные возможности роста объема государственных средств, ассигнуемых на нужды здравоохранения, приводят к необходимости осуществления клинико-экономической оценки применения лекарственных препаратов и к формированию модели организации здравоохранения. Оценка медицинских технологий – это формализованная деятельность по сбору, критическому анализу и обобщению данных о безопасности, действенности и эффективности медицинских технологий, об исходах их применения в реальной клинической практике, а также о стоимости и о соотношении стоимости и эффективности применения медицинских технологий в конкретной системе здравоохранения. Оценка медицинских технологий при этом является последовательным процессом, и осуществдение каждого из этапов невозможно без получения результатов всех предшествующих ему. Таким образом, в данной работе был осуществлен полный цикл анализа новой медицинской технологии (биоаналогов инсулинов короткого и длительного действия), включающий в себя как стадии клинических исследований и их статистического анализа, так и анализа экономических последствий при возможном внедрении данных медицинских технологий в практику.

В качестве модели клинико-экономического анализа автором диссертационной работы выбран анализ минимизации затрат. Анализ минимизации затрат редко используется при моделировании экономических последствий от применения новой медицинской технологии при лечении сахарного диабета, поскольку особенности течения сахарного диабета определяются не только уровнем и вариабельностью гликемии, но и уровнем артериального давления, показателями липидного спектра и антропометрическими характеристиками пациента. Именно различная выраженность плейотропных эффектов новых сахароснижающих препаратов делает невозможным проведение анализа минимизации затрат во всех случаях кроме сравнения стоимости применения оригинальных препаратов и их аналогов. Так как плейотропные эффекты биоаналогов инсулинов можно считать эквивалентными плейотропным эффектам оригинальных инсулинов (что подтверждено в клинической части исследования при изучении вторичных точек эффективности), выбор анализа анализ минимизации затрат в качестве дизайна для клинико-экономического исследования является наиболее подходящим.

В анализ минимизации затрат были включены только прямые медицинские затраты, так как косвенные медицинские затраты у биоаналогов и референтных инсулинов также предоплагаются сходными. Сходство основных клинических эффектов сравниваемых технологий позволяет ограничиться и сравнительно коротким для подобных видов анализов горизонтом моделирования – 1 годом, так как различия в эффектах лечения в длительной перспективе не предполагаются.

В анализе использованы общепринятые источники данных, такие как Государственный реестр предельных отпускных цен, данные IMS Health по закупкам инсулинов за 2015 и 2016 год (http://www.imshealth.com/), открытые данные портала Госзакупок (http://www.zakupki.gov.ru).

Как анализ минимизации затрат, таки и анализы влияния на бюджет выполнены по стандартным методикам, описанным в разделе «Обзор литературы».

В рамках анализа минимизации затрат было выполнено два варианта анализа влияния на бюджет согласно международным (ISPOR) и российским (ЦЭККМП МЗ РФ) рекомендациям.

Обе методики являются стандартными и позволяют получать результаты для принятия решений на уровне регуляторных органов о включении или невключении исследуемой медицинской технологии в бюджетные закупки.

С учетом того, что при отсутствии клинических различий производитель биоаналогов инсулинов обеспечивает более низкую себестоимость продукции, а в итоге и рыночную цену лекарственных препаратов, результаты фармакоэкономического анализа являются предсказуемыми и прозрачными, так как анализ минимизации затрат лишен сложных математических алгоритмов моделирования, характерных для анализа затраты-эффективность.

Дополнительно проведенный анализ влияния на бюджет позволяет количественно выразить размер упущенных возможностей (в виде количества дополнительно пролеченных пациентов на сэкономленные средства), а анализ влияния на бюджет по методике ЦЭККМП МЗ РФ позволяет рассчитать экономию федерального бюджета, расходуемого на закупку лекарственных препаратов из Перечня ЖНВЛП.

Таким образом, все используемые фармакоэкономические методики являются валидными и адекватными поставленным задачам.