Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. Современная патогенетическая терапия ревматоидного артрита 10
1.1.Патогенетические механизмы формирования ревматоидного артрита 10
1.2. Современные подходы в лечении ревматоидного артрита 16
1.2.1. Противовоспалительная лекарственная терапия 16
1.2.2. Роль антиоксидантов в лечении ревматоидного артрита 24
Глава 2. Материалы и методы исследования 33
2.1. Экспериментальная часть исследования 33
2.2. Клиническая часть исследования 37
Глава 3. Оценка эффективности комбинированного применения тиоктовой кислоты в дозе 11 мг/кг с метотрексатом в дозе 1 мг/кг в сравнении с монотерапией метотрексатом и тиоктовой кислотой при адъювантном артрите крыс 44
3.1. Изучение влияния комбинированной терапии тиоктовой кислоты с метотрексатом в сравнении с монотерапией тиоктовой кислотой и метотрексатом на выраженность воспалительной реакции лап крыс с моделированным адъювантным артритом 44
3.2. Изучение влияния комбинированного применения тиоктовой кислоты с метотрексатом в сравнении с монотерапией тиоктовой кислотой и метотрексатом на состояние периферической крови и относительную массу некоторых внутренних органов крыс с адъювантным артритом 47
3.3. Оценка влияния комбинированного применения тиоктовой кислоты с метотрексатом в сравнении с монотерапией тиоктовой кислотой и метотрексатом на рентгеноструктурные изменения суставов крыс с адъювантным артритом 53
3.4. Изучение влияния комбинированного применения тиоктовой кислоты с метотрексатом в сравнении с монотерапией тиоктовой кислотой и метотрексатом на поведенческие реакции контрольных животных в тестах «Открытое поле», «Приподнятый крестообразный лабиринт», «Поведенческое отчаяние» по Porsolt 56
3.5. Оценка влияния комбинированного применения тиоктовой кислоты с метотрексатом в сравнении с монотерапией тиоктовой кислотой и метотрексатом на массу тела и выживаемость крыс с адъювантным артритом. 62
Глава 4. Изучение клинической эффективности комбинированной терапии метотрексатом, мелоксикамом и тиоктовой кислотой в сравнении с терапией метотрексатом и мелоксикамом у пациентов с ревматоидным артритом и стеатозом печени . 64
4.1. Изучение влияния перорального применения тиоктовой кислоты в комбинированной терапии метотрексатом, мелоксикамом на клинические проявления пациентов с ревматоидным артритом и стеатозом 64
4.2. Оценка влияния перорального применения тиоктовой кислоты в комбинированной терапии метотрексатом, мелоксикамом на лабораторные показатели пациентов с ревматоидным артритом и стеатозом 68
4.3. Изучение влияния перорального применения тиоктовой кислоты в комбинированной терапии метотрексатом, мелоксикамом на психоэмоциональное состояние пациентов с ревматоидным артритом и стеатозом 71
Глава 5. Обсуждение полученных результатов 75
Выводы 87
Практические рекомендации 89
Перспективы дальнейшей разработки темы 90
Список сокращений 91
Список литературы 93
Список иллюстративного материала 127
- Противовоспалительная лекарственная терапия
- Изучение влияния комбинированного применения тиоктовой кислоты с метотрексатом в сравнении с монотерапией тиоктовой кислотой и метотрексатом на поведенческие реакции контрольных животных в тестах «Открытое поле», «Приподнятый крестообразный лабиринт», «Поведенческое отчаяние» по Porsolt
- Изучение влияния перорального применения тиоктовой кислоты в комбинированной терапии метотрексатом, мелоксикамом на клинические проявления пациентов с ревматоидным артритом и стеатозом
- Изучение влияния перорального применения тиоктовой кислоты в комбинированной терапии метотрексатом, мелоксикамом на психоэмоциональное состояние пациентов с ревматоидным артритом и стеатозом
Противовоспалительная лекарственная терапия
Основой современной стратегии лечения РА, которая формулируется как «Лечение до достижении цели» (Treat to Target – T2T), является максимально быстрое достижении ремиссии заболевания [8, 78, 182, 302]. Общие принципы стратегии «Лечение до достижения цели» при РА включают следующие основные положения [70, 78, 302]: лечение следует проводить на основании совместного решения пациента и врача-ревматолога; основная цель лечения направлена на улучшение качества жизни; это достигается путем контроля симптомов заболевания, предотвращения деструкции и нарушения функции суставов, сохранения социальных возможностей пациента; важнейший путь для достижения этой цели – подавление воспаления; оценка эффективности лечения с помощью стандартизованных индексов активности заболевания и соответствующего подбора терапии способствует повышению эффективности терапии РА [70, 78]. Данная концепция, сформулированная Европейской антиревматической лигой (EULAR) [182, 183, 264], широко внедрена в национальные рекомендации по лечению РА [25, 70, 78, 141, 237, 285, 294]. Появление новых диагностических критериев РА, внедрение в практику принципов контролируемого лечения, появление новых лекарственных форм ранее применяемых базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) и препаратов нового поколения (генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), приводят к улучшению терапии РА и предотвращению неблагоприятных исходов данного заболевания [78, 101, 271].
К БПВП относятся синтетические и биологические (генно-инженерные биологические) препараты. Синтетические препараты подразделяются на стандартные: МТ, лефлуномид, сульфасалазин, гидроксихлорохин и др., и на таргетные: тофацитиниб (ТОФА). ГИБП разделяют на оригинальные ГИБП, к которым относятся ингибиторы ФНО – (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертоизумаба пэгол, этанерцепт), ГИБП с другим механизмом действия (ритуксимаб, абатацепт, тоцилизумаб) и на биоаналоги ГИБП [25, 70, 78, 306]
МТ является «золотым стандартом» - препаратом первой линии в стратегии «Лечение до достижения цели» РА, «якорным» препаратом при проведении комбинированной терапии БПВП [60, 61, 70, 78, 182, 183]. МТ применяется как в виде монотерапии, так в комбинации с глюкокортикостероидами (ГКC), стандартными БПВП и ГИБП [175, 243]. Монотерапия МТ (в сочетании с ГКC или без них) эффективна у 30–60% пациентов [110, 112, 208, 209, 210, 269, 286, 299]. В основе механизма действия МТ лежат его антифолатные свойства [147, 155, 223]. Противовоспалительная активность реализуется за счет активности метаболитов, способных индуцировать образование мощного эндогенного антивоспалительного медиатора аденозина [44]. Аденозин-зависимыми эффектами МТ являются снижение синтеза провоспалительных цитокинов ИЛ 6, 8, ИЛ2, ФНО-; ослабление пролиферации эндотелиальных клеток, роста синовиальных фибробластов, прилипания лейкоцитов к эндотелию и их миграции в зону воспаления посредством посткапиллярных венул [44, 147, 155]. Данные свойства МТ позволяют рассматривать его, не как иммуносупрессивный, а как противовоспалительный препарат, что также обосновывается клинической практикой. Механизм действия МТ также определяется активацией высвобождения аденозина в очаге воспаления. К тому же, МТ увеличивает экспрессию антивоспалительных цитокинов ИЛ 4, ИЛ 10 [212, 278]. По данным А.Н. Gerards и соавт. [211] МТ в низких дозах подавляет синтез Т-зависимых цитокинов (ИЛ 4, ИЛ 13, интерферона , ФНО – и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, но не ИЛ8) [44]. Таким образом, МТ в низких дозах обладает очевидной иммуномодулирующей активностью, подавляя синтез провоспалительных и стимулируя синтез антивоспалительных цитокинов [44, 60].
Ряд исследований показал, что МТ замедляет трансформацию раннего (недифференцированного) артрита в достоверный РА, особенно у серопозитивных пациентов, имеющих аЦЦП. Так, через 30 месяцев РА был выявлен у 30% больных с сохраняющейся активностью процесса, которые принимали МТ в дозе 15 мг в неделю с последующим увеличением дозы до 30 мг в неделю, против 53%, получавших плацебо [177]. Усиление эффекта МТ было зарегистрировано при добавлении низких доз преднизолона при раннем РА, что характеризовалось более быстрым наступлением ремиссии, уменьшением скорости прогрессирования деструкции суставов, меньшим числом пациентов, у которых было необходимо переключение на комбинированную терапию ингибиторами ФНО – или на подкожное введение МТ [270]. На фоне лечения МТ обязателен прием фолиевой кислоты (5-10 мг/неделю), которую необходимо назначать не раньше, чем через 24 часа после приема МТ [78].
При плохой переносимости или недостаточной эффективности МТ в таблетках до смены терапии БПВП и назначения ГИБП имеется возможность перевести пациента на подкожную форму МТ [78]. Данные клинических исследований убедительно свидетельствуют о более высокой эффективности и меньшей токсичности парентерально (в первую очередь, подкожно) вводимого МТ по сравнению с пероральной формой, что позволяет существенно снизить потребность в назначении ГИБП [60, 129, 151, 205, 276].
Несмотря на достаточно высокую эффективность МТ при лечении РА, имеет место наличие ряда побочных действий при его применении. Побочные эффекты на фоне терапией МТ, могут быть условно разделены на три основные группы [43, 60]:
1) эффекты, в основе которых – дефицит фолатов (стоматит, супрессия кроветворения), поддающиеся коррекции при добавлении к терапии МТ фолиевой кислоты и отмене МТ (временной или постоянной).
2) «идиосинкразические» или аллергические реакции (пневмонит), купирование которых возможно при прерывании лечения. К клиническим проявлениям таких реакций относятся немотивированный сухой кашель при быстром изменении температуры окружающей среды, или же, одышка;
3) поражение печени, связанные с накоплением полиглутаминированных метаболитов.
При наличии противопоказаний для назначения МТ или плохой переносимости препарата применяют лефлуномид или сульфасалазин [70, 78, 182, 183]. Лефлуномид угнетает пролиферацию активированных клеток (Т-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов), также оказывает влияние на продукцию антител и некоторых цитокинов, таких как интерферон – и ФНО-, на процессы клеточной адгезии, что, в свою очередь, препятствует активации ими ревматоидного процесса [76, 180]. Проявление эффекта от терапии лефлуномидом возникает чуть быстрее, чем при приеме МТ, но после года применения эффект соизмерим и по клиническим параметрам, и по степени антидеструктивного действия [4]. Сульфасалазин чаще используют при нетяжелых формах РА [174].
Применение гидроксихлорохина рекомендуется только в качестве компонента комбинированной терапии с МТ [70, 78, 182, 183]. По данным рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, лефлуномид и сульфасализин сопоставимы с МТ, как по эффективности, так и переносимости [174, 303], но опыт их использования при РА в клинической практике меньше, чем МТ. Гидроксихлорохин, не тормозя прогрессирование суставов, по эффективности уступает другим БПВП [174]. Терапию сульфасалазином и гидроксихлорохином необходимо рекомендовать при наличии инфицирования вирусом гепатитов В, С и вирусом иммунодефицита человека и в период беременности [70, 182, 183]. Применение гидроксихлорохина, уступающего по эффективности МТ и лефлуномиду, возможно при недифференцированном артрите, относительно доброкачественном течении и низкой активности болезни, и в комбинации в другими БПВП [99].
Несмотря на большие достижения в лечении РА ГКС по-прежнему остаются важнейшим компонентом фармакотерапии РА [218, 309]. По данным эпидемиологических исследований и национальных регистров, в разные периоды болезни ГКС назначались 40–80% пациентов с РА [186, 265]. Согласно последним рекомендациям EULAR [78, 183], низкие дозы ГКС необходимо применять в качестве компонента стратегии лечения РА «T2T» (в комбинации с одним или несколькими БПВП) в течение времени, необходимого для возникновения эффекта от приема БПВП (bridge-терапия), и коротким курсом при обострении заболевания на любой стадии РА [183]. Данные исследований свидетельствуют о более значительной эффективности БПВП и ГКС в комбинированном применении по сравнению с монотерапией БПВП [149, 152, 176, 234, 235]. Длительный прием ГКС (высокая кумулятивная доза) приводит к развитию нежелательных реакций и может ухудшать жизненный прогноз у пациентов с РА [70, 78, 218, 275, 298, 308]. У всех пациентов с РА, получающих ГКС более 3 месяцев в дозе более 5 мг/сутки, необходимо проводить профилактику (препаратами кальция и витамина D), а при необходимости и лечение (антиостеопоретическая терапия) глюкокортикодного остеопороза [78].
Изучение влияния комбинированного применения тиоктовой кислоты с метотрексатом в сравнении с монотерапией тиоктовой кислотой и метотрексатом на поведенческие реакции контрольных животных в тестах «Открытое поле», «Приподнятый крестообразный лабиринт», «Поведенческое отчаяние» по Porsolt
При проведении эксперимента наблюдались различия в поведении крыс с АА в контрольной группе без лечения и опытных крыс, леченных тиоктовой кислотой, МТ и их комбинацией в сравнении с интактной группой животных. Крысы контрольных групп были более агрессивны, чем здоровые животные, пытались сбежать из клетки. К концу эксперимента аналогичное контрольным крысам агрессивное поведение также наблюдалось у группы крыс, получавших МТ. Животные, получавшие терапию тиоктовой кислоты и ее комбинации с МТ, были спокойнее и не агрессивны. В настоящее время установлено, что хронические заболевания, такие как РА, сопровождающиеся хроническим болевым синдромом, способны вызывать существенные расстройства психического состояния. Наиболее распространенными психоэмоциональными проявлениями хронической боли являются клинически выраженные отклонения: тревога, депрессия, апатия, повышенная возбудимость, раздражительность [55, 56, 97]. В связи с этим, представлялось целесообразным провести оценку функционального состояния центральной неврной системы у крыс с АА после окончания курса терапии тиоктовой кислотой, МТ и их комбинацией.
В тесте «Открытое поле» у нелеченых крыс с АА было зарегистрировано уменьшение количества горизонтальных пересечений (снижение горизонтальной двигательной активности), снижение вертикальной двигательной активности, снижение ориентировочно-исследовательской активности (уменьшение суммы стоек и количества заглядывания в отверстия). Так же регистрировалось увеличение числа замираний, эпизодов груминга, что свидетельствовало о повышенной тревожности животных (Таблица 7).
Показатели горизонтальной, ориентировочно-исследовательской активности, число болюсов дефекации и груминг у животных, получавших МТ, не отличались от показателей групп контроля, за исключением числа замираний. Изученные показатели поведенческих реакций крыс, леченных тиоктовой кислотой, статистически не отличались от показателей здоровых крыс. Сочетание тиоктовой кислоты и МТ способствовало нормализации горизонтальной, ориентировочно-исследовательской активности животных с АА и числа болюсов дефекаций, замирания, продолжительности груминга (Таблица 7).
В связи с большой вариабельностью числа болюсов дефекаций в исследуемых группах определялась медиана, которая у интактных крыс составила 0 [0;0], в группе, получавшей тиоктовую кислоту, – 0 [0;0,5], в группе комбинированного применения МТ и тиоктовой кислоты – 0 [0;1]. Медиана данного исследуемого показателя в контрольной группе составила 2 [2;3], и в группе, получавшей МТ, – 1 [1;2], что было достоверно больше, чем у интактных крыс, животных, леченных тиоктовой кислотой, и, получавших комбинированную терапию. Время груминга также отличалось вариабельностью, и медиана составляла: в группе интактных животных – 5,5 [5;6,5], в группе, получавшей тиоктовую кислоту, – 5,5 [5;6], в группе комбинированного применения МТ и тиоктовой кислоты – 5 [5;6,5]. Медиана груминга в контрольной группе составляла 8 [8;9], и в группе, получавшей МТ, – 7 [6;8], что также было достоверно больше, чем у интактных крыс, животных, леченных тиоктовой кислотой, и получавших комбинированную терапию.
Таким образом, на модели ОП было выявлено, что применение тиоктовой кислоты в комбинированной терапии с МТ оказывает коррегирующее действие на поведение животных.
В тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» у нелеченых животных достоверно увеличивалось латентное время начала исследования, число болюсов дефекаций, время груминга, уменьшалось число заходов в открытые рукава и время пребывания в них относительно интактных животных (Таблица 8). Такое поведение контрольных животных указывает на наличие тревожности. Таблица 8 – Показатели поведения животных, получавших терапию тиоктовой кислотой, МТ и их комбинацией, в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» на 45-й день эксперимента
Терапия МТ не влияла на латентное время и число заходов крыс в открытые рукава, время груминга, данные показатели были такие же, как и в контрольных группах, однако, достоверно увеличивало время пребывания в открытых рукавах, уменьшало число болюсов дефекаций по сравнению с показателями нелеченных крыс. Показатели поведенческих реакций групп, получавших комбинированную терапию МТ с тиоктовой кислотой и монотерапию тиоктовой кислоты, не отличались от показателей здоровых животных. Полученные результаты свидетельствуют о способности тиоктовой кислоты и ее комбинации с МТ коррегировать эмоциональное реагирование у животных в условиях модели ситуативной тревожности (Таблица 8).
В тесте «Поведенческое отчаяния» по Porsolt у контрольных крыс с АА наблюдали достоверное увеличение времени иммобилизации и пассивного плавания, уменьшение латентного времени, времени активного плавания и числа попыток выбраться из воды относительно интактных животных (Таблица 9). Данные свидетельствуют о наличии астенизации и/или депрессивного состояния у контрольных крыс с АА.
Лечение МТ не влияло на проявления депрессии у крыс с АА. Лечение тиоктовой кислотой с МТ приводило к нормализации показателей, так же как и при применении монотерапии тиоктовой кислотой (Таблица 9).
Таким образом, 30-ти дневная экспериментальная терапия тиоктовой кислотой и тиоктовой кислотой с МТ устраняла проявления тревоги и депрессии, выявленные у крыс с хроническим иммунным воспалением.
Изучение влияния перорального применения тиоктовой кислоты в комбинированной терапии метотрексатом, мелоксикамом на клинические проявления пациентов с ревматоидным артритом и стеатозом
В исследование было включено 60 пациентов, все женщины с установленным диагнозом РА. Анализ характеристик пациентов, включенных в исследование, показал исходную сопоставимость групп по основным клинико-анамнестическим и лабораторным показателям.
До лечения у I-й группы пациентов, принимавших МТ, мелоксикам, тиоктовую кислоту ЧБС составляло – 6 [5-7], ЧПС – 4 [3-4], ВАШ – 4 [3-4] баллов, индекс DAS28 – 4,86 [4,75-5,02] (таблица 11).
У II-й группы пациентов, получавших МТ и мелоксикам, ЧБС было равно 6 [5-7], ЧПС – 4 [3-4], ВАШ – 3 [3-4] баллов, индекс DAS28 – 4,95 [4,88-5,09] (таблица 11).
Было показано, что комбинированное применение МТ, мелоксикама, тиоктовой кислоты у I-й группы пациентов с РА приводило к достоверному (p 0,01) снижению активности воспалительного процесса по таким показателям, как ЧБС, который составил – 4 [4-5], ЧПС – 2 [2-3], ВАШ – 2 [2-3] баллов, индекс DAS28 – 4,37 [4,25-4,47], что было достоверно ниже исходных показателей (рисунок 8).
У II-й группы пациентов, принимавшей МТ и мелоксикам, ЧБС составил 6 [5-6], ЧПС –3 [3-4], ВАШ – 3 [3-4] баллов, и, соответственно, индекс DAS28 – 4,88 [4,69-5,03] (рисунок 9).
В дальнейшем нами была просчитана степень снижения ЧБС, ЧПС, ВАШ и индекса DAS28 до и после проведенной терапии в обеих исследуемых группах. Результаты статистической обработки межгрупповой сравнительной оценки эффективности проводимой терапии по уменьшению ЧБС, ЧПС, ВАШ, индекса DAS28 представлены на рисунке 10.
Как видно из рисунка 10, комбинированная терапия с использованием MТ, мелоксикама, тиоктовой кислоты способствовала более выраженному снижению ЧБС, показателя ВАШ, индекса DAS28. При оценке динамики индекса DAS28 (критерии EULAR) на фоне проводимой терапии было выявлено, что включение тиоктовой кислоты в комбинированную терапию МТ и мелоксикамом приводило к удовлетворительному эффекту у 10 из 30 пациентов после месячного курса приема.
При анализе результатов Стэнфордской шкалы оценки здоровья (HAQ) было выявлено, что в I-й группе пациентов, принимавшей МТ, мелоксикам, тиоктовую кислоту, он составил - 1,4±0,3, во II-й группе пациентов, принимавшей МТ и мелоксикам, – 1,35±0,3. После месячного курса HAQ в I-й группе составил – 1,26±0,4, во II-й группе – 1,3±0,3. Нами было выявлено, что присоединение тиоктовой кислоты к терапии MТ и мелоксикамом при РА приводило к более выраженному снижению показателя индекса HAQ, но без полной нормализации.
Таким образом, включение тиоктовой кислоты в комбинированную терапию РА MТ и мелоксикамом приводило к достоверному уменьшению ЧБС, ЧПС, ВАШ, индекс DAS28 в отличие от группы сравнения.
Изучение влияния перорального применения тиоктовой кислоты в комбинированной терапии метотрексатом, мелоксикамом на психоэмоциональное состояние пациентов с ревматоидным артритом и стеатозом
Распространенность ТДР у пациентов с РА и выявленные противотревожные и антидепрессивные свойства тиоктовой кислоты в эксперименте на животных с АА послужили обоснованием для оценки влияния тиоктовой кислоты на ТДР у пациентов с РА. При изучении тревожности на основании опросника Спилберга-Ханина оценивалась количественная характеристика ЛТ и РТ. Исходно у пациентов I группы уровень РТ составил 54,3±9,4 баллов, ЛТ – 57,8±9,6 баллов, уровень депрессии был равен 22,8±3,2 балла. У II группы РТ составила 55,1±9,6 баллов, ЛТ – 56,5±9,9 баллов, уровень депрессии – 21,9±2,9 балла (таблица 13).
Через месяц терапии в I-й группе пациентов, принимавших МТ, мелоксикам и тиоктовую кислоту, РТ составила 26,9±4,6 баллов, что свидетельствует о снижении уровня РТ в 2 раза по сравнению с исходными данными (p 0,05); уровень ЛТ составил 55,1±9,03 баллов; выраженность депрессии в данной группе уменьшилась со средней до умеренной у 66,7% пациентов и составила 19±2,6 баллов (таблица 13).
В II-й группе пациентов после месячного курса терапии уровень РТ составил 53,3±7,6 баллов; ЛТ – 55,9±9,7 баллов; показатель уровня депрессии – 21,5±2,6 баллов и сохранялся у 86,7% пациентов (таблица 13).
В дальнейшем мы провели корреляционный анализ Tay-b Кендала между снижением степени РТ и депрессии со степенью снижения индекса DAS28 в обеих группах.
В I-й группе пациентов, принимавших МТ, мелоксикам и тиоктовую кислоту была выявлена корреляция между степенью снижения РТ со степенью снижения индекса DAS28 (коэффициент корреляции Tay-b Кендала, r=0,510, значимость р=0,002), и между степенью снижения выраженности депрессии со степенью снижением индекса DAS28 (коэффициент корреляции Tay-b Кендала, r=0,512, значимость р=0,002) (рисунок 13).
Также в данной группе пациентов, была выявлена корреляция между степенью снижения ФНО – и уровня депрессии (коэффициент корреляции Tay-b Кендала, r=0,863, значимость р=0,03).
Во II-й группе пациентов, принимавших МТ и мелоксикам, корреляции между степенью снижения тревожности и степенью снижения индекса DAS28 (коэффициент корреляции Tay-b Кендала, r=0,040, значимость р=0,833) и степенью снижения депрессии со степенью снижения индекса DAS28 (коэффициент корреляции Tay-b Кендала, r=0,260, значимость р=0,165) выявлено не было (рисунок 14).
Таким образом, нами установлено, что включение тиоктовой кислоты в комбинированную терапию МТ и мелоксикамом у пациентов с РА и стеатозом печени способствовало повышению эффективности проводимой терапии РА в виде снижения клинических проявлений суставного синдрома, лабораторных показателей и улучшения психоэмоционального состояния пациентов.