Введение к работе
Актуальность исследования. В последние десятилетия в отечественной и зарубежной медицине значительное внимание уделяется синдрому эндогенной интоксикации, который признается универсальным звеном патогенеза при самых различных нозологиях как хирургического, так и терапевтического профиля и нередко выступает одним из главных факторов, определяющих тяжесть течения заболевания, а в ряде случаев и его исход (Макарова Н. П., Коничева И. Н., 1995; Рябов Г. А. и др., 2002; Оруджев А. Г. и др., 2003; Власов А. П. и др., 2004). Несмотря на ряд исследований по проблеме эндотоксикоза в различных органах (Егорова Н.В., 2009; Власов А.П. и др., 2011), интерес к проблеме снижения интоксикации при эндотоксикозе не угасает. Эндогенная интоксикация, по данным М. Ф. Купцовой с соавт. (1994), является ведущим синдромом у 85% больных гнойно-септическими заболеваниями. Острый панкреатит в настоящее время характеризуется высокой распространенностью и, несмотря на расширение возможностей лекарственной терапии и совершенствование техники оперативного вмешательства, является одной из актуальнейших угроз для жизни и здоровья человека (Юдакова О.В., Григорьев Е.В., 2004; Савельев B.C., 2004; Beger H.J., Rau В.А., 1997). Синдром эндогенной интоксикации неотъемлемо сопровождает воспалительный и, особенно, деструктивный процесс в поджелудочной железе, что приводит к выраженному нарушению гомеостаза, утяжелению состояния больных и требует постоянного медицинского контроля (Литвиненко А.В.и соавт., 2008; Власов А.П. и др., 2008; Takeda К. et al., 1998; Neoptolemos J.P. et al., 2000).
Большую роль в развитии острого панкреатита играет процесс перекисного окисления липидов (ПОЛ) и гипоксия, приводящие к развитию деструктивных явлений в мембранах различных клеток, при этом нарушается их метаболизм и страдает функциональная способность, что в целом утяжеляет
эндотоксикоз (Дубинина Е.Е., 2001; Журавлева Т.Д. и др., 2003; Никифорова Н.В. и др., 2003; Владимиров Ю.А., 2004; Випартене Д. и др., 2006). Поэтому при лечении острого панкреатита учитывается выраженность мембрано дестабилизирующих явлений в тканях организма (Кузнецов В.И. и др., 2004; Спиридонов В.Н. и др., 2004; Субботина Т.Н. и др., 2004).
С целью уменьшения выраженности мембранодеструктивных явлений при различных патологических процессах успешно применяют патогенетические схемы терапии, основанные на использовании препаратов антиоксидантного и антигипоксантного типа действия (Кирпичников А.А., 2009; Логинова О.В., 2011). В связи с этим изучение детоксикационной эффективности препаратов, обладающих антиоксидантной и антигипоксантной активностью при панкреатогенном эндотоксикозе, является актуальным и своевременным.
Цель исследования: фармакологическая оценка эффективности антиоксиданта этоксидола, антигипоксанта ремаксола и их комбинации в коррекции эндогенной интоксикации при остром панкреатите.
Задачи исслдования:
1. На модели острого панкреатита определить сопряженность
выраженности эндогенной интоксикации с уровнем детергентных фракций
липидов плазмы крови и тканевых структур поджелудочной железы, печени,
почек, кишечника.
2. В условиях эндогенной интоксикации панкреатического
происхождения установить фармакологические эффекты этоксидола в
коррекции липидных перестроек в тканевых структурах поджелудочной
железы, печени, почек, кишечника на примере динамической оценки уровня
фракций липидов, обладающих детергентным действием.
3. В аналогичных условиях оценить фармакологические эффекты
этоксидола и ремаксола в коррекции липидных модификаций тканевых
структур исследованных органов.
4. На основе анализа полученных данных установить зависимость детоксикационного эффекта исследованных препаратов от их способности уменьшать избыточное образование липидов, обладающих детергентным действием.
Научная новизна исследования. Установлено, что при остром панкреатите между выраженностью эндогенной интоксикации и уровнем липидов, обладающих детергентным действием в отношении тканевых структур органа поражения (поджелудочная железа) и органов-мишеней (печень, почки, кишечник) существует тесная корреляционная зависимость.
Выявлено, что применение этоксидола в условиях острого панкреатита приводит к значимому уменьшению образования в исследованных тканевых структурах органа поражения и органов-мишеней, а также в плазме крови фракций липидов, обладающих детергентным действием, что сопровождается существенным снижением уровня токсических продуктов в плазме крови.
Показано, что липидрегулирующий эффект этоксидола обусловлен не только его способностью снижать интенсивность процессов ПОЛ в тканевых структурах исследованных органов, но и уменьшать активность ФЛА2.
Установлено, что при одновременном применении этоксидола и ремаксола при остром панкреатите отмечается наибольший темп восстановления детоксикационной способности организма, характеризующееся более значимым и ранним восстановлением липидного метаболизма в тканевых структурах исследованных органов.
Установлено, что в основе повышения фармакологического эффекта при комбинированной терапии лежит способность препаратов не только снижать активность липидмодифицирующих факторов, но и уменьшать явления гипоксии в тканевых структурах органа поражения и органов-мишеней.
Практическая значимость работы. Показана значимость фракций липидов тканевых структур органа поражения и органов-мишеней в развитии и прогрессировании эндогенной интоксикации при остром панкреатите.
Показано, что повышение детоксикационной способности организма при остром панкреатите возможно при снижении в исследованных тканевых структурах уровня фракций липидов, обладающих детергентным действием, что достигается применением антиоксидантной терапии или сочетанием ее с антигипоксантной терапией.
Положения, выносимые на защиту.
-
Применение этоксидола при остром экспериментальном панкреатите приводит к существенному снижению уровня токсических продуктов в плазме крови и уменьшению образования в исследованных тканевых структурах органа поражения и органов-мишеней, а также в плазме крови фракций липидов, обладающих детергентным действием.
-
При одновременном применении этоксидола и ремаксола при остром панкреатите отмечается наибольший темп восстановления детоксикационной способности организма за счет более значимого и раннего восстановления липидного метаболизма в тканевых структурах исследованных органов.
-
В основе более значимого фармакологического эффекта комбинированной терапии лежит способность препаратов не только снижать активность липидмодифицирующих факторов, но и уменьшать явления гипоксии в тканевых структурах органа поражения и органов-мишеней.
Внедрение результатов в практику. Разработанные диссертационные положения включены в программу и используются при обучении студентов на кафедре фармацевтической технологии и фармакологии, на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, на кафедре факультетской хирургии ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева».
Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на научной конференции молодых ученых (Саранск, 2011-2013); III
межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской
науки и образования» (Пенза, 2011); XV научной конференции молодых ученых медицинского института Мордовского государственного университета «Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте» (Саранск, 2011); IV Всероссийской конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека» (Ульяновск, 2011); Научно-практической конференции «Молодежь и наука: Модернизация и инновационное развитие страны» (Пенза, 2011); Всероссийской конференции с международным участием «Экологическая физиология и медицина: наука, образование, здоровье населения» (Ульяновск, 2012); межкафедральной научной конференции кафедр фармацевтической технологии и фармакологии; фармакологии; клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова и кафедры факультетской хирургии ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» (Москва, 2013).
Личный вклад автора. Автором самостоятельно определен выбор направления исследования, проведены экспериментальные исследования на животных, научно обоснованы, проанализированы и обобщены полученные результаты. Автор непосредственно участвовал на всех этапах исследования: формулировании цели и задач исследования, экспериментально-теоретической реализации, подготовки публикационных материалов. Личный вклад автора составляет более 85%.
Публикации. По материалам проведенного экспериментального исследования опубликовано 12 научных работ, из них 3 статьи - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 180 страницах. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, который включает 236
источников литературы, в том числе 51 - на иностранных языках. Работа содержит 43 рисунка и 67 таблиц.