Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
1.1. Клиническое значение межлекарственных взаимодействий 10
1.1.1. Определение и классификация межлекарственных взаимодействий... 10
1.1.2. Эпидемиология межлекарственных взаимодействий 13
1.1.3. Факторы риска межлекарственных взаимодействий 15
1.2. Метаболизм лекарственных средств на уровне изоферментов цитохрома Р450 18
1.2.1. Роль изоферментов цитохрома Р450 в метаболизме лекарственных средств 18
1.2.2. Ингибирование изоферментов цитохрома Р450 24
1.2.3. Индукция изоферментов цитохрома Р450 27
1.3. Прогнозирование межлекарственных взаимодействий на уровне ферментов биотрансформации 29
1.3.1. Правовой статус проведения исследований влияния лекарственных средств на ферменты биотрансформации 29
1.3.2. Прогнозирование влияния лекарственных средств на изоферменты цитохрома Р450 in vivo ЗО
1.3.3. Предпосылки к изучению влияния этилметилгидроксипиридина малата на изоферменты цитохрома Р450 32
ГЛАВА 2. Материалы и методы 33
2.1. Дизайн исследования 33
2.1.1. Общая схема исследования 33
2.1.2. Дизайн фармакоэпидемиологического исследования частоты межлекарственных взаимодействий у пациентов с полипрагмазией 35
2.1.3. Дизайн фармакоэпидемиологического исследования частоты назначения лекарственных средств субстратов основных изоферментов цитохрома Р450 у пациентов с цереброваскулярными болезнями 36
2.1.4. Дизайн клинического исследования динамики активности CYP2C9 и CYP3A4 in vivo при курсовом применении этилметилгидроксипиридина малата у пациентов с цереброваскулярными болезнями 37
2.2. Методика прогнозирования влияния этилметилгидроксипиридина малата на активность изоферментов цитохрома Р450 in silico 39
2.3. Методика оценки активности CYP2C9 в динамике 41
2.4. Методика проведения пробы для оценки активности CYP3A4 по соотношению 63-гидроксикортизол/кортизол в моче 43
2.5. Данные о лекарственных препаратах, применяемых в ходе исследования..46
2.6. Анкетирование для активного выявления нежелательных лекарственных реакций 48
2.7. Оценка динамики когнитивной функции у пациентов с цереброваскулярными болезнями 51
2.8. Статистическая обработка результатов 53
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований и обсуждени
3.1. Фармакоэпидемиологическое исследование частоты межлекарственных взаимодействий у пациентов с полипрагмазией 54
3.2. Фармакоэпидемиологическое исследование частоты назначения лекарственных средств субстратов основных изоферментов цитохрома Р450 у пациентов с цереброваскулярными болезнями 61
3.3. Прогнозирование спектра возможного влияния этилметилгидроксипиридина малата на активность изоферментов цитохрома Р450 insilico 69
3.4. Проспективное клиническое исследование влияния курсового применения этилметилгидроксипиридина малата на активность CYP2C9 и CYP3A4 у пациентов с цереброваскулярными болезнями 70
Заключение 82
Выводы 87
Практические рекомендации 88
Список сокращений и условных обозначений 89
Список литературы 90
- Эпидемиология межлекарственных взаимодействий
- Дизайн фармакоэпидемиологического исследования частоты межлекарственных взаимодействий у пациентов с полипрагмазией
- Фармакоэпидемиологическое исследование частоты назначения лекарственных средств субстратов основных изоферментов цитохрома Р450 у пациентов с цереброваскулярными болезнями
- Проспективное клиническое исследование влияния курсового применения этилметилгидроксипиридина малата на активность CYP2C9 и CYP3A4 у пациентов с цереброваскулярными болезнями
Введение к работе
Актуальность темы
В клинической практике врачи часто сталкиваются с проблемой выбора наиболее безопасных и эффективных комбинаций лекарственных средств (ЛС). При совместном назначении нескольких ЛС врач может столкнуться с межлекарственными взаимодействиями (МВ), которые могут снижать безопасность фармакотерапии [Karen Baxter. Stockley's Drug Interactions]. МВ могут приводить к развитию серьезных нежелательных лекарственных реакций, в том числе и фатальных.
В условиях многопрофильных стационаров НЛР встречаются у 10-15% пациентов, что приводит к увеличению сроков госпитализации, финансовых расходов на лечение и риску смертности [Thong BY, Tan TC]. МВ составляют более половины (59,1%) всех НЛР [Davies EC, Green CF, Taylor S, Williamson PR, Mottram DR, Pirmohamed M.].
Главным этапом фармакокинетических исследований новых
лекарственных средств является изучение элиминации ЛС из организма.
Элиминация происходит путем биотрансформации (чаще всего в печени) и/или
экскреции. Система биотрансформации, основным компонентом которой
считают изоферменты цитохрома P450, занимает центральное место в
элиминации ЛС [Кукес В. Г.]. Под действием ферментов биотрансформации
происходит изменение фармакологической активности, снижение
липофильности и повышение гидрофильности ЛС. Например, для большинства ЛС фармакологически активное вещество превращается в фармакологически неактивное.
За последние 15 лет некоторые препараты (мибефрадил, терфенадин, астемизол, цизаприд) были сняты с регистрации по причине развития серьезных НЛР вследствие МВ, причем в большинстве случаев это были фармакокинетические взаимодействия на уровне изоферментов цитохрома P450 или транспортных систем по механизмам их ингибирования и, реже, индукции. Для своевременного выявления опасных МВ целесообразно проводить фармакокинетические исследования как новых, так и уже зарегистрированных ЛС, для которых подобные исследования не проводились.
В Российской Федерации зарегистрированы несколько ЛС с
антиоксидантными, мембранопротекторными и антигипоксическими
свойствами, для которых в качестве показаний к медицинскому применению
зарегистрированы некоторые формы цереброваскулярной болезни (ЦВБ). Как правило, больные ЦВБ – это пожилые пациенты с множеством сопутствующих заболеваний, требующих назначения нескольких ЛС.
В России рекомендовано проведение фармакокинетических исследований для ЛС, которые могут часто применяться в комбинации с другими препаратами [Сычев Д. А., Кукес В. Г.].
В США Агентство по контролю за качеством лекарственных средств и пищевых продуктов (Food and Drug Administration) рекомендует включать в инструкции по медицинскому применению препаратов информацию о возможном ингибирующем и индуцирующем влиянии на ферменты биотрансформации в раздел инструкции с описанием фармакокинетики [FDA Guidance for Industry: Clinical Pharmacology Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products].
В последние годы в России регистрируются новые оригинальные ЛС с антиоксидантными и антигипоксантными свойствами, для которых в качестве показаний регламентированы различные формы ЦВБ, при этом отсутствуют данные о потенциально возможных МВ на уровне цитохрома P450.
Пожилой возраст пациентов с ЦВБ, а также предполагаемое на основании клинического опыта частое назначение ЛС-субстратов основных изоферментов цитохрома P450 таким пациентам обусловливает повышенный риск фармакокинетических МВ на уровне цитохрома P450 у данной категории пациентов, поэтому целесообразно проводить клинические исследования безопасности и эффективности ЛС, показанных для лечения пациентов с данной нозологией, что определило цели и задачи нашего исследования.
Цель работы
Провести комплексную оценку влияния этилметилгидроксипиридина
малата (ЭМГПМ) на активность изоферментов цитохрома P450 при курсовом
применении у пациентов с цереброваскулярной болезнью для прогнозирования
межлекарственных взаимодействий на уровне биотрансформации
лекарственных средств.
Задачи исследования
-
Провести фармакоэпидемиологическое исследование частоты опасных потенциальных межлекарственных взаимодействий, в основе которых лежит изменение активности изоферментов цитохрома P450.
-
Провести фармакоэпидемиологическое исследование частоты назначения ЛС-субстратов основных изоферментов цитохрома P450 больным с цереброваскулярными болезнями, которые зарегистрированы в качестве показания в инструкции по медицинскому применению ЭМГПМ.
-
Оценить возможное влияние ЭМГПМ на активность изоферментов цитохрома P450 методом компьютерного прогнозирования спектра биологической активности на основании анализа зависимости «структура вещества –активность».
-
Провести проспективное клиническое исследование влияния ЭМГПМ на активность CYP2C9 и СYP3A4 у пациентов с цереброваскулярными болезнями для прогнозирования межлекарственных взаимодействий.
Научная новизна результатов исследования
В ходе исследования впервые:
-
Проведена оценка частоты потенциальных межлекарственных взаимодействий у пациентов с полипрагмазией и проанализирована их структура по механизму развития взаимодействия.
-
Проведена оценка частоты назначения ЛС-субстратов основных изоферментов цитохрома P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4) у пациентов с различными формами ЦВБ.
-
Использован метод компьютерного прогнозирования для выявления целевых изоферментов цитохрома P450, активность которых может изменять ЭМГПМ.
-
Изучено влияние ЭМГПМ на активность CYP2C9 и CYP3A4 при курсовом применении у пациентов с ЦВБ.
Теоретическая и практическая значимость работы
Проведенное исследование позволило оценить безопасность и
эффективность терапии ЭМГПМ при совместном применении с ЛС-субстратами CYP2C9 и СYP3A4. Результаты исследования используются в клинической практике при проверке на потенциальные межлекарственные взаимодействия и в алгоритмах борьбы с полипрагмазией в ГКБ №23 им. «Медсантруд», а также внедрены в учебный процесс обучения студентов и слушателей в рамках цикла повышения квалификации на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И. М. Сеченова и на кафедре клинической фармакологии и терапии РМАПО.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Межлекарственные взаимодействия в основе которых лежит изменение активности изоферментов цитохрома P450 у пациентов с полипрагмазией встречаются в половине случаев.
-
Пациентам с церебро-васкулярными болезнями часто (55% больных) назначаются ЛС-субстраты CYP2C9 или CYP3A4.
-
ЭМГПМ повышает активность CYP2C9 и CYP3A4 при курсовом применении у пациентов с церебро-васкулярными болезнями.
Личный вклад соискателя
Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления
диссертационного исследования. Планирование работы, поиск и анализ литературы по теме исследования, набор, обследование (проведение лозартанового теста, пробы для определения концентраций кортизола и 6--гидроксикортизола, заполнение анкет для выявления НЛР, выполнение тестов MMSE) и наблюдение за больными, разработка базы данных и набор материала для фармакоэпидемиологических исследований, статистическая обработка, анализ и обобщение полученных результатов, написание статей и диссертации выполнены лично автором. Вклад автора является определяющим и заключается в его непосредственном участии во всех этапах проведения исследования и анализе его результатов.
Апробация результатов
Основные результаты научной работы доложены на VII научно-практической конференции «Биомедицина и биомоделирование» (Москва, 24.05.2011), XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», симпозиуме «Биоинформатика и компьютерное конструирование лекарств» (Москва, 26.04.2012), IX научно-практической конференции «Биомедицина и биомоделирование», в Школе клинического фармаколога: «Проблемы персонализации фармакотерапии на основе биомедицинских технологий» (Москва, 22.05.2013), I-й Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Проблемы разработки новых лекарственных средств» (Москва, 05.06.2013), Международной Балтийской школе по клинической фармакологии и лекарственному обеспечению (Калининград, Светлогорск, 05.08.2013), Московском международном конгрессе «Медфарм 2025». Всероссийская конференция по персонализированной медицине в рамках МЕДФАРМ25 (Москва, 29.10.2013).
Апробация работы состоялась на заседании секции № 1 Ученого совета ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России (протокол № 3 от «23» апреля 2014 г.).
Соответствие диссертации Паспорту научной специальности
В соответствии с формулой специальности 14.03.06 «Фармакология,
клиническая фармакология», проведенное диссертационное исследование
соответствует основным задачам данной специальности: изучение
эффективности и безопасности лекарственных средств у здорового и больного
человека, совершенствование фармакотерапии при различных заболеваниях, а
также исследования взаимодействия и проявления нежелательного побочного
действия лекарственных средств в клинике. Диссертационное исследование
соответствует областям исследования, утвержденным в паспорте
специальности, конкретно — пунктам 2, 4, 8, 14 и 16.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 4 публикации в рецензируемых научных журналах из Перечня ВАК.
Структура и объем диссертации
Диссертация написана на 112 страницах, содержит 28 таблиц, 27 рисунков. Состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 135 источников.
Эпидемиология межлекарственных взаимодействий
В клинической практике при назначении ЛС врачи часто сталкиваются с потенциальными MB, при этом пациенту назначаются комбинации ЛС, которые по литературным данным, либо по данным инструкций по медицинскому применению препаратов потенциально могут приводить к развитию НЛР. Предрасполагающими факторами к развитию НЛР по причине MB могут быть как особенности ЛС (например, узкий терапевтический диапазон), так и особенности пациента (например, «медленные» или «быстрые метаболизаторы» по изоферментам цитохрома Р450), поэтому потенциальное MB не всегда приводит к фактическому MB. Другим важным клиническим аспектом MB является предсказуемость НЛР, обусловленных конкретным MB, что позволяет минимизировать риск данной НЛР с помощью мониторинга лабораторных, инструментальных и клинических показателей, своевременного изменения дозы одного из препаратов.
По данным ретроспективного исследования FokterN., MozinaM. и Brvar М. (2010) установлено, что потенциальные MB встречаются у 51,4% пациентов при поступлении и у 63,2% при выписке из стационара. При этом только 1,2% пациентов поступали в связи с развитием НЛР по причине MB (в исследование были включены 323 пациента терапевтического профиля) [55].
В крупном проспективном мультицентровом исследовании Pirmohamed М. и соавт. (2004) в течение 6 месяцев проанализировали 18820 поступлений в стационары. Было выявлено 1225 (6,5%) поступлений, связанных с НЛР, при этом 203 (1,1%) НЛР были связаны с MB [100].
Наименьшая частота фактических MB (0,009%), ставших причиной госпитализации выявлена в работе Easton К. L., Chapman С. В. и Brien J. А. (2004), которые оценивали частоту госпитализаций, связанных с неправильным применением ЛС, у пациентов педиатрического профиля [47]. У пожилых пациентов НЛР, связанные с MB, встречаются чаще, чем у пациентов молодого возраста. По данным Obreli-Neto P. R. и соавт. у 6,5% пациентов старше 60 лет наблюдаются фактические MB [95]. По данным систематического анализа Dechanont S. и соавт. (2014), в котором проанализированы ретроспективные и проспективные исследования причин госпитализации в общей популяции, медиана госпитализаций, связанных с развитием MB составляет 1,1% (межквартильный размах 0,4—2,4%) [42]. Такой разброс частоты фактических MB, ставших причиной госпитализации можно объяснить гетерогенностью исследований (как по составу выборки, так и по дизайну исследований).
В проспективном обсервационном исследовании Marusic S. и соавт. (2013) проанализировали лекарственные назначения на предмет потенциальных MB у 222 пациентов старше 65 лет. Через 30 дней после выписки клинический фармаколог оценивал состояние пациента с целью выявления MB. Результаты исследования показали, что 85,6% пациентов при выписке имели потенциальные MB и у 9,5% пациентов развились фактические MB [86].
У госпитализированных пациентов MB встречаются чаще, чем у амбулаторных, что может быть связано с интенсивностью лекарственной терапии, большим количеством назначенных ЛС, добавлением в схему лечения новых ЛС. По данным Egger Т. и соавт. (2003) во время госпитализации у гериатрических пациентов фактические MB встречаются у 14,7% пациентов [48]. В проспективном исследовании НЛР у госпитализированных пациентов терапевтического профиля фактические MB наблюдались в 14,7% случаев [111].
При анализе базы спонтанных сообщений о НЛР системы Медицинского агентства Италии было установлено, что в 30,2% сообщений о НЛР имеются потенциальные MB, из них в 21,7% случаев развилось НЛР вследствие MB, ставшее поводом для отправки спонтанного сообщения [81].
MB часто встречаются в клинической практике и являются одной из основных причин развития НЛР. В большинстве фармакоэпидемиологических исследований, направленных на выявление частоты MB, оценивалась частота потенциальных MB. Однако, сообщаемые авторами данные не всегда возможно соотносить между собой, так как отсутствует единая база знаний по MB, а в существующих базах знаний различаются критерии оценки клинической значимости MB [16, 58]. Частота фактических MB в исследованиях чаще всего оценивалась по частоте госпитализаций, связанных с развитием НЛР по причине MB. Такой подход приводит к получению заниженных значений частоты MB, т. к. не все пациенты обращаются за медицинской помощью при развитии НЛР. Кроме того, не все авторы оценивают MB, клинические проявления которых выражаются в снижении эффективности лекарственной терапии.
Некоторые ЛС были сняты с регистрации FDA по причине развития серьезных MB, результатом которых стали угрожающие жизни НЛР [102, 129]. В феврале 1998 года был снят с регистрации блокатор гистаминовых Hi-рецепторов терфенадин по причине развития опасных MB. При совместном применении терфенадина с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, эритромицин и др.) наблюдается удлинение интервала QT на электрокардиограмме, что может приводить к развитию желудочковых аритмий, включая желудочковые пароксизмальные тахикардии типа «пируэт» (torsade de pointes) [36]. Блокатор кальциевых каналов мибефрадил снят с регистрации в 1998 г. по причине развития фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий, включая фатальные случаи желудочковых аритмий [28, 80]. По причине фармакокинетического взаимодействия на уровне CYP3A4 были сняты с регистрации блокатор гистаминовых Ні-рецепторов астемизол (1999 г.) [60], агонист серотониновых 5-HIV рецепторов цизаприд (2000 г.) [68].
Дизайн фармакоэпидемиологического исследования частоты межлекарственных взаимодействий у пациентов с полипрагмазией
Для фармакоэпидемиологического исследования частоты MB у пациентов с полипрагмазией были отобраны истории болезней всех пациентов многопрофильного стационара, которым было назначено более 6 ЛС одновременно, на предмет возможных MB за период с ноября 2011 г. по январь 2012 г.
Для каждого пациента был составлен список международных непатентованных названий (МНН) Л С из листа назначений. В список также внесены компоненты комбинированных лекарственных препаратов, имеющих в своем составе несколько ЛС с различными МНН. Все ЛС из листа назначений были проверены на предмет потенциальных MB с помощью инструмента «Drug Interaction Checker» ресурса drugs.com, гармонизированного с рекомендациями FDA компанией Cerner Multum. В данной программе взаимодействия ЛС по клинической значимости разделяются на 3 уровня: 1. «Major» Высоко клинически значимые взаимодействия. Риск от совместного применения ЛС превышает пользу для пациента, поэтому в большинстве случаев комбинаций ЛС с такими взаимодействиями следует избегать. 2. «Moderate». Взаимодействия со средним клиническим значением. Такие взаимодействия часто требуют тщательного лабораторно-клинического мониторинга. 3. «Minor». Взаимодействия с минимальным клиническим значением. К этому уровню относятся взаимодействия, имеющие минимальный риск для пациента.
В исследовании анализировались взаимодействия только 2 первых уровней, ввиду низкого клинического значения взаимодействий 3-го уровня. назначения лекарственных средств субстратов основных изоферментов цитохрома Р450 у пациентов с цереброваскулярными болезнями
Ретроспективное эпидемиологическое исследование (Рисунок 6) проводилось с целью оценки частоты назначений ЛС-субстратов основных изоферментов цитохрома Р450 у пациентов с различными формами ЦВБ.
В ходе данного исследования решались следующие задачи: 1. Отбор историй болезней пациентов, в диагнозе которых упоминаются различные формы цереброваскулярной болезни. 2. Сортировка назначенных ЛС в зависимости от принадлежности в качестве субстрата к основным изоферментам цитохрома Р450 для каждого пациента. 3. Оценка частоты назначения ЛС-субстратов основных изоферментов цитохрома Р450. Рисунок 6. Дизайн эпидемиологического исследования частоты назначения ЛС-субстратов основных изоферментов цитохрома Р450
Сплошная выборка всех историй болезней пациентов, в диагнозе которых есть различные формы цереброваскулярной болезни за 2010 год
CYP3A4 in vivo при курсовом применении этилметилгидроксипиридина малата у пациентов с цереброваскулярными болезнями Клиническое исследование проводилось на базе 11 терапевтического отделения Городской клинической больницы №23 им. «Медсантруд». Дизайн клинического исследования (Рисунок 7): проспективное экспериментальное исследование, проведенное на одной группе пациентов (исследование типа «до— после»).
В исследование были включены 18 пациентов с клиническим диагнозом ЦВБ, соответствующих следующим критериям:
Острая печеночная (значительное повышение печеночных трансаминаз и отношение АСТ/АЛТ 1) и/или почечная недостаточность (прогрессирующие повышение концентрации сывороточного креатинина более 1,5 норм (172 ммоль/л для мужчин, 145 ммоль/л для женщин) или прогрессирующее снижение диуреза -менее 0,5 мл/кг за 6 ч).
Повышенная чувствительность к препарату или его компонентам, а также непереносимость изучаемого препарата.
Любое хроническое заболевание, которое может помешать проведению исследования (злокачественные новообразования в течение последних пяти лет, алкоголизм, наркомания, неконтролируемый сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, выраженная обструкция дыхательных путей).
Подготовка проб и хроматографическое определение концентраций лозартана и Е-3174 проведены Смирновым Валерием Валериевичем, начальником Отдела нормативного обеспечения в сфере обращения лекарственных средств ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. Сбор материала для лозартановой пробы, пробы для оценки активности CYP3A4 по соотношению 63-гидроксикортизол/кортизол в моче, заполнение индивидуальных карт пациента (см. Приложение А), активное анкетирование на предмет выявления НЛР, проведение оценки когнитивной функции по шкале MMSE, статистическая обработка и интерпретация результатов проводилась Отделёновым Виталием Александровичем.
2.2. Методика прогнозирования влияния этилметилгидроксипиридина малата на активность изоферментов цитохрома Р450 in silico
Для прогнозирования возможного изменения активности системы биотрансформации под влиянием ЭМГПМ мы использовали компьютерную систему PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances), разработанную в Институте биомедицинской химии РАМН.
Система основана на анализе взаимосвязей «структура вещества — активность» с использованием обучающей выборки, содержащей структурные формулы химических соединений с различными видами биологической активности (типы взаимодействия с изоферментами цитохрома Р450: индукция, ингибирование, субстрат).
Для проведения анализа в системе PASS необходимо знание структурной формулы исследуемого вещества (Рисунок 11), которую в системе представляют в виде MNA-дескрипторов (Multilevel Neighborhoods of Atoms). Следует отметить, что такой способ записи химической структуры не может отразить стереохимические особенности химических соединений, поэтому подобные соединения рассматриваются как эквивалентные (например, R- и S-варфарин будут описаны одинаковыми MNA-дескрипторами). Исследуемое вещество, структура которого представлена в виде MNA-дескрипторов сопоставляется с базой знаний и данных связей «структура-активность» (SAR - Structure Activity Relationships) веществ с известной биологической активностью. Результат прогнозирования представляется в виде списка названий биологических активностей (Рисунок 8), которым соответствуют значения Ра (вероятность быть активным) и Pi (вероятность быть неактивным). Средняя точность прогнозирования спектра биологической активности в системе PASS составляет 85% [99].
Фармакоэпидемиологическое исследование частоты назначения лекарственных средств субстратов основных изоферментов цитохрома Р450 у пациентов с цереброваскулярными болезнями
Полученные данные свидетельствуют о частом назначении потенциально опасных комбинаций ЛС - высоко клинически значимые взаимодействия выявлены у 54,2% больных, которым было назначено более 6 лекарственных препаратов. Более половины (59,5%) потенциальных MB высокого клинического значения выявлено в отделении кардиологии. Несмотря на то, что потенциальные межлекарственные взаимодействия далеко не всегда приводят к развитию НЛР, своевременное обнаружение опасных комбинаций ЛС может улучшить безопасность применения ЛС. Одним из подходов к решению проблемы обнаружения опасных комбинаций ЛС является использование систем проверки лекарственных назначений на предмет возможных MB. Такие системы функционируют как компонент системы поддержки принятия клинических решений в рамках систем электронных лекарственных назначений. При обнаружении опасной комбинации система информирует врача о потенциальном взаимодействии в виде предупреждения на экране компьютера и предлагает дальнейшую тактику ведения. В настоящее время Минздрав России разрабатывает сервис «Взаимодействие лекарственных средств» в рамках Единой государственной информационной системы в сфере здравоохранения [12]. Мы разработали примеры предупреждений для выявленных в нашем исследовании потенциальных MB высокой клинической значимости (Таблица 14).
Существуют некоторые препятствия к использованию систем проверки лекарственных назначений. Такие системы должны информировать врача только о высоко клинически значимых взаимодействиях. Слишком много предупреждений отнимает время у врача, утомляет его и приводит к невосприимчивости предупреждений как о важных, так и о клинически незначимых взаимодействиях [112]. Несмотря на недостатки электронных систем, внедрение в клиническую практику системы проверки лекарственных назначений позволяет эффективно распознавать потенциально опасные межлекарственные взаимодействия еще до назначения ЛС пациенту [64]. Однако, такие системы должны информировать только о клинически значимых межлекарственных взаимодействиях, а рекомендации, предлагаемые врачу должны быть актуальными, лаконичными и достаточными. Таблица 14. Рекомендации по тактике ведения пациентов с выявленными потенциально опасными комбинациями ЛС.
При декомпенсации хронической сердечной недостаточности, если имеется необходимость применения спиронолактона в дозе более 25 мг/сутки на фоне приема ингибиторов АПФ, необходим контроль уровня К через день. При применении спиронолактона Высокий риск опасных кровотечений! Совместное применение клопидогрела с варфарином приводит к увеличению риска развития опасных для жизни кровотечений ("больших" кровотечений), особенно желудочно-кишечных.
Повышается риск развития значительной гипопротромбинемии и кровотечения. мг/сутки на фоне приема ингибиторов АПФ уровень калия необходимо контролировать 1 раз в месяц.
В период подбора дозы варфарина на фоне приема клопидогрела рекомендуется ежедневный контроль MHO. При применении подобранной дозы варфарина на фоне приема клопидогрела рекомендуется контроль MHO 1 раз в неделю.
Если доза варфарина не рассчитана с учетом результатов фармакогенетического тестирования и других индивидуальных характеристик больного (включая прием амиодарона), то рекомендовано уменьшить дозу варфарина на 50% под контролем MHO.
Фармакоэпидемиологическое исследование частоты назначения лекарственных средств субстратов основных изоферментов цитохрома Р450 у пациентов с цереброваскулярными болезнями
Настоящее исследование проведено на базе двух терапевтических отделений Городской клинической больницы №23 им. «Медсантруд» с целью оценки частоты назначения ЛС-субстратов основных изоферментов цитохрома Р450 больным ЦВБ в терапевтических отделениях многопрофильного стационара.
В исследование были включены истории болезней 449 больных: 126 мужчин, 323 женщины (Рисунок 18), с различными формами ЦВБ, проходивших лечение в 2010 году. Медиана возраста составила 75 лет (Q1: 67,5, Q3: 81) -Таблица 15. В исследование были включены истории болезней пациентов, в диагнозе которых упоминались устойчивые синонимы ЦВБ: ЦВБ, хроническая ишемия головного мозга, последствия перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения, гипертоническая энцефалопатия, а также названия нозологии, утвержденные в Международной классификации болезней 10-го пересмотра для кодов 160-169 [6].
Достигнутая значимость критерия 0,001 Рисунок 18. Тендерное распределение в выборке эпидемиологического исследования мужчины женщины На основе базы данных об известных субстратах изоферментов цитохрома Р450 [39], данных, полученных из инструкций по медицинскому применению ЛС сформирована таблица известных ЛС-субстратов основных изоферментов цитохрома Р450 (Таблица 16).
Все больные были разделены по факту приема ЛС-субстратов цитохрома Р450 на основе данных Таблица 16. Если больному назначался карбамазепин - он относился в группу пациентов, получавших ЛС-субстрат CYP3A4. Если пациенту назначалось ЛС, метаболизируемое несколькими изоферментами, или назначались несколько ЛС с различными путями биотрансформации, он был отнесен в несколько соответствующих групп. Например, больные, которые получали галоперидол соответствовали группам пациентов, получавших ЛС-субстраты CYP3A4 и CYP1A2. В результате анализа историй болезней пациентов с ЦВБ нами получены данные о частоте назначения ЛС-субстратов основных изоферментов цитохрома Р450 пациентам с ЦВБ (Рисунок 19, Таблица 17). Рисунок 19. Распределение пациентов с цереброваскулярными болезнями по назначенным лекарственным-средствам субстратам основных изоферментов
В ходе исследования нами проводился мониторинг НЛР, для каждого пациента заполнялись 3 анкеты с целью активного выявления НЛР. Прием лозартана в дозе 25 мг хорошо переносился пациентами, НЛР не выявлены. Описанные в инструкции по медицинскому применению ЭМГПМ побочные реакции (Рисунок 13) не отмечались.
Проводилась также оценка динамики клинического состояния и динамики когнитивных функций (Таблица 27, Рисунок 27). На фоне курсового применения в течение 7 дней ЭМГПМ когнитивная функция статистически значимо не изменялась (р=0,175): средний балл по шкале MMSE в исходе составил 24,2±3,2, после курса ЭМГПМ 24,9±3,3 (Таблица 26). 11 пациентов (0,61) отметили субъективное улучшение состояния, выражающееся в уменьшении головокружения, шума в ушах, однако судить о клинической эффективности ЭМГПМ в рамках фармакокинетического исследования невозможно. Требуется проведение клинического исследования с другим дизайном (рандомизированное клиническое исследование), большим размером выборки, более длительным курсом применения ЭМГПМ.
Проспективное клиническое исследование влияния курсового применения этилметилгидроксипиридина малата на активность CYP2C9 и CYP3A4 у пациентов с цереброваскулярными болезнями
С проблемой развития MB, которые клинически проявляются как снижением эффективности проводимой лекарственной терапии, так и усилением фармакологических эффектов вплоть до развития серьезных НЛР, врачи сталкиваются достаточно часто. Развитие MB часто приводит к продлению сроков госпитализации, увеличению затрат на лечение и увеличению частоты госпитализаций. Значимыми факторами риска развития MB считают количество одновременно применяемых ЛС, пожилой возраст, наличие нескольких сопутствующих заболеваний, а также применение ЛС с узким терапевтическим диапазоном. Большое клиническое значение имеют MB на уровне ферментов биотрансформации, наиболее значимыми из которых считают изоферменты цитохрома Р450.
В США, странах Европейского союза и Российской федерации законодательно регламентировано проведение фармакокинетических исследований, направленных на изучение метаболических путей, влияния на ферменты биотрансформации не только для новых, но и уже зарегистрированных ЛС. Результаты таких исследований могут быть использованы для прогнозирования возможных MB.
Для нашего исследования мы взяли новый, еще не изученный в отношении ферментов биотрансформации, препарат с антиоксидантным действием, для которого в качестве показаний зарегистрированы различные формы ЦВБ. Как правило, больные страдающие ЦВБ - это пожилые пациенты с множеством сопутствующих заболеваний, требующих назначения нескольких ЛС. Ввиду особенностей клинического течения ЦВБ (пациенты часто требуют ухода в связи с забывчивостью, нарушением памяти), пациенты с данной нозологией составляют особую группу риска по развитию MB. Для оценки распространенности потенциальных MB в клинической практике мы провели фармакоэпидемиологическое исследование у пациентов с наиболее значимым фактором риска MB - полипрагмазией. Мы выявили, что у 54,2% больных, которым было назначено более 6 лекарственных препаратов выявлены высоко клинически значимые MB, которые требуют вмешательства со стороны врача (как правило, это проведение более тщательного клинического мониторинга, изменение дозы одного из лекарств в комбинации, либо применение альтернативных препаратов, не участвующих в данном взаимодействии). 50% выявленных потенциальных взаимодействий составляют MB на уровне изоферментов цитохрома Р450, в остальных случаях это были фармакодинамические взаимодействия и лекарственные взаимодействия с гликопротеином Р. Результаты нашего фармакоэпидемиологического исследования подтверждают высокий риск MB у пациентов с полипрагмазией.
Пациентам с ЦВБ часто назначаются ЛС-субстраты изоферментов цитохрома Р450, однако эпидемиологических данных частоты назначения данных ЛС у пациентов с ЦВБ по литературным источникам не найдено. Нами проведен анализ историй болезней, листов назначений и выписок 449 пациентов с различными формами ЦВБ на предмет назначения ЛС-субстратов 5 основных изоферментов цитохрома Р450. Результаты данного фармакоэпидемиологического исследования свидетельствуют о частом назначении ЛС-субстратов основных изоферментов цитохрома Р450 больным ЦВБ (ЛС-субстраты CYP1A2 назначались 12,2% пациентов, CYP2C9 - 27,2%, CYP2C19 - 26,3%, CYP2D6 - 55,9%, CYP3A4 - 40,5%).
Результаты двух фармакоэпидемиологических исследований свидетельствуют о целесообразности изучения биотрансформации ЛС, показанных пациентам с ЦВБ, включая оценку их индуцирующих и ингибирующих свойств по отношению к изоферментам цитохрома Р450, для разработки эффективных и безопасных схем лечения путем профилактики нежелательных MB на уровне системы биотрансформации ЛС. Выбор конкретных изоферментов цитохрома Р450 в отношении которых целесообразно проводить фармакокинетические исследования в первую очередь возможно сделать исходя из результатов исследований in silico, которые представляют собой методы компьютерного прогнозирования спектра биологической активности. В основе данных методов лежит оценка взаимосвязей «структура вещества - активность». В институте НИИ биомедицинской химии имени В. Н. Ореховича проведено прогнозирование спектра биологической активности изучаемого препарата в системе PASS. По результатам прогнозирования возможно влияние ЭМГПМ на активность CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2.
С учетом спектра показаний к медицинскому применению ЭМГПМ, выявленной частоты назначения ЛС-субстратов основных изоферментов цитохрома Р450, а также результатов исследования in silico мы выбрали CYP2C9 и CYP3A4 в качестве изоферментов, влияние на которые in vivo целесообразно исследовать в первую очередь.
Нами был разработан дизайн проспективного клинического исследования, включающий оценку активности CYP2C9 и CYP3A4 в исходе и на фоне курсового применения ЭМГПМ, оценку безопасности и эффективности терапии ЭМГПМ. Для оценки динамики активности CYP2C9 в качестве маркерного субстрата нами был выбран лозартан, который метаболизируется под действием CYP2C9 до активного метаболита Е-3174. По динамике соотношению Е-3174/лозартан в моче (в исходе: 1,84±0,63, на фоне курсового приема ЭМГПМ: 2,45±0,76, р 0,001) мы оценили активность CYP2C9. Активность CYP3A4 мы оценивали с помощью эндогенного маркерного субстрата CYP3A4 - кортизола, одним из метаболитов которого является 6-Б-ГК. По соотношению 6-Б-ГК/кортизол в моче в исходе (3,95±0,85) и на фоне курсового приема ЭМГПМ (4,93±0,83) оценили динамику активности CYP3A4 (р 0,01). В клиническом исследовании проводилась оценка динамики когнитивных функций по шкале MMSE в исходе (24,2±3,2) и на фоне курсового приема ЭМГПМ (24,9±3,3). Статистически значимых различий получено не было (р=0,175), однако судить о клинической эффективности ЭМГПМ в рамках фармакокинетического исследования невозможно. Требуется проведение клинического исследования с другим дизайном (рандомизированное клиническое исследование), большим размером выборки, более длительным курсом применения ЭМГПМ.
Полученные в ходе клинического исследования данные свидетельствуют о статистически значимой индукции изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 in vivo при применении изучаемого препарата в терапевтических дозах, регламентированных инструкцией по медицинскому применению.
Для инструкции по медицинскому применению ЭМГПМ нами разработана формулировка с информацией об индуцирующих свойствах ЭМГПМ на основании проведенного исследования, а также разработаны рекомендации по предупреждению возможных межлекарственных взаимодействий с ЛС-субстратами CYP2C9 и CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном.
Результаты нашего исследования могут быть использованы для разработки эффективных и безопасных схем применения ЭМГПМ совместно с ЛС, метаболизм которых осуществляется с участием CYP2C9 и CYP3A4. Кроме того, разработанный дизайн, включающий фармакоэпидемиологические исследования, учет результатов компьютерного прогнозирования in silico, проспективное клиническое исследование может быть использован при планировании исследований новых ЛС.