Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 11
1.1. Современные аспекты липидснижающей терапии. 11
1.2. Выраженность ответа на липидснижающую терапию и ее возможные предикторы . 13
1.3. Проблемы применения липидснижающей терапии.
1.3.1. Липидснижающая терапия в реальной клинической практике 17
1.3.2. Риски прерывания липидснижающей терапии 18
1.3.3. Предикторы приверженности к терапии статинами. 21
1.4. Безопасность статинов. 23
1.4.1. Статин-ассоциированные нежелательные явления в
рандомизированных клинических исследованиях и реальной клинической практике. 23
1.4.2. Статины и нервная система. 27
1.4.4. Статины и сахарный диабет. 31
1.4.5.Статины и печень 34
1.5. Плейотропные эффекты статинов. Влияние на воспалительный статус 35
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 36
2.1. Критерии формирования группы наблюдения 36
2.2. Характеристика пациентов, включенных в исследование . 37
2.3. Методы обследования пациентов.
2.3.1. Общеклиническое обследование. 38
2.3.2. Лабораторное обследование.
2.3.4. Исследование когнитивных функций. 42
2.3.5. Исследование качества жизни. 46
2.4. Статистический анализ результатов исследования. 56
ГЛАВА 3. Результаты исследования
3.1. Изучение частоты и предикторов ответа (достижения целевого уровня ХС-ЛНП и ХС-неЛВП) при назначении статинов в высоких дозах у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска. 57
3.2. Изучение ассоциации полиморфных вариантов (–75)G/A и (+83)C/T гена APOA1 и F189S гена СYP3A4 с выраженностью ответа на интенсивную липидснижающую терапию
3.4. Изучение побочных эффектов интенсивной липидснижающей терапии в отношении инсулинорезистентности, функции печени и почек, мышечной системы у пациентов очень высокого сердечнососудистого риска 75
3.5. Изучение эффектов интенсивной липидснижающей терапии на когнитивные функции у пациентов очень высокого сердечнососудистого риска 76
3.6. Изучение эффектов интенсивной липидснижающей терапии на качество жизни у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска 78
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 83
Выводы 92
Практические рекомендации 95
Список сокращений 96
Список литературы 98
- Выраженность ответа на липидснижающую терапию и ее возможные предикторы
- Характеристика пациентов, включенных в исследование
- Изучение ассоциации полиморфных вариантов (–75)G/A и (+83)C/T гена APOA1 и F189S гена СYP3A4 с выраженностью ответа на интенсивную липидснижающую терапию
- Изучение эффектов интенсивной липидснижающей терапии на когнитивные функции у пациентов очень высокого сердечнососудистого риска
Выраженность ответа на липидснижающую терапию и ее возможные предикторы
В то же время неуклонно растет количество доказательств вреда прекращения липидснижающей терапии и преимуществ долгосрочного применения статинов как в первичной, так и во вторичной профилактике сердечно-сосудистых событий [20].
Так, по данным финского регистра, низкая приверженность к статинам в первичной профилактике ассоциирована с повышением риска сердечно сосудистых событий и смертности. В ретроспективном когортном исследовании с анализом данных 97 575 пациентов, без анамнеза ССЗ, впервые начавших прием статинов (44% мужчины,средний возраст - 59 лет), за 4 года частота развития новых случаев сердечно-сосудистых событий или смерти от всех причин на 1000 пациенто-лет составила: 38,2 при приверженности к терапии статинами менее 40%; 33,2 при приверженности 40-79% и 29,5 у лиц с приверженностью 80% и выше. При этом высокая приверженность к липидснижающей терапии отмечалась лишь у 53% пациентов. По сравнению со слабо приверженными пациентами у высоко приверженных пациентов был на 42% ниже риск развития ОКС (ОР=0,58; 95% ДИ=0,50-0,66), на 29% ниже риск развития цереброваскулярных заболеваний (ОР=0,71; 95% ДИ=0,63-0,80), на 27% ниже риск смерти от любой причины (ОР=0,73; 95% ДИ=0,64-0,84) и на 23% ниже суммарный относительный риск любого сердечно-сосудистого события или смерти от любой причины (ОР=0,77; 95% ДИ=0,73-0,81) [110].
Согласно данным южно-корейского регистра отмена статинов в течение года после инфаркта миокарда ассоциирована с повышением смертности. В проспективном многоцентровом наблюдательном исследовании с анализом данных 3807 пациентов, перенесших инфаркт миокарда, общая популяция разделилась на 2 группы: 3204 пациента со стабильной липидснижающей терапией и 603 пациента с анамнезом прерывания терапии статинами. Несмотря на отсутствие различий между группами в риске нефатального инфаркта миокарда, реваскуляризации и инсульта, прерывание терапии статинами достоверно приводило к значительному повышению относительного риска смерти (ОР 3,45, 95% ДИ= 2,81-4,24, p 0,001), причем преимущественно за счет риска смерти от кардиальных причин (ОР 4,65, 95% ДИ=3,14 – 6,87, p 0,001) [60]. По результатам проспективного когортного исследования, проведенного в Дании, раннее прекращение терапии статинами ассоциировано с повышением риска инфаркта миокарда на 26% и смерти от ССЗ на 18%. Были проанализированы данные 674900 пациентов (в возрасте от 40 лет и старше), которым была назначена терапия в период с 1995 по 2010г. Наблюдение проводилось до 31 декабря 2011г. Частота эскалации дозы статинов выросла с менее 1% в 1995 до 11% в 2010г., однако, в то же время, возросла и частота прерывания липидснижающей терапии с 6% в 1995 до 18% в 2010г. У пациентов с ранним прекращением терапии статинами по сравнению со стабильно принимающими их отмечался более высокий относительный риск инфаркта миокарда (ОР 1,26, 95% ДИ=1,21-1,30, р 0,001) и смерти от ССЗ (ОР 1,18, 95% ДИ=1,14-1,23, р 0,001) [89].
Систематический обзор 19 исследований по приверженности к терапии статинами (из них в 9 рассматривается первичная профилактика в общей популяции, в 8 – вторичная у лиц с ССЗ, в 3 - как первичная, так и вторичная профилактика) также подтверждает связь низкой приверженности к липидснижающей терапии с неблагопритяными исходами. У пациентов с низкой приверженностью к терапии статинами отмечалось достоверное повышение риска смерти в 1,25-2,54 раза, риска ССЗ – в 1,01-1,35 раза [38].
При этом лучшая приверженность и длительные периоды постоянства терапии статинами, напротив, ассоциируются с прогрессивно возрастающей клинической пользой как в первичной, так и во вторичной профилактике [127].
По результатам открытого проспективного когортного исследования с сетевым анализом «случай – контроль» при использовании данных базы UK QRESEARCH, более длительная терапия статинами ассоциируется с более выраженным снижением риска смерти. Отмечается 19-процентное снижение риска смерти на каждый дополнительный год терапии статинами (ОР 0,81, 95% ДИ 0,77-0,86 на год, p 0,001) [52].
Негативные эффекты прерывания липидснижающей терапии были обнаружены и в популяции пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения. Проведенное ретроспективное наблюдательное исследование с анализом данных 367 пациентов, перенесших ишемический инсульт и леченных внутривенным тромболизисом, выявило ассоциацию прекращения терапии статинами, начатой в первые 72 часа, с неблагоприятным неврологическим прогнозом. У пациентов, прекративших липидснижающую терапию в течение 3 недель, по сравнению с продолжавшими ее, отмечалась меньшая вероятность благоприятного исхода (ОР 0,40, 95% ДИ 0,22-0,72, p=0,002) и более высокий риск смерти или неблагоприятного исхода (ОР 2,52, 95% ДИ 1,34-4,75, р=0,004). Для кардиоэмболического инсульта были получены сходные данные: при прекращении липидснижающей терапии так же отмечалась меньшая вероятность благоприятного исхода (ОР 0,35, 95% ДИ 0,14-0,89, р=0,027) и более высокий риск смерти/неблагоприятного исхода (ОР 3,62, 95% ДИ 1,37 21 9,62, р=0,010) [140]. В чем же опасность прекращения терапии статинами? Среди ряда вероятных причин, наблюдаемых в исследованиях по прерыванию липидснижающей терапии, можно выделить так называемый феномен рикошета в биодоступности оксида азота (NO) и снижение его продукции на фоне восстановления изопреноидов. При отмене статинов отмечается снижение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии, свидетельствующее о нарушении эндотелиальной функции. Прекращение липидснижающей терапии приводит к значительному повышению уровня таких маркеров воспаления, как сосудистые адгезионные молекулы (VCAM), высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ), моноцитарный хемоатрактантный белок (MCP-1), интерлейкины и матричные металлопротеиназы. К сосудистой дисфункции на фоне острой отмены статинов приводит активация митоген-активированой протеинкиназы (MAPK) в гладкомышечных клетках. Кроме того, активация МАРК приводит к экспрессии рецепторов ангиотензина-1. Также через 3 дня после отмены статина отмечается значительное снижение тканевого активатора плазминогена, что приводит к трехкратному повышению тромботических сосудистых событий у пациентов с ИБС [109].
Характеристика пациентов, включенных в исследование
При выполнении задания «Называние» от пациентов требовалось назвать каждое из указываемых животных, изображенных на бланке. 1 балл присваивался для каждого из следующих ответов - верблюд или одногорбый верблюд (дромедар), лев, носорог.
При исследовании памяти пациентам дважды зачитывался список из 5 слов со скоростью одно слово в секунду с предварительным инструктированием о необходимости запомнить называемые слова и повторить их в любом порядке по окончании перечисления. Баллы не зачислялись ни за первую, ни за вторую попытку. В конце второго повторения слов пациентом сообщалось о том, что в конце теста его попросят снова повторить данные слова. После выполнения всех последующих заданий, пациента просили вспомнить и назвать, сколько сможет из ранее перечисленных слов, в любом порядке. За каждое правильно названное без подсказки слово начислялся 1 балл. С целью уточнения характера нарушения памяти использовались категориальные подсказки или подсказки множественного выбора. Баллы за названные с подсказкой слова не присваивались.
При выполнении задания «Повторение цифр» в прямом (5 цифр) и в обратном порядке (3 цифры) пациенту зачитывались указанные числа со скоростью 1 число в секунду. За каждую правильно названную пациентом последовательность начислялся 1 балл.
Задание «Ряд букв»: пациенту читался список букв с частотой 1 буква в 1 секунду после предварительного объяснения действий и инструкции хлопать рукой каждый раз, когда называется буква «А». При наличии менее 2 ошибок при выполнении за выполение задания начислялся 1 балл (ошибкой считалось, если пациент хлопал рукой при назывании другой буквы или не хлопал при назывании буквы А).
При проведении задания «Серийное вычитание» пациента просили из 100 вычесть 7, назвать результат и продолжить вычитать 7 из данного и последующих ответов с называнием результатов до получения от исследователя инструкции остановиться. Проводилось 5 последовательных вычитаний. За выполнение данного задания присваивалось 3 балла: 0 баллов - при отсутствии правильного счета, 1 балл - за 1 правильный ответ, 2 балла -за 2-3 правильных ответа, 3 балла - если испытуемый дает 4 или 5 правильных ответов. Каждое вычитание оценивалось независимо: если участник давал неправильный ответ, но затем продолжал точно вычитать из него по 7, начислялся 1 балл за каждое точное вычитание.
Задание «Повторение фразы»: пациенту объяснялась суть задания и последовательно зачитывались 2 предложения с просьбой точного повторения после озвучивания каждого из предложений. За каждое точно повторенное предложение начислялся 1 балл.
При оценке беглости речи пациента просили назвать в течение 1 минуты как можно больше любых слов на букву «л», за исключением имен собственных. Если пациент за 60 секунд называл 11 слов и более, начислялся 1 балл.
При проверке абстрактного мышления испытуемого просили объяснить, что общего между называемыми парами слов. Для примера и пробной попытки приводилась пара «яблоко-банан=фрукты». За каждый правильный ответ для последующих 2 пар слов начислялся 1 балл. Засчитывались только абстрактные ответы (правильные варианты ответов: поезд-велосипед=транспорт, средства передвижения, средства для путешествия, на обоих можно ездить и т.п.; линейка-часы=измерительные инструменты, используются для измерения и т.п.). Не считались правильными ответы: поезд-велосипед= колеса и т.п.; линейка-часы= числа и т.п. При проверке ориентации пациента просили назвать сегодняшнюю дату (число, месяц, год), день недели, город и место нахождения. За каждый правильно названный пункт начислялся один балл.
В конце теста набранные баллы суммировались. Критерием когнитивной дисфункции являлось количество набранных баллов меньше 26 (из 30 возможных).
Всем пациентам также дважды, до и через 6 месяцев интенсивной липидснижающей терапии, оценивались показатели качества жизни с применением русскоязычной версии опросника SF-36 [99]. После полного ответа пациента проводился подсчет набранных баллов согласно инструкции [18]. Баллы зачислялись отдельно по каждой из шкал опросника: физическое функционирование, ролевое физическое функционирование, физическая боль, общее здоровье, жизнеспособность, ролевое эмоциональное функционирование, психологическое здоровье (максимальное количество баллов по каждой шкале - 100, минимальное - 0).
Изучение ассоциации полиморфных вариантов (–75)G/A и (+83)C/T гена APOA1 и F189S гена СYP3A4 с выраженностью ответа на интенсивную липидснижающую терапию
Встречаемость аллели (-75)G была статистически значимо выше в группе недостигших целевого уровня ХС-неЛВП (р=0,04).
Носители аллели (-75)G (генотипы GG и GA), по сравнению с гомозиготами по аллели А, достоверно отличались более высоким значением итогового соотношения ОХС и ХС-ЛВП, определенного через 4 недели терапии аторвастатином 80 мг/сут (3,7±0,9 и 2,8±0,8, соответственно, р=0,04), других статитистически значимых различий между группами не выявлено. Сравнительный анализ исходных характеристик групп пациентов в зависимости от наличия аллели (-75)G представлен в таблице 16. Таблица 16.
Не выявлено взаимосвязи полиморфизма АРОА1 с достижением целевого уровня ХС-ЛНП. Группы достигших и недостигших целевого уровня ХС-ЛНП не различались по частоте аллелей (-75)G/A и 83 С/Т. 3.3. Изучение плейотропных эффектов интенсивной липидснижающей терапии на воспалительный статус и эндотелиальную функцию у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска.
Не выявлено ассоциации уровня МСР-1 и его динамики с достижением целевого уровня ХС-ЛНП. Также не выявлена взаимосвязь уровня sVCAM-1 (как исходного, так и определенного в динамике на фоне интенсивной липидснижающей терапии) и его динамики с достижением целевых значений ХС-ЛНП и ХС-неЛВП. 3.4. Изучение побочных эффектов интенсивной липидснижающей терапии в отношении инсулинорезистентности, функции печени и почек, мышечной системы у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска.
За время наблюдения не было зафиксировано случаев клинически значимого повышения уровней АСТ, АЛТ, КФК и глюкозы в сыворотке крови на фоне терапии аторвастатином 80 мг/сут. Наблюдаемые пациенты на предъявляли жалоб со стороны печени и мышечной системы. Не отмечалось клинических проявлений декомпенсации углеводного обмена. Однако на фоне интенсивной липидснижающей терапии выявлен статистически значимая тенденция к росту уровней КФК и глюкозы. Измменения уровня креатинина на фоне терапии аторвастатином 80 мг/сут были незначимы.
Средний балл по MoCA составил 24,3±2,6. У 118 (63%) пациентов отмечался когнитивный дефицит (менее 26 баллов по MoCA). Пациенты, перенесшие ишемический инсульт, имели более выраженные нарушения высших корковых функций по сравнению с лицами без анамнеза нарушения мозгового кровообращения (22,4±3,1 и 24,7±2,7 баллов по MoCA соответственно, p 0,05). Также выявлено различие в интеллектуально-мнестическом статусе пациентов старше и младше 65 лет: у людей пожилого возраста отмечались более низкие показатели высших мозговых функций (21,1±3,3 и 25,6±1,8 баллов по MoCA, p 0,05).
Выявлена отрицательная корреляционная связь набранных баллов по МоСА с уровнем вчСРБ (r= -0,79; p 0,05) и положительная - со значениями шкалы такого показателя качества жизни, как физическая боль (r=0,82; p 0,05).
Не наблюдалось зависимости выраженности когнитивного дефицита от других заболеваний и факторов риска. Также не выявлено ассоциации показателей ментального статуса и их динамики с достижением целевых уровней ХС-ЛНП и ХС-неЛВП, исходным уровнем ОХС и его фракций.
Изменение когнитивных функций на фоне высокодозовой терапии аторвастатином было статистически незначимым. Через 6 мес интенсивной липидснижающей терапии средний балл по МоСА в общей популяции составил 23,9±3,1. Динамика когнитивного статуса на фоне интенсивной липидснижающей терапии в зависимости от возраста и наличия ишемического инсульта в анамнезе представлена в таблицах 19 и 20.
Изучение эффектов интенсивной липидснижающей терапии на когнитивные функции у пациентов очень высокого сердечнососудистого риска
В то же время существует немалое количество данных об отсутствии какого-либо влияния липидснижающей терапии на когнитивные функции. В проспективном клиническом исследовании правастатина были обследованы 5804 пациентов старших возрастных групп с высоким сердечно-сосудистым риском и не выявлено вклада липидмодулирующего препарата в показатели ментального статуса [141]. Похожие результаты получены и при исследовании влияния на интеллектуально-мнестические функции аторвастатина у пациентов, участвовавших в исследовании LORD (Lipid Lowering and Onset of Renal Disease trial) [133].
В общей сложности, за минувшее десятилетие точка зрения о неврологической безопасности статинов шагнула с утверждения об отсутствии доказательств, что данные препараты ухудшают интеллектуально-мнестические функции, к внесению умеренной и обратимой когнитивной дисфункции в их побочные эффекты в 2012г. Однако в настоящее время признано, что польза от применения статинов значительно превосходит возможные риски нежелательных явлений, а сами статины, как класс, не ассоциированы с повреждением высших корковых функций. При появлении у пациента жалоб на снижение когнитивных функций рекомендован следующий алгоритм действий: провести оценку его когнитивного статуса, исключить другие причины когнитивной дисфункции, оценить риск прекращения терапии статинами, на основании индивидуального подхода снизить дозу статина или прекратить прием для оценки обратимости симптомов и, при прекращении приема статина, рассмотреть возможность назначения альтернативного статина с меньшей способностью проникать через гематоэнцефалический барьер (правастатин, розувастатин) [74, 114].
В проведенном нами исследовании не выявлено статистически значимого влияния терапии статинами в течение 6 мес на когнитивные функции, что не противоречит данным ряда последних исследований [134], однако целесообразно проведение более длительного мониторинга ментального статуса на фоне интенсивной липидснижающей терапии.
Данные о влиянии статинов на качество жизни недостаточны и еще более противоречивы, чем об обсуждаемой выше связи с когнитивными функциями. В проведенных ранее исследованиях сообщалось как о положительных и нейтральных, так и о негативных эффектах липиснижающей терапии в этой области [94, 150], что обусловливает сохранение настороженности в плане возможной отрицательной динамики показателей качества жизни на фоне применения статинов, в частности у пожилых пациентов. Результаты нашего исследования не подтверждают теорию об отрицательном влиянии статинов на качество жизни, в том числе и у пожилых пациентов. На фоне высокодозовой терапии аторвастатином отмечался статистически значимый рост показателей по большинству шкал опросника SF-36. Данные эффекты не коррелировали с динамикой холестерина, что говорит в пользу плейотропного действия липидснижающей терапии.
Выявленные нами различия по баллам шкалы ФБ в группах с и без ожирения и корреляция данного показателя с ИМТ и ОТ подтверждают теорию о связи ожирения с хронической болью [92]. Верифицированная прямая сильная связь значения шкалы ФБ с набранными баллами по шкале МоСА может свидетельствовать о важном взаимном влиянии этих двух показателей: как о когнитивном контроле и модулировании ноцицепции, так и об алгогенном повреждении высших корковых функций. Значимая разница в уровне ФФ и ЖС у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска с и без АГ, а также отрицательная связь этих показателей с длительностью АГ демонстрирует негативное влияние данного заболевания на качество жизни и, вероятно, обусловлена индуцирующимся им прогрессированием атеросклероза.
Примечательна обратная связь уровня САД с ПЗ при отсутствии достоверных различий по данной шкале SF-36 в группах с и без АГ. Возможно, отсутствие контроля АД способствует развитию психологического дискомфорта, однако в целом АГ не оказывает существенного влияния на психическое благополучие.
Отдельно стоит отметить выявленную корреляцию исходного уровня ПЗ с дозой статина в предшествующей нашему исследованию липидснижающей терапии. Данная прямая связь говорит не только о нейропсихологической безопасности применения более высоких доз статинов, но и о потенциальном положительном влиянии интенсификации липидмодулирующей терапии на состояние психики у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска.
Целесообразно обратить внимание и на обнаруженное нами зависимое от возраста замедление роста ФФ, РФФ и РЭФ у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска на фоне агрессивной липидмодулирующей терапии. Вероятно, данный эффект обусловлен появляющимся по мере старения отрицательным влиянием на вышеуказанные показатели факторов, на которые не распространяется плейотропное действие статинов. В целом, необходимо проведение крупных рандомизированных исследований, посвященных влиянию статинов на качество жизни с проведением детального многофакторного анализа.