Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 15
1.1. Особенности применения лекарственных средств у пациентов пожилого и старческого возраста 15
1.2. Полипрагмазия в стационаре: эпидемиология и клинические последствия 17
1.3. Современные методы борьбы с полипрагмазией 20
1.4. Межлекарственные взаимодействия как причина неблагоприятных побочных реакций у больных с полипрагмазией 26
1.5. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств у пациентов пожилого и старческого возраста 31
1.6. Методы оценки активности изоферментов CYP450 42
ГЛАВА 2. Материалы и методы 50
2.1. Дизайн исследования 50
2.1.1. Общая схема исследования 50
2.1.2. Дизайн фармакоэпидемиологического исследования частоты назначения потенциально опасных комбинаций лекарственных средств у пациентов старше 65 лет 51
2.1.3. Дизайн фармакоэпидемиологического исследования частоты назначения потенциально не рекомендуемых лекарственных средств пациентам старше 65 лет по критериям Бирса 53
2.1.4. Дизайн фармакоэпидемиологического исследования частоты назначения потенциально не рекомендуемых лекарственных средств пациентам старше 65 лет по критериям STOPP/START 54
2.1.5. Дизайн исследования по оценке активности изофермента цитохрома Р450
CYP2C9 у пациентов пожилого и старческого возраста по сравнению со здоровыми добровольцами молодого возраста 54
2.2. Методы 56
2.2.1. Методика оценки активности изофермента цитохрома Р450 CYP2C9 56
2.2.2. Данные о лекарственном препарате, применяемом в ходе исследования по оценке активности изофермента цитохрома Р450 CYP2C9 57
2.2.3. Статистическая обработка результатов 57
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований и обсуждение
3.1. Фармакоэпидемиологическое исследование по оценке частоты назначения потенциально опасных комбинаций лекарственных средств у пациентов старше 65 лет 59
3.2. Фармакоэпидемиологическое исследование по оценке частоты применения лекарственных средств, не рекомендуемых для использования у пациентов старше 65 лет по критериям Бирса 64
3.3. Фармакоэпидемиологическое исследование по оценке частоты применения лекарственных средств, не рекомендуемых для использования у пациентов старше 65 лет по критериям STOPP/START 67
3.4. Сопоставление активности изофермента цитохрома Р450 CYP2C9 у пациентов пожилого и старческого возраста и у здоровых добровольцев молодого возраста 70
Заключение 79
Выводы 97
Практические рекомендации 99
Список сокращений и условных обозначений 100
Список литературы
- Полипрагмазия в стационаре: эпидемиология и клинические последствия
- Дизайн фармакоэпидемиологического исследования частоты назначения потенциально опасных комбинаций лекарственных средств у пациентов старше 65 лет
- Фармакоэпидемиологическое исследование по оценке частоты применения лекарственных средств, не рекомендуемых для использования у пациентов старше 65 лет по критериям Бирса
- Сопоставление активности изофермента цитохрома Р450 CYP2C9 у пациентов пожилого и старческого возраста и у здоровых добровольцев молодого возраста
Введение к работе
Актуальность темы
На сегодняшний день в развитых странах существенной экономической и
медицинской проблемой является старение населения. Согласно прогнозам
ООН, к 2050 году 22% населения земли будет пенсионерами, а в развитых
странах на каждого работающего гражданина будет приходиться по пенсионеру
[Report of the Second World Assembly on Ageing, 2002]. Демографическая
ситуация в России, как и в других странах, свидетельствует о нарастании
удельного веса пожилых и старых людей в общей численности населения
[Осадчих А.И. и др., 2002; Дементьева Н.Ф. и др., 2002]. В составе населения
РФ доля пожилых людей, начиная с 1997 года и по настоящее время,
сохраняется на уровне 20,7-20,8% [Ускова Н.Е. и др., 2002]. Доля лиц старших
возрастов к 2016 году увеличится до 24,8% [Шестопалова В.Н. и др., 1998].
Соответственно этому, расходы государства на здравоохранение становятся
чрезвычайно высокими. Еще большие финансовые расходы влечет за собой
полипрагмазия – одновременное и необоснованное назначение большого
количества лекарственных средств (ЛС), которая широко распространена среди
пожилых людей. По данным ретроспективного анализа [Goltz et al., 2012],
почти каждый четвертый пациент получал хотя бы одно потенциально не
рекомендуемое пожилым людям, а значит вредное для его здоровья ЛС. Лица
старшего возраста являются особой категорией больных, имеющих в среднем 3-
4 хронических заболевания, а в ряде случаев – 10-12 и более, что вызывает
необходимость применения нескольких препаратов одновременно
[Кантемирова Р.К., 2010]. Таким образом, полиморбидность, требующая комбинированной лекарственной терапии, нередко является причиной полипрагмазии. В связи с полипрагмазией во много раз возрастает риск развития неблагоприятных побочных реакций (НПР) у этой группы лиц [Дворецкий Л.И., 2012]. В условиях стационара НПР встречаются у 10-15% пациентов, что приводит к увеличению сроков госпитализации, финансовых расходов на лечение и риска смерти [Thong et al., 2011]. Известно, что частота НПР зависит от количества применяемых ЛС. Так, при использовании 5
препаратов и менее, частота НПР не превышает 5%, а при применении 6 и более ЛС она резко увеличивается – до 25% [Margo et al., 2012].
В клинической практике необходимо использование инструментов для оптимизации фармакотерапии, таких как ассоциация критериев ненадлежащего назначения лекарственной терапии пожилым людям. В эту ассоциацию входят 3 группы критериев для оптимизации фармакотерапии у пожилых лиц и сокращения риска НПР: критерии Бирса Американской геронтологической ассоциации, критерии STOPP/START и критерии МакЛеод. Из них самыми известными и широко применяемыми в западных странах являются Критерии Бирса, предназначенные для использования во всех амбулаторных и стационарных учреждениях здравоохранения у лиц старше 65 лет. Критерии Бирса несколько раз пересматривались [Василенко В.В. и др., 2010; Сычев Д.А., 2013], а последнее обновление критериев Бирса произведено в 2015 году.
НПР, возникающие при применении потенциально опасных комбинаций, представляют собой не только клиническую, но и серьезную экономическую проблему, поскольку расходы на их лечение составляют 50% затрат на терапию всех лекарственных осложнений. В основе потенциально опасных комбинаций ЛС лежат их взаимодействия, приводящие к повышению риска развития НПР [Кукес В.Г. и др., 2013]. Чаще причиной развития реакций взаимодействия ЛС является полипрагмазия [Деримедведь Л.В. и др., 2001; Отделенов В.А., 2013]. Межлекарственные взаимодействия (МВ) могут быть причиной НПР, которые могут привести к неблагоприятным исходам лечения, в том числе к летальным исходам [Hung et al., 2005; Francis et al., 2008]. Нет российских данных по частоте назначения потенциально не рекомендуемых пациентам пожилого и старческого возраста ЛС и частоте назначения потенциально опасных комбинаций ЛС у пациентов пожилого и старческого возраста терапевтического профиля.
Фармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне изоферментов цитохрома Р450 является наиболее клинически значимым. Метаболизм лекарств у пожилых может быть изменен за счет изменения активности
цитохромов. Многие реакции биотрансформации ЛС, осуществляемые изоферментами цитохрома Р450, могут протекать у пожилых людей иначе, чем у лиц молодого возраста. Это может приводить к увеличению или уменьшению концентрации ЛС или его метаболитов в плазме крови, что может приводить к изменению профиля эффективности и безопасности ЛС [Jetter et al., 2004]. Нет данных об изменении активности изоферментов цитохрома Р450 российских пациентов терапевтического профиля пожилого и старческого возраста.
Степень разработанности темы
Решение проблемы полипрагмазии у пациентов пожилого и старческого возраста терапевтического профиля в стационаре имеет большое значение в настоящее время. Полипрагмазия чаще является причиной развития реакций взаимодействия ЛС [Деримедведь Л.В. и др., 2001; Отделенов В.А., 2013]. В основе потенциально опасных комбинаций ЛС лежат их взаимодействия, которые могут приводить к повышению риска развития НПР [Кукес В.Г. и др., 2013]. У пациентов пожилого и старческого возраста НПР, связанные с МВ, наблюдаются чаще, чем у пациентов молодого возраста [Tulner et al., 2008; Obreli-Neto et al., 2012; Marusic et al., 2013].
К наиболее часто применяющимся критериям ненадлежащего назначения
лекарственной терапии лицам пожилого и старческого возраста,
использующимся для оптимизации фармакотерапии и сокращения риска НПР, относятся: критерии Бирса Американской геронтологической ассоциации, критерии STOPP/START и критерии МакЛеод [American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert Panel, 2012; O’Mahony et al., 2015; Pattanaworasate et al., 2010].
Возможность регулярного и своевременного обновления критериев Бирса чрезвычайно важна для их дальнейшего использования при выборе ЛС [Василенко В.В. и др., 2010]. Несмотря на широкую распространенность в других странах, в России критерии Бирса до сих пор использовались редко [Ена и др., 2010]. STOPP/START критерии значимо ассоциированы с развитием НПР, их использование необходимо не только для профилактики неблагоприятных
клинических исходов у пациентов пожилого и старческого возраста, но и для оптимизации лекарственной терапии в целом [Hamilton et al., 2011]. В связи с этим к неизученным аспектам проблемы полипрагмазии относится отсутствие отечественных данных по частоте назначения потенциально опасных комбинаций ЛС и частоте назначения потенциально не рекомендуемых ЛС пациентам пожилого и старческого возраста терапевтического профиля в стационаре.
Кроме того, в условиях полипрагмазии у пациентов пожилого и старческого возраста терапевтического профиля в стационаре необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне изоферментов цитохрома Р450, активность которых может изменяться у пациентов пожилого и старческого возраста, что может приводить к изменению профиля эффективности и безопасности ЛС [Jetter et al., 2004]. По данным литературы, нет российских исследований об изменении активности изоферментов цитохрома Р450 у пациентов пожилого и старческого возраста терапевтического профиля.
Цель работы
Разработать клинико-фармакологические подходы к решению проблемы
полипрагмазии у пациентов пожилого и старческого возраста с соматической
патологией в условиях многопрофильного стационара на основе результатов
эпидемиологических исследований, активного мониторинга применения
потенциально опасных комбинаций ЛС, исследования особенностей
биотрансформации ЛС.
Задачи исследования
1. Изучить частоту назначения потенциально опасных комбинаций ЛС у
пациентов старше 65 лет в терапевтических отделениях многопрофильного
стационара.
2. Оценить частоту применения ЛС, не рекомендуемых для использования у
пациентов старше 65 лет в терапевтических отделениях многопрофильного
стационара (включенных в обновленные в 2012 году критерии Бирса Американской гериатрической ассоциации).
3. Оценить частоту применения ЛС, не рекомендуемых для использования у
пациентов старше 65 лет в терапевтических отделениях многопрофильного
стационара, включенных в STOPР/START критерии.
4. Сопоставить активность изофермента цитохрома Р450 CYP2C9 после
лозартановой пробы (по отношению концентрации активного метаболита
лозартана E-3174 к лозартану в моче) у пациентов пожилого и старческого
возраста и у здоровых добровольцев молодого возраста.
Научная новизна результатов исследования
Впервые в российских условиях проведена оценка частоты назначения потенциально опасных комбинаций ЛС у пациентов старше 65 лет в терапевтических отделениях многопрофильного стационара. Впервые в российских условиях проведена оценка частоты применения ЛС, не рекомендуемых для использования у пациентов пожилого и старческого возраста, включенных в обновленные в 2012 году критерии Бирса Американской гериатрической ассоциации, STOPР/START критерии. Впервые проведена сравнительная оценка активности изофермента цитохрома P450 CYP2C9 у пациентов пожилого и старческого возраста терапевтического профиля и здоровых людей молодого возраста. Впервые исследована взаимосвязь между активностью изофермента цитохрома P450 CYP2C9 и количеством применяемых ЛС у пациентов пожилого и старческого возраста терапевтического профиля.
Теоретическая и практическая значимость работы
Выявлены частота и структура назначения потенциально опасных комбинаций ЛС пациентам старше 65 лет. Выявлена частота применения потенциально не рекомендуемых ЛС по критериям Бирса и критериям STOPP/START у пациентов старше 65 лет.
Выявлены различия между активностью изофермента цитохрома P450 CYP2C9 у пациентов пожилого и старческого возраста и молодых здоровых лиц
с помощью лозартановой пробы, что в дальнейшем может использоваться для коррекции режимов дозирования ЛС-субстратов данного изофермента.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Наиболее часто из потенциально опасных комбинаций ЛС пациентам
старше 65 лет назначались комбинации: эналаприл + спиронолактон (52,7% от
всех случаев назначения потенциально опасных комбинаций ЛС);
ацетилсалициловая кислота (АСК) + кеторолак (18,2% от всех случаев
назначения потенциально опасных комбинаций ЛС); амитриптилин +
тиоридазин (5,5% от всех случаев назначения потенциально опасных
комбинаций ЛС).
2. Наиболее часто назначаемые потенциально не рекомендуемые
пациентам старше 65 лет ЛС по критериям Бирса, применения которых следует
избегать у пациентов старше 65: 1) диклофенак (28,20% от всех случаев
назначения потенциально не рекомендуемых ЛС, применения которых следует
избегать у пациентов старше 65 лет); 2) кеторолак (20,51% от всех случаев
назначения потенциально не рекомендуемых ЛС, применения которых следует
избегать у пациентов старше 65 лет); 3) спиронолактон в дозе более 25 мг/сут
(12,82% от всех случаев назначения потенциально не рекомендуемых ЛС,
применения которых следует избегать у пациентов старше 65 лет).
3. Наиболее часто назначаемыми потенциально не рекомендуемыми
пациентам старше 65 лет ЛС по критериям STOPP/START являлись: 1) НПВС
при артериальной гипертензии средней и тяжелой степени (27,59% от всех
случаев назначения потенциально не рекомендуемых ЛС по критериям
STOPP/START) и при хронической почечной недостаточности (17,24% от всех
случаев назначения потенциально не рекомендуемых ЛС по критериям
STOPP/START); 2) системные кортикостероиды вместо ингаляционных
кортикостероидов в качестве поддерживающей терапии при ХОБЛ средней и
тяжелой степени (8,05% от всех случаев назначения потенциально не
рекомендуемых ЛС по критериям STOPP/START).
4. Активность изофермента цитохрома P450 CYP2C9 ниже у пациентов пожилого и старческого возраста, чем у здоровых лиц молодого возраста.
Методология и методы исследования
Методологической базой исследования являлось использование
фармакоэпидемиологических исследований на предмет выявления назначения потенциально опасных комбинаций ЛС и потенциально не рекомендуемых пациентам пожилого и старческого возраста ЛС терапевтического профиля в стационаре, лозартановой пробы (по отношению концентрации активного метаболита лозартана E-3174 к лозартану в моче) с целью сопоставления активности изофермента цитохрома Р450 CYP2C9 у пациентов пожилого и старческого возраста и у здоровых добровольцев молодого возраста. Предметом исследования являлась проблема полипрагмазии у пациентов пожилого и старческого возраста терапевтического профиля в стационаре, а также оценка активности CYP2C9 при решении вопроса о применении комбинаций ЛС -субстратов данного изофермента у пациентов пожилого и старческого возраста.
При проведении исследования применялись клинический,
биохимический, инструментальный, статистический методы. Концентрация лозартана и Е-3174 в моче определялась методом высокоэффективной жидкостной хроматографии со спектрофотометрическим детектированием.
Личный вклад соискателя
Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления
диссертационного исследования. Планирование работы, поиск и анализ литературы по теме исследования, набор, разработка базы данных и набор материала, статистическая обработка, анализ и обобщение полученных результатов, написание статей и диссертации выполнены лично автором. Вклад автора является определяющим и заключается в его непосредственном участии во всех этапах проведения исследования и анализе его результатов.
Внедрение в практику
Результаты исследования используются в клинической практике ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн №2 ДЗМ» в плане решения проблемы
полипрагмазии у пациентов пожилого и старческого возраста терапевтического
профиля в стационаре, а также внедрены в учебный процесс в рамках циклов
подготовки ординаторов, циклов профессиональной переподготовки
специалистов и циклов повышения квалификации врачей по направлению «Клиническая фармакология» ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства Здравоохранения Российской Федерации.
Соответствие диссертации Паспорту научной специальности
В соответствии с формулой специальности 14.03.06 – фармакология,
клиническая фармакология, проведенное диссертационное исследование
соответствует основным задачам данной специальности: изучение
эффективности и безопасности лекарственных средств у здорового и больного
человека, совершенствование фармакотерапии при различных заболеваниях, а
также исследования взаимодействия и проявления нежелательного побочного
действия лекарственных средств в клинике. Диссертационное исследование
соответствует областям исследования, утвержденным в паспорте
специальности, конкретно – пунктам 2, 4, 8, 14 и 16.
Степень достоверности и апробация результатов
Достоверность полученных в ходе научной работы результатов обеспечена использованием рекомендованных методов оценки активности изоферментов, выбором и применением адекватных методов медико-биологической статистики.
Основные результаты научной работы доложены на совместной
конференции Филиала «Клиническая фармакология» ФГБУН НЦБМТ ФМБА
России и кафедры клинической фармакологии и терапии ГБОУ ДПО РМАПО
Минздрава России (2015), Научно-практической конференции в ГБУЗ
«Госпиталь для ветеранов войн №2 ДЗМ» (2015). Апробация работы состоялась
на совместном заседании Ученого совета Филиала «Клиническая
фармакология» ФГБУН НЦБМТ ФМБА России и кафедры клинической фармакологии и терапии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия
последипломного образования» Министерства Здравоохранения России (протокол № 12 от «28» декабря 2015).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 работ в рецензируемых научных журналах из Перечня ВАК.
Структура и объем диссертации
Полипрагмазия в стационаре: эпидемиология и клинические последствия
Полипрагмазия (полифармация) – одновременное и необоснованное назначение большого количества ЛС, до сих пор остается малоизученной проблемой, несмотря на ее крайне широкое распространение. Чаще всего от полипрагмазии страдают пожилые люди, так как они нуждаются в назначении лекарственной терапии по поводу сопутствующих хронических заболеваний, в связи с чем во много раз возрастает риск развития НПР. В условиях стационара НПР встречаются у 10-15% пациентов, что приводит к увеличению сроков госпитализации, финансовых расходов на лечение и риска смерти [Thong et al., 2011]. В крупном исследовании было отмечено, что наиболее значимым фактором риска развития НПР является количество принимаемых ЛС: чем больше ЛС принимал пациент, тем чаще развивались у него НПР. В другом исследовании [Hanlon et al., 1997] среди 167 больных пожилого возраста, получавших не менее 5 ЛС (в среднем 8 ЛС на одного больного), у 35% зафиксирована по меньшей мере одна НПР, причем этих пациентов были госпитализированы в отделения неотложной терапии. Кроме того, назначение нескольких ЛС представляет потенциальную опасность вследствие их взаимодействия и увеличения риска развития НПР каждого из них.
Важными факторами риска НПР являются полипрагмазия, пожилой возраст, женской пол, генетические особенности пациентов (фармакогенетический фактор), сопутствующие заболевания (особенно с нарушениями функции печени и/или почек) и использование ЛС с узким клиническим диапазоном (непрямые антикоагулянты, сердечные гликозиды, теофиллин, антиконвульсанты, психотропные средства, пероральные гипогликемические препараты) [Davies et al., 2009; Margo et al., 2012].
В настоящее время наблюдается рост полипрагмазии в клинической практике. По данным Hovstadius B. и соавт. [Hovstadius et al., 2010] в Швеции с 2005 по 2008 год полипрагмазия, определяемая авторами как назначение более 5 ЛС, возросла на 8,2%, а чрезмерная полипрагмазия (совместное применение более 10 ЛС) возросла на 15,7%. Наибольший рост чрезмерной полипрагмазии был зафиксирован у пациентов старше 70 лет.
Комбинированная фармакотерапия является реальностью в практике любого врача в настоящее время. Это связано с несколькими причинами. Во-первых, у пациента может быть несколько заболеваний: по одним показаниям назначают одни ЛС, по другим – другие, причем часто – разные специалисты. Во-вторых, врачи намеренно идут на комбинации ЛС, чтобы повысить эффективность лечения (потенцирование терапевтического эффекта, например, антигипертензивного) или снизить риск НПР в составе так называемой терапии прикрытия. Следующей важной причиной полипрагмазии на сегодняшний день является то, что пациенты занимаются самолечением, назначая себе как ЛС, так и биологически активные добавки (БАД), содержащие компоненты (растительное сырье), которые также могут клинически значимо взаимодействовать с ЛС. Все эти причины приводят к полипрагмазии – применению большого и необоснованного количества ЛС. Известно, что частота НПР зависит от количества применяемых ЛС. Так, при использовании 5 препаратов и менее, частота НПР не превышает 5%, а при применении 6 и более ЛС она резко увеличивается – до 25% [Margo et al., 2012]. В крупном проспективном исследовании [Davies et al., 2009] показано, что наиболее значимым фактором риска развития НПР становится количество одновременно принимаемых ЛС. Сравнивали пациентов, принимавших в среднем 9 и 6 препаратов; в 1-м случае НПР встречались значительно чаще.
Причиной одновременного назначения нескольких лекарств могут быть не только наличие сопутствующих заболеваний, но и клинические рекомендации, руководства профессиональных медицинских обществ, а также стандарты лечения, содержащие в некоторых случаях (например, для лечения хронической сердечной недостаточности) рекомендации по применению комплексной терапии более 5-ти препаратов [Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр), 2013]. Таким образом, пациенты пожилого и старческого возраста, пациенты с сопутствующими заболеваниями, требующими назначения нескольких ЛС, представляют собой группу риска развития НПР, в том числе, обусловленных МВ. В Российской Федерации одновременное назначение 5 и более ЛС одному больному в стационаре необходимо согласовывать с заведующим отделением и клиническим фармакологом в виде оформления заключения врачебной комиссии [Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 12 февраля 2007 г. N110].
При назначении ЛС у пожилых людей следует соблюдать следующие основные принципы: не все болезни пожилых требуют медикаментозного лечения; по возможности избегать применения лекарств, но обязательно назначать их, если стоит вопрос о качестве жизни; перед началом лечения должен быть поставлен точный диагноз [Белоусов Ю.Б. и др., 2008; Денисова Т.П. и др., 2008]. Прежде чем назначать лечение, нужно решить вопрос, какое из имеющихся многих заболеваний в настоящее время является основным и представляет определенную угрозу для жизни пожилого человека, в соответствии с этим производится выбор ЛС [Зборовский А.Б. и др., 2008; Кантемирова Р.К. и др., 2010]. Важно выписывать пациентам лекарства только по специфическим и рациональным показаниям [Бертрам Г., 2008].
Врачу необходимо поддерживать высокий уровень бдительности в отношении реакций на препараты и их взаимодействия; знать, какие препараты принимает больной; когда возможно, снизить число принимаемых препаратов. Также важно тщательно оценивать риск, связанный с назначением ЛС и возможными лекарственными взаимодействиями, и их влияние на функциональные возможности организма и качество жизни пациентов [Белоусов Ю.Б. и др., 2010]. Кроме того, при нескольких заболеваниях у пациента следует помнить о возможности использования разных фармакологических свойств одного ЛС (наибольшее значение это имеет при длительной терапии хронических заболеваний, поскольку иногда позволяет уменьшить число применяемых препаратов) [Ярыгин В.Н. и др., 2010].
Назначение потенциально не рекомендуемых ЛС пациентам старше 65 лет до сих пор остается важной проблемой, которая может быть причиной значительного повышения риска НПР, а значит, может снизить качество жизни пациентов пожилого и старческого возраста и привести к повышению их заболеваемости и смертности. М. Бирс со своей исследовательской группой в 1991 году опубликовал список потенциально не рекомендуемых лекарственных препаратов. Данный список получил название «Критерии Бирса» и в дальнейшем он был расширен и пересмотрен в 1997 и 2003 гг. [Василенко В.В. и др., 2010]. В 2012 году при поддержке Американского гериатрического общества критерии были пересмотрены экспертами в области гериатрии и фармакотерапии [American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert Panel, 2012]. Данные критерии созданы для того, чтобы предотвратить НПР у пациентов пожилого и старческого возраста и оптимизировать их лекарственную терапию. Возможность регулярного и своевременного обновления этих критериев чрезвычайно важна для их дальнейшего использования при выборе ЛС [Василенко В.В. и др., 2010]. Критерии Бирса 2012 года предназначены для использования во всех амбулаторных и стационарных учреждениях здравоохранения у лиц старше 65 лет.
Дизайн фармакоэпидемиологического исследования частоты назначения потенциально опасных комбинаций лекарственных средств у пациентов старше 65 лет
Мы провели анализ историй болезни 150 пациентов старше 65 лет, находящихся на лечении в терапевтическом отделении многопрофильного стационара за четырехмесячный период: с марта 2013 г. по июнь 2013 г. на предмет назначения потенциально опасных комбинаций ЛС. Также данные историй болезни были проанализированы на предмет назначения потенциально не рекомендованных ЛС по обновленным в 2012 году критериям Бирса Американской гериатрической ассоциации и критериям STOPP/START. Для каждого пациента был составлен список международных непатентованных названий (МНН) ЛС из листа назначений в истории болезни. В список были также внесены компоненты комбинированных ЛС, имеющих в своем составе несколько ЛС с различными МНН. Например, препарат «Беродуал» содержит 2 ЛС (ипратропия бромид и фенотерола гидробромид), поэтому в список вносили названия ЛС, входящих в состав этого препарата.
Все ЛС из листа назначений также были проверены на предмет потенциально опасных комбинаций ЛС с помощью свободной для доступа системы Drugs Interaction Checker интернет-ресурса www.drugs.com, гармонизированного с инструкциями FDA и созданного компанией Cerner Multum. В данной системе МВ по клинической значимости разделены на 3 уровня: 1. Major (опасные) – потенциально опасные МВ: риск от совместного применения ЛС превышает пользу для пациента, поэтому следует в большинстве случаев избегать подобных комбинаций ЛС или применять ЛС в минимальных дозах. 2. Moderate (значимые) – потенциальные МВ средней степени значимости: такие комбинации часто требуют более тщательного клинического, лабораторного и инструментального контроля за эффективностью и безопасностью. 3. Minor (малозначимые) – взаимодействия с минимальным клиническим значением. К этому уровню относятся взаимодействия, характеризующиеся минимальным риском развития НПР или неэффективности лечения.
Мы провели анализ историй болезни на предмет назначения потенциально не рекомендованных ЛС по обновленным в 2012 году критериям Бирса Американской гериатрической ассоциации. На данный момент существуют обновленные в 2015 году критерии Бирса, но в связи с тем, что анализ историй болезни был проведен в 2013 году, за основу нашего исследования мы брали критерии Бирса 2012 года.
Для анализа историй болезни на предмет назначения потенциально не рекомендуемых ЛС пациентам старше 65 лет по критериям Бирса (Приложение А) все ЛС из листа назначений были проверены на предмет назначения потенциально не рекомендуемых ЛС по списку не рекомендованных пациентам старше 65 лет ЛС (критерии Бирса). В данном списке ЛС разделены на 3 категории [American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert Panel, 2012]. 1) потенциально не рекомендуемые ЛС, применения которых следует избегать у пациентов старше 65 лет; 2) потенциально не рекомендуемые ЛС, применения которых следует избегать у пациентов старше 65 лет с определенными заболеваниями и синдромами; 3) ЛС, которые следует применять у пациентов старше 65 лет с осторожностью. 2.1.4. Дизайн фармакоэпидемиологического исследования частоты назначения потенциально не рекомендуемых лекарственных средств пациентам старше 65 лет по критериям STOPP/START
Все истории болезней были проанализированы на предмет назначения потенциально не рекомендуемых пациентам старше 65 лет ЛС по критериям STOPP/START (Приложение Б). Данные критерии включают в себя 65 STOPP потенциально не рекомендованных ЛС и клинических ситуаций у пациентов старше 65 лет, при которых риск от применения ЛС значимо и достоверно превышает пользу, а также 22 START индикатора, доказано ассоциированных с пользой для пациентов старше 65 лет [O Mahony D., 2015].
Фармакоэпидемиологическое исследование по оценке частоты применения лекарственных средств, не рекомендуемых для использования у пациентов старше 65 лет по критериям Бирса
Ацетилсалициловая кислота + омепразол У пациентки А. выявлены назначения ЛС, не рекомендуемых для использования у пациентов старше 65 лет по критериям Бирса (Приложение А):
1) потенциально не рекомендуемые ЛС, применения которых следует избегать у пациентов старше 65 лет: диклофенак, тиоридазин, амитриптилин.
Диклофенак - увеличение риска желудочно-кишечных кровотечений у пациентов старше 75 лет, особенно принимающих системные глюкокортикостероиды, антикоагулянты, антиагреганты. Совместное применение с ИПП снижает, но не устраняет риск желудочно-кишечных кровотечений. Рекомендуется избегать применения, если другой альтернативы нет, то применять в сочетании с ИПП. У больной А. увеличен риск желудочно-кишечных кровотечений при совместном назначении диклофенака с ацетилсалициловой кислотой, для снижения указанного риска в дни приема диклофенака применялся омепразол. Тиоридазин - высокий антихолинергический потенциал; высокий риск удлинения интервала QT и связанных с этим опасных нарушений ритма сердца. Назначение тиоридазина привело у больной А. к удлинению интервала QT до 0,45 с.
Амитриптилин - высокий антихолинергический потенциал; может вызвать выраженную седацию, ортостатическую гипотонию.
2) потенциально не рекомендуемые ЛС, применения которых следует избегать у пациентов старше 65 лет с определенными заболеваниями и синдромами: диклофенак.
Диклофенак у больных, страдающих язвенной болезнью желудка/ двенадцатиперстной кишки (анамнестически), может усугубить течение язвенной болезни и способствует образованию новых язв. Рекомендуется избегать применения, если другой альтернативы нет, то применять в сочетании с ИПП. У больной А. в анамнезе язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, в дни приема диклофенака применялся омепразол.
Диклофенак у пациентов с ХБП 3-4 стадий повышает риск развития почечной недостаточности и усугубляет ее (у больной А. ХБП 3 стадии).
Из группы назначения потенциально не рекомендуемых ЛС пациентам старше 65 лет по критериям STOPP/START (Приложение Б) выявлены следующие ЛС: критерии STOPP – диклофенак, тромбо АСС, нейролептик – сонапакс, трициклический антидепрессант – амитриптилин.
STOPP: Диклофенак при язвенной болезни или желудочно-кишечном кровотечении в анамнезе, за исключением случаев, когда НПВС назначается совместно с блокатором H2-гистаминовых рецепторов, ИПП или мизопростолом (риск рецидива язвы).
STOPP: Диклофенак при артериальной гипертензии 160/100 мм рт.ст. и выше (риск усиления артериальной гипертензии) (у пациентки А. – гипертоническая болезнь 3 степени). STOPP: Ацетилсалициловая кислота у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе за исключением случаем, когда ацетилсалициловая кислота назначается совместно с блокатором H2-гистаминовых рецепторов или ИПП (риск кровотечения).
STOPP: Тиоридазин может увеличивать риск падений у пожилых пациентов (может вызвать диспраксию походки, паркинсонизм).
STOPP: Амитриптилин при нарушениях сердечной проводимости может вызвать проаритмогенный эффект.
При назначении ЛС больной А. необходимо учитывать данные инструкции ЛС [Государственный Реестр ЛС]:
Никотиновая кислота – следует применять с осторожностью при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки вне стадии обострения.
Диклофенак следует применять с осторожностью при артериальной гипертонии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, нарушении функции почек.
Пентоксифиллин – противопоказан при тяжелых атеросклеротических поражениях коронарных артерий (пациентка А. страдает Ишемической болезнью сердца: Постинфарктным кардиосклерозом).
Тиоридазин – противопоказан при синдроме удлиненного интервала QT. Амитриптилин – противопоказан при артериальной гипертензии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Из побочных эффектов следует учитывать кардиотоксическое действие, расширение комплекса QRS на ЭКГ.
Сопоставление активности изофермента цитохрома Р450 CYP2C9 у пациентов пожилого и старческого возраста и у здоровых добровольцев молодого возраста
Больной С., 83 лет, 18 койко-дней, поступил в терапевтическое отделение с жалобами на боли в области сердца давящего характера, возникающие при незначительной физической нагрузке, проходящие в покое, увеличение в размерах живота, отеки нижних конечностей. Ухудшение состояния в течение недели.
Анамнез заболевания: В течение 10 лет страдает ИБС: постоянной формой мерцательной аритмии, гипертонической болезнью с максимальными цифрами АД 170/100 мм рт.ст. Адаптирован к цифрам АД 130/80 мм рт.ст. Регулярной гипотензивной терапии не получает. Анамнез жизни: Перенесенные заболевания: ИБС: фибрилляция предсердий, постоянная форма. Гипертоническая болезнь 2 стадии, степень артериальной гипертензии 2, риск 4 (очень высокий). Желчекаменная болезнь. Хронический калькулезный холецистит. Хронический панкреатит. Подагра. Мочекаменная болезнь. Кисты обеих почек. Хроническая болезнь почек. Аллергии на ЛС не отмечает. Вредных привычек нет.
Данные объективного обследования: Общее состояние средней тяжести. Рост 178 см. Вес 101 кг. Тип конституции гиперстенический. Акроцианоз. Отеки голеней, стоп. Трофические изменения кожи нижних конечностей. Укорочение перкуторного звука в подлопаточных областях. Аускультативно дыхание ослабленное везикулярное в подлопаточных областях, хрипов нет, число дыхательных движений 20 в мин. Перкуторно границы относительной сердечной тупости расширены влево на 2 см. Ритм сердца неправильный, систолический шум на верхушке, который проводится на сосуды шеи; II тон на аорте ослаблен, АД 120/80 мм рт.ст., число сердечных сокращений 98 в мин, пульс 88 в мин. Живот увеличен в размерах за счет асцита (ненапряженный), безболезненный. Печень увеличена, выступает из-под края реберной дуги на 7 см, плотноэластической консистенции, безболезненная при пальпации. Стул – склонность к запорам. Симптом поколачивания поясничной области отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание скудное. Клинический диагноз: Основной: Аортальный стеноз. Осложнения: Хроническая сердечная недостаточность II Б стадии (Функциональный класс III по NYHA). Фибрилляция предсердий, постоянная форма. Двусторонний гидроторакс. Фоновое: Гипертоническая болезнь 2 стадии, степень артериальной гипертензии 2, риск 4 (очень высокий). Сопутствующие: Желчекаменная болезнь. Хронический калькулезный холецистит в стадии ремиссии. Хронический панкреатит в стадии ремиссии. Подагра. Мочекаменная болезнь. Кисты обеих почек. Хроническая болезнь почек стадия 3.
Клинические анализы крови представлены в таблице 17, биохимические анализы крови - в таблице 18, клинические анализ мочи – в таблице 19.
ЭКГ при поступлении: фибрилляция предсердий с ЧСС 65-120 в мин. Отклонение ЭОС влево. Блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. Блокада левой ножки пучка Гиса. Признаки гипертрофии миокарда левого желудочка. Изменения миокарда рубцового характера задней стенки.
ЭКГ накануне выписки: фибрилляция предсердий со средней ЧСС 57 в мин, минимальное ЧСС 48 в мин. Отклонение ЭОС влево. Блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. Блокада левой ножки пучка Гиса. Признаки гипертрофии миокарда левого желудочка. Изменения миокарда рубцового характера задней стенки.
Эхокардиография: расширение предсердий. Склероз аорты, створок аортального клапана. Выраженный аортальный стеноз (раскрытие 8 мм). Выраженная гипертрофия миокарда левого и правого желудочков. Диффузное снижение сократимости миокарда (Фракция выброса 35%). Признаки легочной гипертензии.
Рентгенография органов грудной клетки при поступлении: Корни легких уплотнены, тяжисты. Жидкость в плевральных синусах. Бронхолегочный рисунок усилен в прикорневых зонах по сосудистому типу. Аорта уплотнена. Граница сердца расширена влево.
Рентгенография органов грудной клетки в динамике через 2 недели: признаки застоя в малом круге кровообращения уменьшились.
Лечение: Тромбо АСС 100 мг 1раз в день, фуросемид 80 мг со 2-го по 15-й день 1 раз в день, фуросемид 40 мг 1 раз в день с 16-го дня; престариум (периндоприл) 2,5 мг 1 раз в день, дигоксин 0,125 мг 1 раз в день со 2-го по 10-й день, с 11 дня – 0,25 мг 1 раз в день; сеннаде 2 таблетки 1 раз в день.
В представленном клиническом случае у пациента С. выявлены комбинации ЛС, которые могут привести к МВ средней степени значимости (с использованием Interactions Checker ресурса drugs.com): Фуросемид + дигоксин Ацетилсалициловая кислота + дигоксин Фуросемид + периндоприл Ацетилсалициловая кислота + периндоприл Дигоксин + периндоприл Комбинации ЛС, которые могут привести к МВ низкой степени значимости: Ацетилсалициловая кислота + фуросемид
У пациента С. выявлены назначения ЛС, не рекомендуемые для использования у пациентов старше 65 лет по критериям Бирса (Приложение А): 1) потенциально не рекомендуемые ЛС, применения которых следует избегать у пациентов старше 65 лет: дигоксин (в дозе более 0,125 мг/сут). При ХСН более высокие дозы не ассоциированы с увеличением пользы, но могут повысить риск развития гликозидной интоксикации; снижение клиренса креатинина может приводить к повышению риска гликозидной интоксикации. С 11 дня госпитализации больному была увеличена доза дигоксина до 0,25 мг 1 раз в день, что на фоне Хронической болезни почек привело к брадикардии. 2) ЛС, которые следует применять у пациентов старше 65 лет с осторожностью: ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота для первичной сердечно-сосудистой профилактики ввиду недостаточных доказательств превышения пользы над риском у пациентов 80 лет и старше рекомендуется применять у данной группы лиц с осторожностью. Из группы назначения потенциально не рекомендуемых ЛС пациентам старше 65 лет по критериям STOPP/START выявлены следующие ЛС (Приложение Б): критерий STOPP – ингибиторы АПФ - периндоприл. STOPP: Периндоприл у пациентов с гиперкалиемией. У пациента С. рекомендуется изменить дозы ряда ЛС, а также при назначении ЛС необходимо учитывать данные инструкции ЛС [Государственный Реестр ЛС]: - периндоприл до 2 мг в сутки (при гиперкалиемии применять с осторожностью), рекомендуется регулярный контроль креатинина и калия. С осторожностью применять при аортальном стенозе.