Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1 Подтипы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и их роль в формировании никотиновой зависимости 11
1.2 Субстрат и нейрохимические основы подкрепляющего действия никотина 16
1.3 Экспериментальные модели, оценивающие подкрепляющие свойства веществ 19
1.4 Стадии никотиновой зависимости, модели для оценки стадий никотиновой зависимости 20
1.5 Условно-рефлекторные стимулы в поддержании никотиновой зависимости 23
1.6 Анализ дискриминативных стимульных эффектов аддиктивных веществ 24
1.7 Моделирование спонтанного и преципитированного абстинентного синдрома 29
1.8 Методы лечения никотиновой зависимости, их эффективность и безопасность 34
1.9 Фармакоэконимическое сравнение частичных агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов для лечения никотиновой зависимости 35
Глава 2. Материалы и методы 41
2.1 Экспериментальные животные и условия их содержания.. 41
2.2 Вещества 41
2.3 Оценка изменений порогов реакции электрической самостимуляции мозговой системы “награды” 42
2.4 Оценка вещества в модели внутривенного самовведения никотина 44
2.5 Изменение локомоторной активности под воздействием никотина, цитизина и их комбинации 46
2.6 Преципитированный и спонтанный синдром отмены и его влияние на поддержание оперантной реакции 47
2.7 Фармакологический анализ дискриминативных стимульных свойств никотина, цитизина и их комбинации 48
2.8 Сетевой мета-анализ: сравнение эффективности и безопасности цитизина и варениклина 2.8.1 Тип исследований и их поиск 51
2.8.2 Исследуемая популяция 51
2.8.3 Оценка риска систематических ошибок 52
2.8.4 Оценка эффективности 52
2.8.5 Оценка безопасности 54
2.9 Фармакоэкономический анализ 54
2.9.1 Оценка бремени курения 54
2.9.2 Анализ эффективности затрат 56
2.9.3 Анализ минимизации затрат 60
2.9.4 Анализ влияния на бюджет 61
2.10 Методы статистического анализа результатов 62
Глава 3. Результаты и их обсуждение 64
3.1 Фармакологический анализ подкрепляющих свойств никотина и цитизина в модели внутримозговой стимуляции системы «награды» 64
3.2 Фармакологический анализ цитизина и никотина в модели внутривенного самовведения 66
3.3 Фармакологический анализ влияния никотина и цитизина на двигательную активность 70
3.4 Преципитированный и спонтанный синдром отмены и его влияние на поддержание оперантной реакции 71
3.5 Фармакологический анализ дискриминативных стимульных свойств никотина, цитизина и их комбинации. Методика лекарственной дифференцировки вещества 74
3.6 Обсуждение результатов: экспериментальное обоснование применения частичных агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов 75
3.7 Сетевой мета-анализ: сравнение эффективности и безопасности цитизина и варениклина 3.7.1 Характеристика включенных в сетевой мета-анализ рандомизированных клинических исследований 80
3.7.2 Характеристика исключенных из сетевого мета-анализа рандомизированных клинических исследований 82
3.7.3 Оценка риска систематических ошибок во включенных в сетевой мета-анализ рандомизированных клинических исследованиях 84
3.7.4 Эффективность 86
3.7.5 Нежелательные явления 87
3.8 Фармакоэкономический анализ 88
3.8.1 Оценка бремени курения 88
3.8.2 Анализ эффективности затрат 95
3.8.3 Анализ минимизации затрат 103
3.8.4 Анализ влияния на бюджет 103
3.9 Обсуждение результатов: эффективность и безопасность частичных агонистов по данным сетевого мета-анализа. Фармакоэкономическое обоснование применения частичных агонистов 104
Заключение 108
Выводы 113
Научно-практические рекомендации 115
Список сокращений и условных обозначений 116
Список литературы 117
Приложение 150
- Подтипы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и их роль в формировании никотиновой зависимости
- Анализ эффективности затрат
- Обсуждение результатов: экспериментальное обоснование применения частичных агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов
- Обсуждение результатов: эффективность и безопасность частичных агонистов по данным сетевого мета-анализа. Фармакоэкономическое обоснование применения частичных агонистов
Подтипы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и их роль в формировании никотиновой зависимости
Ацетилхолиновые рецепторы активируются никотином или ацетилхолином и принадлежат к классу холинергических рецепторов. Никотин, связываясь с рецептором может активировать или ингибировать (десенситизация или блок канала) его работу. Нейронные никотиновые рецепторы принадлежат к семье рецепторов, в которую также входят ГАМК, глициновые и 5-гидрокситриптоминовые рецепторы [119]. Различие подтипов определяется генетически, за счет различной комбинации субъединиц. Каждый подтип имеет свой физиологический и фармакологический профиль и анатомическую локализацию в головном мозге.
Рецептор состоит из 5 субъединиц, которые пронизывают мембрану и образуют ионный канал [18]. Ацетилхолиновые рецепторы в головном мозге млекопитающих представлены а и (3 субъединицами: (а2-а7) и 3 (3 (32- (34). В мозге человека идентифицированы и клонированы 6 а (а2- а7) и три (3 (32- (34) субъединицы. Нейрональные рецепторы состоят, как правило, из двух а (а2- аб) и трех (3 субъединиц, причем возможен более чем один тип а субъединиц в пентамере.
При экспрессии рецепторов на ооците Xenopus, а7 субъединица формирует гомомер [19], в то время как а2, аЗ, а4 образуют гетеромерный рецептор и экспрессируются в комбинации с (32 или (34 субъединицами. А5 и (33 субъединицы образуют рецептор только в комбинации с другими а/3 субъединицами, аб субъединица может образовывать рецептор в сочетании с (32 или (34, но рецептор функционирует более эффективно в сочетании с другими а и (3 субъединицами. У людей обнаружены подтипы димеров а432, аЗ (34 и гомомер а7 [179]. Предполагалось, что а7 субъединица, кроме гомомерного подтипа, может входить в более сложные комбинации [179]. По данным иммуногистохимии, 7 и 2 совместной иммунопреципитации, исследованиям на нокаутированных по 2 субъединиц мышах, электрофизиологических исследованиях было доказано существование 72 пентаметра [139]. Предполагают роль этого подтипа рецепторов в патогенезе болезни Альцгеймера, за счет повреждающего действия на подтип амилоида и нарушения холинэргической передачи, приводящей к прогрессирующей потере памяти, однако, данных пока недостаточно [258].
7 субъединица исторически была обнаружена раньше других и обладает двумя уникальными свойствами - местом экспрессирования и очень высокой проницаемостью для ионов Са++. В 80-е годы радиолигандные исследования выявили классы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в мозге грызунов, основываясь на аффинитете либо к [3H]-никотину, либо к -бунгаротоксину. Дальше появились новые лиганды, которые относятся либо к агонистам (никотин, ацетилхолин, эпибатидин, цитизин) либо антагонистам (конкурентные (-конотоксин, -бунгаротоксин) и неконкурентные (блокаторы ионного канала)). Лиганды позволяют определить структурно-функциональную характеристику холинергических рецепторов. Авторадиографический анализ, in situ гибридизация и исследования на нокаутированных мышах показали, что 7 субъединиц образует рецептор, в который входят пять 7 субъединиц и лигандом к такому рецептору служит -бунгаротоксин [51, 54, 175]. Самыми активными местами связывания -бунгаротоксина является гиппокамп, вентральная тегментальная область: 7 субъединица экспрессируется на ГАМК вставочных нейронах, дофаминовых, глутаматных нейронах. Эта субъединица задействована в процессах обучения, памяти и зависимости.
Рецепторы, включающие 4 и 2 субъединицы, образуют как высокоаффинный подтип рецепторов, так и низкоаффинный, которые тоже вовлечены в процесс зависимости [149, 150]. В мозге трансгенных мышей, не имеющих (х4 и (32 субъединицы, не происходит связывание [ЗН]-никотина [152, 181]. Также этот подтип рецепторов хорошо связывает другие агонисты: [ЗН]-цитизин и [ЗН]-ацетилхолин [176]. Но самую большую аффинность а432 подтип имеет к эпибатидину. Причем, внутри этой группы имеется деление на подгруппы, так как они по-разному ингибируются цитизином. Еще одна популяция а432 рецептов имеет низкую аффинность к эпибатидину, эта подгруппа делится в зависимости от степени ингибирования d-тубокурарином. У трансгенных животных, не имеющих а4 и (32 субъединиц практически не происходит связывание [ЗН ]-эпибатидина.
Подтипы рецепторов, экспрессируемых в дофаминовых нейронах или имеющие связь с дофаминовыми нейронами прилежащего ядра и вентральной тегментальной области, представляют наибольший интерес, так как изменение концентрации дофамин играет важную роль в процессе аддикции. В дофаминовых нейронах экспрессируются многие подтипы ацетилхолиновых рецепторов: а4 и (32 м-РНК находятся почти во всех дофаминовых клетках, а5, аб и (33, аЗ и а7 экспрессируются в половине дофаминовых нейронов. Исследования с [ЗН]-эпибатидином в качестве лиганда на нокаутированные по а4, а5, а7, (32, и (34 субъединицам мышах показали большое содержание высоко- и низкоаффинных а432 подтипов и среднее количество а7 подтипов экспрессируемых в мозге мыши [149, 150]. В радиолигандных исследованиях а-конотоксин, действующий через аЗ32 и а632 подтипы, блокировал выброс [ЗН]-дофамина в стриатуме крыс [126]. Нокаутированные по аб субъединице мыши не связывают меченый а-конотоксин [47]. Делеция а5, а7 и [34 субъединиц не изменяла связывание а-конотоксина в препаратах мозга мышей, в то время как делеция [32 субъединицы устраняло его почти полностью, делеция а4 субъединицы приводила к 50-75% снижению связывания, делеция гена [33 субъединицы снижала связывание на 65% [206]. Исследования выброса [ЗН]-дофамина на нокаутированных животных позволили определить субъединичный состав рецепторов дофаминовых окончаний: а4 [32, а4 а5 [32, а4 аб [32 [33, аб [32 [33, аб [32. Среди них наибольшую роль в процессах выброса дофамина и зависимости играют 42 и 62 подтипы [77]. Спектр действия 62 и 42 рецепторов схож (поддержание аддикции за счет подкрепляющего эффекта), а 7 подтипа - противоположный, так ингибирование этого подтипа рецепторов усиливало мотивацию к самовведению никотина [37].
Нейрональные пресинаптические рецепторы регулируют выброс нейротрансмиттеров из везикул. Внесинаптические рецепторы модулируют выброс нейромедиатора за счет локальной деполяризации. Локальные изменения уровня Са++ запускают или тормозят многие процессы внутри клетки. Рецепторы могут переходить в четыре функциональных состояния: закрытое (ионный канал закрыт, сайт связывания агониста свободен), открытый ионный канал, десенситизированное (канал закрыт и агонист присоединен), неактивное (длительная десенситизация рецептора). Короткая экспозиция ацетилхолина или никотина приводит к открытию канала, через несколько миллисекунд рецептор переходит в закрытое состояние. Длительная экспозиция никотина (например, при курении) приводит к закрытию канала, десенситизации рецептора и отсутствию ответа рецептора на агонисты. Прогрессирующей десенситизацией рецепторов, возможно, объясняется почему большинство курильщиков оценивают первую сигарету как самую приятную [204].
Длительная экспозиция никотина приводит к увеличению числа сайтов связывания ацетилхолина. Эффект получен на крысах и мышах, а также на срезах мозга человека [28]. Эта реакция на постоянную экспозицию никотина и десенситизацию рецепторов. Обычно такая реакция появляется на экспозицию антагонистом, но у никотиновых рецепторов увеличение сайтов связывания вызывают и агонисты [254]. Феномен увеличения числа сайтов связывания обратим и не приводит к изменению количество м-рнк. Увеличение связывания запускается конкурентными (дигидро--эритроидин) и не конкурентными (мекамиламин) антагонистами. Механизм увеличения связан с поступлением никотина в клетку и его катализом процесса созревания рецептора. Существует несколько предполагаемых механизмов увеличения сайтов связывания рецепторов, каждый из которых имеет свой вклад:
1) никотин может усиливать сборку или снижать разрушение рецепторов,
2) может выступать в роли фармакологического шаперона, ускоряя сборку рецепторов,
3) оптимизировать сборку отдельных субъединиц,
4) снижать обратный захват рецепторов,
5) приводить к увеличению аффинности рецептора,
6) ускорять созревание рецептора в эндоплазматической сети [166].
Разные подтипы рецептов по-разному участвуют в процессе увеличения сайтов связывания, предполагают, что 42 подтип участвует в увеличении сайтов связывания, также как 3 и 7, но в меньшей степени и при большей дозировке. 42 рецепторы, которые содержат 5 субъединиц (425), наоборот, не подвержены увеличению сайтов связывания, а количество 6 подтипа вообще сокращается [157]. Увеличение сайтов связывания более всего характерно для подтипов рецепторов, ответственных за развития подкрепляющего эффекта никотина, однако, роль этого механизма в зависимости до сих пор не до конца ясна.
Анализ эффективности затрат
При сравнении плацебо, цитизина и варениклина выполнен анализ эффективности затрат с расчетом коэффициентов эффективности затрат (cost-effectiveness ratio, CER) и инкрементальных коэффициентов эффективности затрат (incremental cost-effectiveness ratio, ICER) для цитизина и варениклина относительно плацебо, а также для цитизина относительно варениклина. Использованы следующие формулы расчетов для коэффициентов затрат:
CER = Общая стоимость/Эффективность
ICER = Прирост затрат/Прирост эффективности
Расчеты выполнены для средневзвешенного курильщика в РФ с учетом стратификации по полу и возрастной группе. Моделирование выполнено в виде «дерева решений» с включением прямых затрат на лечение исследуемыми ЛС (цитизин и варениклин) и затрат на лечение наиболее распространенных клинически значимых осложнений, (рак легкого, острый инфаркт миокарда, хроническая обструктивная болезнь легких, инсульт) (рисунок 3).
В качестве источников данных использованы эпидемиологические данные [13]; данные крупных наблюдательных исследований об увеличении продолжительности жизни при отказе от курения [196]; эпидемиологические данные о заболеваемости раком, инфарктом миокарда, ХОБЛ, инсультом у курильщиков и отказавшихся от курения [230].
Затем на основании данных крупных наблюдательных исследований об увеличении продолжительности жизни при отказе от курения и ожидаемой продолжительности жизни граждан РФ по данным Федеральной службы государственной статистики, рассчитывали разницу в продолжительности жизни у курящих и бросивших курить в РФ (Приложение таблица 3, 4) [Roger] Федеральная служба статистики.
Данные по заболеваемости (инфарктом миокарда, ХОБЛ, инсульт, рак) на 100 человек среди курильщиков и бросивших курить получены из популяционного проспективного когортного исследования популяции США [230]. Средние затраты на курс лечения цитизином и варениклином рассчитаны исходя из розничных цен в аптеках г. Санкт-Петербурга [11]. Расчет средних затрат на лечение осложнений смотри выше (Раздел диссертации 2.9.1 Оценка бремени курения). Для определения доли абстинентных курильщиков при их лечении цитизином выполнен анализ выживаемости по данным Санкт-Петербургского Всероссийского консультативного телефонного центра помощи в отказе от потребления табака (данные не опубликованы). Эффективность лечения при использовании плацебо и варениклина рассчитана исходя из имеющихся данных об эффективности цитизина и результатов сетевого мета-анализа крупнейших РКИ цитизина и варениклина (Раздел диссертации 3.6 Сетевой мета-анализ: сравнение эффективности и безопасности цитизина и варениклина).
Схемы лечения для ЛС были стандартные (рисунок 2).
Моделирование выполнено с точки зрения здравоохранения и пациентов. Косвенные затраты (потеря ВВП) при моделировании не учитывались. Горизонт моделирования – продолжительность жизни курильщика.
Устойчивость полученных средневзвешенных оценок была валидирована с помощью вероятностного анализа чувствительности по методике Монте Карло с 1000-кратным повторением. Для этого демографические показатели, показатели эффективности и стоимости меняли случайным образом либо в диапазоне 95% доверительного интервала (если такой интервал был применим), либо в диапазоне ±25% от исходного значения (если данные о вариабельности показателя отсутствовали). Параметры выполнения анализа чувствительности приведены в таблице 5. Анализ чувствительности позволяет выполнить поправку как на неточности в оценке эффективности сравниваемых медицинских технологий, так и на вариабельность ценовых значений.
Обсуждение результатов: экспериментальное обоснование применения частичных агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов
Цитизин был протестирован в нескольких моделях, которые используются для оценки аддиктивного потенциала веществ. В некоторых случаях цитизин ведет себя как частичный агонист, обладая никотиноподобными свойствами, в других случаях, при сочетанном введении с никотином, выступает в роли антагониста.
Поведенческие и нейрохимические эффекты никотина схожи с другими аддиктивными веществами. Никотин усиливает выброс дофамина в прилежащем ядре перегородки, этот процесс лежит в основе наркотической зависимости [32, 57, 111]. Из всех подтипов никотиновых рецепторов 2 субъединиц играет решающую роль в первично-подкрепляющих свойствах никотина [211], и стимуляция этого подтипа рецепторов изменяет уровень дофамина в мезолимбической системе [181]. Цитизин и варениклин имеют большую аффинность к 42 подтипу, чем к 34 и 7 ацетилхолиновым рецепторам [55]. В исследованиях на животных цитизин и варениклин имели схожий с никотином, дозозависимый эффект на метаболизм дофамина. В микродиализных исследованиях высокая и низкая дозы варениклина (0.75 и 6 мг/кг), не влияли на выброс дофамина, а средняя доза 1.5 мг/кг усиливала выброс домина в прилежащем ядре перегородки на 55% [73]. Анализ дофамина и его метаболитов в тканях показал, что варениклин и цитизин усиливали выброс дофамина на 30-60% от максимального выброса, вызванного дозой никотина 1 мг/кг [55, 198].
Эффекты цитизина, никотина и варениклина во многом схожи. Цитизин в самой высокой из тестируемых доз (3 мг/кг) замещал эффекты никотина с максимумом нажатий на никотиновую педаль 59% в процедуре дискриминации вещества. Эти результаты согласуются с данными литературы, где цитизин (1-3 мг/кг) вызывал никотиноподобный эффект с частотой нажатия на никотиновую педаль 54-75% [49, 190, 221]. Данные LeSage отличаются от остальных: цитизин вызывал максимальный ответ 23% в максимальной дозе 3 мг/кг [136]. В этой дозе цитизин вызывал значимые нарушение оперантной реакции как у LeSage, так и по полученным нами данным. Различия в эффекте генерализации у разных авторов можно объяснить различиями в используемых линиях животных, режиме подкрепления, тестовой дозе никотина и временем его введения в тестах, а также временем введения цитизина. Варениклиhн был способен частично [136, 213] или полностью [198] замещать эффекты никотина в модели лекарственной дифференцировки вещества.
По данным эксперимента цитизин не проявлял эффектов антагонизма в модели дискриминации вещества: количество нажатий на никотиновую педаль животным, получавшим комбинацию никотина и цитизина значимо не снижалось. Такой же эффект был получен LeSage [136].
Другие экспериментальные методики, наоборот, показали способность частичных агонистов ослаблять эффекты никотина. По данным микродиализных исследований, цитизин и варениклин снижали выброс дофамина в прилежащем ядре перегородки при сочетанном введении с никотином в дозе 5,6 мг/кг [55]. Варениклнина в маленькой дозировке понижал пороги электрической самостимуляции мозга, также как и никотин [109]. Эффекты цитизина отличались от эффектов никотина: цитизин (0-3.0) ни в одной из тестируемых доз не влиял на пороги электрической стимуляции мозга. Цитизин даже в достаточно высокой дозировке (5 мг/кг) не приводил к эффекту повышения порога [109], а варениклин в высокой дозировке повышал пороги электрической самостимуляции [215]. При сочетанном введении, цитизин был способен выступать как антагонист, блокируя подкрепляющие эффекты никотина, также как и варениклин [109].
Антагонистическое действие проявил цитизин и в эксперименте локомоторной активности, блокируя психостимулирующий эффект никотина в дозе 3 мг/кг. Цитизин сам по себе не вызвал эффекты психостимуляции в данной модели. Варениклин вызывал стимуляцию локомотивной активности в низких дозах и выступал антагонистом эффектов при высоких дозах никотина [260].
Способность вещества повышать пороги электрической самостимуляции может быть оценена как признак ангедонии [63]. Варениклин повышал порог электрической самостимуляции, что может рассматриваться как способность вызывать ангедонию [234]. Ангедония может значительно усиливаться у зависимых индивидуумов [35, 121, 243]. Цитизин и варениклин не влияли на пороги самостимуляции и вызывали снижение, повышенного во время фазы абстиненции, порога [109].
Оценку абстиеннтного синдрома у животных оценивали по снижению оперантной реакции при введении полного блокатора никотиновых рецепторов мекамиламина (преципитированный синдром отмены) либо после удаления мини-насосов, обеспечивающих постоянное поступление вещества (спонтанный синдром отмены). Оперантная реакция у животных, постоянно получающих никотин снижалась при введении блокатора никотиновых ацетилхолиновых рецепторов мекамиламина, т.е. мекамиламин преципитровал абстинентный синдром у животных постоянно получавших никотин. У животных постоянно получавших цитизин значимость эффекта исчезла после поправки, была тенденция к преципитрованию абстинентного синдрома. Для проверки этого эффекта, возможно, необходимо протестировать большую группу животных. Цитизин даже в самой высокой из доз не приводил к появлению синдрома отмены у животных, постоянно получающих никотин. У животных постоянно получавших цитизин не развивался спонтанный синдром отмены, при удалении мини-насосов, в отличие от животных постоянно получавших никотин. Тенденция к преципитрованию синдрома отмены требует дальнейшего наблюдения для определения клинической значимости этого эффекта.
Еще одной методикой, позволяющей оценить способность вещества вызывать зависимость, служит методика внутривенного самовведения. Цитизин выступал в роли антагониста эффектам никотина при введении у животных, обученных самовведению никотина: в дозе 3 мг/кг значимо снижал количество инфузий никотина. Этот эффект можно объяснить способностью цитизина вызывать подавление локомоторной активности животных. Так в модели дискриминации вещества цитизин в дозе 3 мг/кг вызывал неспецифическое подавление оперантной реакции [49, 136, 187]. По данным эксперимента, измеряющему локомоторную активность животных, не было получено значимого снижения локомоторной активности у животных, получавших цитизин в дозе 3 мг/кг, однако, была тенденция к снижению локомоторной активности. За специфичность эффекта снижения внутривенного самовведения выступает факт отсутствия снижения количества выглядываний в “неактивное” отверстие. Однонаправленное действие двух агонистов никотина и цитизина также может привести к снижению оперантной реакции. В пользу антагонистического действия цитизина выступает его способность блокировать подкрепляющие эффекты никотина в модели внутримозговой самостимуляции и данные микродиализных исследований [55, 198]. Снижение внутривенного самовведения никотина происходит и под действием варениклина [50, 129, 169, 198, 256].
Цитизин выступал в роли никотиноподобного вещества, усиливая восстановление поведения поиска никотина, при предъявлении стимулов, ассоциированных с его введением, в модели внутривенного самовведения. Действие цитизина можно объяснить “растормаживающим” эффектом, подобно психостимулирующему эффекту никотина, однако, количество выглядываний в “неактивное” отверстие значимо не менялось. Введение никотина вместе со стимулом после угашения поведения самовведения, приводило к усилению поведения поиска никотина, но не отличалось от презентации только стимула [39, 135]. Введение никотина без стимулов не приводило к восстановлению поведения поиска по данным некоторых авторов [39, 135] и восстанавливало поведение поиска, в отличие от введения только цитизина [187]. Варениклин вместе с предъявлением вторичного стимула усиливал поведение поиска никотина только в низких дозах [129, 256], либо не влиял на восстановление [169]. Возможно, в механизмы возникновения поведения поиска вещества под действием ассоциированных с приемом никотина стимулов, задействованы в основном другие подтипы рецепторов не 42. Поэтому цитизин не способен вызывать поведение поиска при прайминговом введении (без ассоциированных стимулов) как недостаточный агонист, но способен усиливать поведение поиска никотина через другой тип рецепторов при добавлении стимулов, ранее ассоциированных с введением никотина. Другое ЛС для лечения никотиновой зависимости -бупропинон, действующий через норадреналиновую систему, также в самой маленькой дозе, был способен усиливать восстановление поведения поиска никотина при предъявлении стимулов [141]. Возможно, эффект усиления влияния стимулов связан с усилением внимания, так как введение никотина увеличивало аккуратность в тестах на определение времени реакции [222]. Однако, варениклин не показал увеличение аккуратности в тестах на определение времени реакции [256].
Таким образом, цитизин ведет себя как частичный агонист: он противодействует развитию некоторых эффектов никотина и выступает в роли никотиноподобного вещества в других случаях.
Обсуждение результатов: эффективность и безопасность частичных агонистов по данным сетевого мета-анализа. Фармакоэкономическое обоснование применения частичных агонистов
По данным проведенного СМА цитизин в дозе 1,5 мг значимо превосходит плацебо на 12-, 24- и 52-й неделях терапии. Варениклин в дозе 2 мг превосходил плацебо во всех трех временных точках. В мета-анализе, проведенном Cahill (2016), было показано, что варениклин в 2-3 раза эффективнее для поддержания длительной абстиненции в сравнении с субъектами, не получавшими помощи при отказе от курения [43].
НЯ, связанные с приемом цитизина редкие и незначительные: цитизин вызывает больше желудочно-кишечных НЯ в сравнении с плацебо, также как и варениклин. По данным сетевого анализа, проведенного в 2014 году, цитизин был эффективнее плацебо и не имел различий с плацебо по таким НЯ, как тошнота и головная боль [131]. Такое расхождение данных может быть связано с тем, что в нынешнем сетевом анализе добавлены данные исследования Walker (2014) по цитизину. Цитизин используют более 50 лет в Болгарии, Польше, России, и за это время не появилось серьезных предостережений по его безопасности. По данным сетевого мета-анализа 2014 года варениклин имел более высокий риск таких НЯ, как тошнота, головная боль и бессонница, что согласуется с данными нашего анализа, где у варениклина был повышенный риск осложнений со стороны ЖКТ и психиатрических расстройств. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) выпустило серию предостережений, связанных с варениклином, основанных на пост маркетинговых данных о том, что варениклин имеет более высокий риск развития депрессии и суицидального поведения, заболеваний сердечно-сосудистой системы, однако, эти данные не подтвердились в больших когортных исследованиях [20, 27]. В анализ цитизина вошли данные только по здоровым добровольцам, в то время как существует корпус исследований эффекта варениклина на субпопуляциях пациентов, готовящихся к операции, с сердечно-сосудистыми и бронхолегочными заболеваниями, разнообразными психиатрическими расстройствами, другими сопутствующими патологиями, в то время как подобные данные по цитизину отсутствуют. Среди противопоказаний цитизина есть заболевания сердечнососудистой системы, желудочно-кишечного тракта, органов дыхания, что снижает возможности его широкого применения. Исследования цитизина на курильщиках с различной патологией позволят добавить сведений, в первую очередь, по безопасности ЛС и по возможности его применения у больных хроническими заболеваниями.
По данным мета-анализа, в который вошло 7 работ, цитизин может быть эффективным и безопасным ЛС для лечения никотиновой зависимости у здоровых курильщиков [96]. Полученные в сетевом анализе данные, а также литературные данные, позволяют сделать заключение о сравнимой эффективности и безопасности цитизина у здоровых курильщиков.
Схема приема цитизина не обеспечивает высокого комплаенса (до 6 раз в сутки в начале лечения), в то время как прием варениклина более удобен: 2 раза в день. Исследований изучающих клиническую эффективность других доз цитизина нет, возможно, применение другой схемы или формы ЛС окажется более эффективным и безопасным [4].
Анализ бремени курения скорее всего показал заниженную сумму, так как в него, во-первых, не вошла оценка затрат по другим заболеваниям, ассоциированным с курением. Во-вторых, расчет по листкам временной нетрудоспособности учитывал только дни стационарного лечения и не учитывал реабилитацию и амбулаторные листки временной нетрудоспособности, которые при условии хронического заболевания могут быть равными или даже превосходить количество дней в стационаре. В-третьих, лекарственное обеспечение учитывало только лекарственные средства, входящие в стоимость стационарного реабилитационного лечения и не учитывало лекарственное обеспечение на амбулаторном этапе. В целом же, соотношение затрат между курильщика, некурящими и бросившими, скорее всего останется примерно таким же.
Анализ эффективности затрат продемонстрировал экономическое превосходство обоих ЛС перед плацебо, однако существенных различий между цитизином и варениклином выявлено не было, что связано в первую очередь с отсутствием статистически значимых различий в их эффективности цитизина и варениклина в опубликованный на данный момент РКИ, результаты которых были обобщены с помощью сетевого мета-анализа, а также существенным превосходством затрат на лечение сопутствующих курению осложнений над затратами на лечение цитизином или варениклином. Тем не менее, формально цизитин в этом виде анализа продемонстрировал более высокую эффективность при меньших общих затратах, т.е. доминировал варениклин в основном сценарии моделирования.
Анализ минимизации затрат выполнен для того, чтобы оценить стоимостные характеристики исследуемых ЛС. Терапия цитизином оказалась существенно (более чем на 80%) дешевле терапии варениклином, что демонстрирует большой потенциал в экономии средств за счет использования цитизина. И действительно, в анализе влияния на бюджет, выполненном в рамках анализа минимизации затрат, было показано, что использование цитизина у 100 курильщиков вместо варениклина может привести к экономии значительных денежных средств в размере 655 292,47 рублей, что может обеспечить дополнительное лечение цитизином еще 681 курильщиков. Данные результаты продемонстрировали высокую устойчивость в анализе чувствительности.
Таким образом, фармакоэкономический анализ подтвердил достаточно очевидное и невооруженным глазом экономическое превосходство цитизина над варениклином.