Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 11
1.1. Эпидемиология, этиология и патогенез инфекций мочевыводящих путей у беременных 11
1.2. Классификация инфекций мочевыводящих путей 16
1.3. Диагностика различных форм инфекций мочевыводящих путей у беременных 18
1.4. Влияние инфекций мочевыводящих путей на течение беременности и плод 30
1.5. Особенности применения антимикробных препаратов во время беременности 33
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1. Общая характеристика обследованных больных 41
2.2. Методы обследования 43
2.3. Препараты, использованные в работе 47
2.4. Критерии оценки клинической эффективности терапии 48
2.5. Статистические методы обработки полученных данных 50
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 52
3.1. Данные скринингового обследования беременных.. 52
3.2. Клинико-лабораторная характеристика беременных с инфекцией мочевыводящих путей 57
3.3. Данные чувствительности E.coli к антибактериальным препаратам .65
3.4. Клиническая эффективность и безопасность антибиотикотерапии у беременных с клинически выраженной бактериурией 68
3.5. Клиническая эффективность и безопасность антибиотикотерапии у беременных с бессимптомной бактериурией 75
3.6. Анализ влияния инфекций мочевыводящих путей на исходы беременности, осложнения в родах и состояние новорожденных. 82
3.7. Фармакоэкономическая оценка курсового лечения амоксициллином/ клавуланатом и цефиксимом у беременных 85
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов 88
Заключение 101
Выводы .105
Список сокращений 107
Список литературы
- Классификация инфекций мочевыводящих путей
- Особенности применения антимикробных препаратов во время беременности
- Критерии оценки клинической эффективности терапии
- Клиническая эффективность и безопасность антибиотикотерапии у беременных с клинически выраженной бактериурией
Введение к работе
Актуальность исследования. Инфекции мочевыводящих путей (ИМП)
относятся к самым распространенным инфекционным заболеваниям, которые
требуют значительных финансовых затрат. Данные инфекции наиболее часто
встречаются во время беременности, их распространенность достигает 8-17% в
популяции по данным разных авторов. К сожалению, в России отсутствуют
адекватные данные о распространенности различных ИМП у беременных и их
влиянии на качество жизни пациентов. В то же время для эффективной работы
подобная информация является крайне необходимой. Выделяют 3 основные
нозологические формы ИМП у беременных: бессимптомная бактериурия,
острый цистит и пиелонефрит. Бессимптомная бактериурия занимает особое
место в структуре инфекций, так как характеризуется упорным
рецидивирующим течением с низким процентом самоизлечения, высоким
риском развития осложнений со стороны матери, плода и новорожденного и
высокой вероятностью манифестации в симптоматическую форму инфекции
мочевого тракта. Наличие клинически выраженной формы ИМП или
бессимптомной бактериурии у матери значительно повышает риск
преждевременных родов, преэклампсии, гипертензии, анемии и послеродового
эндометрита, а со стороны плода часто осложняется задержкой
внутриутробного развития, недоношенностью, развитием врожденных
аномалий и, как следствие, увеличением риска перинатальной смертности.
Несмотря на то, что в настоящее время интенсивно проводятся
исследования о влиянии инфекционного процесса мочевыводящих путей в
организме матери на возникновение патологического процесса в
фетопланцетарном комплексе, до сих пор окончательно не выработаны лечебно-диагностические алгоритмы, подходы к терапии и тактике ведения беременных в амбулаторных и стационарных условиях. Также отсутствует единый подход к бактериологическому исследованию мочи, что нередко определяет пролонгирование сроков установления диагноза бессимптомной бактериурии и неадекватный выбор лечебных программ.
Успешное разрешение многих проблем, связанных с инфекцией
мочевыводящих, а также бактериурией у беременных, непосредственно зависит
от проведения рациональной этиотропной терапии, которая представляет собой
еще одну сторону реальной профилактики возможных осложнений,
обусловленных данной инфекцией. Выбор антибиотика при гестационных
ИМП проводится в основном эмпирически и основывается на локальных
данных чувствительности уропатогенов. В настоящее время для лечебных
целей наиболее перспективным из пенициллинов признан
амоксициллин/клавуланат. Он считается препаратом широкого спектра
действия, обладает бактерицидным эффектом в отношении
грамположительных и грамотрицательных возбудителей. Этот антибиотик широко применяется для лечения инфекционных процессов мочеполового тракта во время беременности и является практически безопасным для плода.
Альтернативной группой для лечения ИМП являются цефалоспорины, они превосходят пенициллины по антибактериальной активности, благодаря своей устойчивости к плазмидным бета-лактамазам. Цефалоспорины хорошо переносятся, и типичные для бета-лактамных антибиотиков аллергические реакции при их применении бывают реже и протекают, как правило, легче, чем при использовании пенициллинов. Как и антибиотики группы пенициллина, цефалоспорины считаются сравнительно безопасными для беременных и новорожденных. Однако до настоящего времени возникают дискуссии относительно использования тех или иных методов терапии ИМП и бактериурии во время беременности, окончательно не определены оптимальные и приемлемые схемы лечения этих заболеваний у беременных.
Медико-биологическая и социальная значимость проблемы инфекций мочевых путей во время беременности, необходимость повышения эффективности лечения, послужили основанием для проведения данной работы и исследования эффективности и безопасности фармакологического лечения данной патологии у беременных.
Степень разработанности темы. Избранная тема является недостаточно
изученной и требует дальнейших исследований, в силу большого расхождения
литературных данных, касательно распространённости бактериурии у
беременных и принципов ее терапии. Недостаточно освещенным также
является вопрос о необходимости антибиотикотерапии при наличии
бессимптомной бактериурии у беременных. В отечественной литературе
отсутствуют данные о резистентности к антибиотикам у такой категории пациентов как беременные женщины. Нет актуальных сведений об эпидемиологии и резистентности к антибиотикам в Центральном Черноземье регионе и в Курской области, в частности.
Цель исследования. Оценить распространенность и этиологическую
структуру бессимптомной и клинически выраженной бактериурии у
беременных и влияние антибактериальной терапии на протекание
беременности, частоту осложнений в родах и состояние плода.
Задачи исследования:
-
Провести скрининговое клинико-лабораторное обследование беременных, изучив частоту встречаемости инфекций мочевыводящих путей на разных сроках беременности и долю разных клинических форм инфекций мочевыводящих путей.
-
Определить особенности этиологической структуры инфекции мочевыводящих путей у беременных, а также уровень чувствительности возбудителей инфекций к основным антибактериальным препаратам.
-
Исследовать и сравнить клинико-лабораторную эффективность и фармакоэкономику амоксициллина/клавуланата и цефиксима в терапии клинически выраженной и бессимптомной бактериурии.
-
Оценить влияние антибиотикотерапии на исходы беременности, частоту осложнений в родах и состояние новорожденного.
Научная новизна работы. Впервые в рамках города Курска проведено скрининговое, комплексное обследование пациенток в амбулаторных условиях и
условиях акушерского стационара на наличие инфекции мочевыводящих на
протяжении всех трех триместров беременности, по результатам которого
уточнена этиологическая структура клинически выраженной и бессимптомной
бактериурии. На основании клинической оценки течения и исходов беременности
в работе определена клиническая значимость бессимптомной бактериурии в
структуре инфекций мочевыводящих путей. Получены данные о сравнительной
эффективности и безопасности применения перорального цефалоспорина III
поколения и ингибиторозащищенного пенициллина при инфекциях
мочевыводящих путей. Предложены рациональные подходы к скрининговой диагностике и эффективные схемы антибактериальной терапии бессимптомной бактериурии у беременных. Определена необходимость проведения дородовой антибиотикотерапии у беременных с клинически выраженной и бессимптомной бактериурией. Разработаны рациональные подходы к терапии клинически выраженной и бессимптомной бактериурии и эффективные схемы профилактики рецидивов данной патологии у беременных.
Теоретическая и практическая значимость. В результате исследований
показана важная роль скринингового обследования беременных в амбулаторных
условиях и условиях акушерского стационара на наличие инфекции
мочевыводящих и бессимптомной бактериурии. Определена этиологическая
структура ИМП с помощью культурального исследования мочи, а также
чувствительность к основным антибактериальным препаратам E.Coli, как
основного возбудителя ИМП. Показана эффективность и рациональность
проведения дородовой антибиотикопрофилактики перинатальных заболеваний,
вызываемых Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis,
Staphylococcus spp. Показана роль нелеченой и рекуррентной бессимптомной бактериурии в возникновении осложнений течения и исхода беременности. Обоснованы рациональные схемы лечения бессимптомной и клинически выраженной бактериурии у беременных с помощью высокоэффективных, хорошо переносимых и безопасных лекарственных препаратов (амоксициллин/клавуланат и цефиксим).
Методология и методы диссертационного исследования. Работа
посвящена исследованию клинической эффективности фармакологического
лечения бактериурии у беременных женщин препаратами
амоксициллин/клавуланат и цефиксим.
На первом этапе исследования беременных было проведено клинико-
лабораторное скрининговое обследование на наличие урогенитальной
инфекции, включившей в себя физикальное обследование, клинический анализ
мочи, бактериальный посев мочи (с определением чувствительности к
антибиотикам). Все пациентки были разделены в три группы по триместрам
беременности. На втором этапе работы среди беременных пациенток с
бактериурией была проведена сравнительная оценка эффективности и
безопасности двух различных методов лечения инфекции мочевыводящих
путей. При обследовании всех пациенток и определении клинической
эффективности антибиотикотерапии проводился анализ анамнестических
данных, использовались клинические, лабораторные, в том числе
микробиологические, а также ультразвуковые и статистические методы исследования.
Положения, выносимые на защиту:
-
Скрининговое обследование пациенток акушерского стационара на наличие инфекции мочевыводящих путей с помощью культурального исследования мочи, показало увеличение частоты встречаемости патологии с увеличением срока беременности (с 8,4 - I триместр, до 16,3% - III триместр)
-
Структура уропатогенов при инфекциях мочевыводящих путей у беременных представлена следующими микроорганизмами: Escherichia coli -79,1%, Klebsiella pneumoniae - 8,3 %, Proteus mirabilis - 6,7%, Staphylococcus spp - 5,9%. Необходимо проведение дородовой антибиотикотерапии у беременных с клинически выраженной и бессимптомной бактериурией на основании данных чувствительности выявленных микроорганизмов к антимикробным препаратам.
-
Без проведения своевременной и адекватной антибиотикотерапии при бессимптомной бактериурии у беременных, отмечается присоединение симптомов инфекций мочевыводящих путей (в 47,8% случаев) с увеличением титра возбудителя или изолированное увеличение титра возбудителя в бактериологическом исследовании мочи при повторном исследовании (в 52,2% случаев), что можно расценивать как фактор риска осложнений беременности, родов и послеродового периода.
-
Скрининговое обследование беременных на наличие бессимптомной бактериурии, с последующей своевременной антибактериальной терапией снижает вероятность рождения детей с признаками неонатальной гипотрофии и морфо-функциональной незрелости, уменьшает риск развития преждевременных родов при бактериурии и также такого осложнения как длительное заживление пупочной ранки.
5. В результате проведения антибиотикотерапии положительный
клинико-лабораторный эффект (снижение выраженности клинических
проявлений инфекций мочевыводящих путей, частоты выявления бактериурии
при повторных микробиологических исследованиях мочи)
амоксициллина/клавуланата и цефиксима достоверно не отличался (р0,05), и
данные лекарственные препараты могут быть рекомендованы беременным с
клинически выраженной и бессимптомной бактериурией с целью элиминации
возбудителя. При этом, экономически более целесообразно применение
амоксициллина/клавуланата.
Степень достоверности полученных результатов. Научные положения и выводы, сделанные диссертантом, основаны на скрининге достаточного количества беременных женщин в течение всех трех триместров беременности и применении современных клинико-лабораторных методов исследования. Для статистической обработки использовались современные методы сбора и обработки исходных количественных данных.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 77-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых учёных с международным участием: «молодежная наука и современность» (г. Курск,
2012год), на II конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (г. Курск, 2012год), на международной научно-практической конференции «От стандартизованной к индивидуальной терапии. Лечим не болезнь, а больного» (г. Курск, 2014год).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 3 публикации в реферируемых журналах ВАК.
Внедрение в практику здравоохранения. Верификация диагноза инфекция мочевыводящих путей с помощью культурального исследования мочи, диагностический алгоритм обследования беременных с инфекцией мочевыводящих путей, для определения тактики лечения больных, внедрены в образовательную программу ординаторов и аспирантов КГМУ, а также в практику работы ГУЗ «Областной Перинатальный центр».
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 125 страницах
текста компьютерного набора, включает в себя введение, обзор литературы,
материалы и методы исследования, результаты собственного исследования,
обсуждение полученных результатов, заключение, выводы, список
использованной литературы, представленный 52 отечественными и 116 зарубежными источниками. Текст иллюстрирован 28 таблицами и 13 рисунками.
Классификация инфекций мочевыводящих путей
В популяции небеременных женщин репродуктивного возраста частота ИМП составляет от 2 до 5 % [78, 161], в то время как у беременных женщин, достигает по некоторым данным 18 % [19, 24]. Из числа этих инфекций острый цистит составляет от 6 до 12% и встречается у 1-2% беременных [105, 115].
Бессимптомная бактериурия встречается примерно у 6% всех беременных (от 2,5 до 13% в зависимости от ряда факторов, таких как возраст, сексуальная активность и социально-экономические условия) [146, 152]. При отсутствии лечения у 20-40% из них развивается пиелонефрит [20, 21, 105, 111, 119].
Частота пиелонефрита среди беременных составляет по разным данным от 1 до 3%, и у трети беременных отмечаются рецидивы. У 20-30 % беременных пиелонефрит возникает впервые либо во время беременности, либо в послеродовом периоде [48, 56, 105]. Правосторонний пиелонефрит лоханки у беременных наблюдается в 2-4 раза чаще левостороннего [111, 119]. Это объясняется следующими факторами: тенденцией беременной матки ротироваться вправо, правый мочеточник перекрещивает подвздошные сосуды под прямым углом, а левый - под острым, более вероятное сдавление правого мочеточника, пересекаемого одноименной яичниковой веной, расширенной и нередко варикозно измененной, в то время как левые мочеточник и яичниковая вена идут параллельно друг другу. Кроме того, верхние мочевые пути слева защищены от сдавления растущей маткой сигмовидной кишкой. Пиелонефрит развивается чаще у первобеременных, что можно объяснить недостаточностью адаптационных механизмов к изменениям, возникающим в женском организме при беременности [127, 161, 153].
По данным большинства авторов этиология возбудителей ИМП у беременных не отличается от таковой в общей популяции [8, 87, 128]. Наиболее частыми возбудителями являются грамотрицательные условно - патогенные микроорганизмы, относящиеся к семейству Enterobacteriaceae: Е. coli - 60-85%, К. pneumoniae - 4 - 13%, S. saprophyticus — 5 - 20%, P. mirabilis - 4% [20, 31, 33, 43, 92, 151]. Гораздо реже обнаруживаются обнаруживаются: Candida spp., Chlamydia trachomatis, микоплазмы [13, 53, 65, 138]. Общепризнано, что основной путь инфицирования — восходящий. Не исключается, что на фоне бактериемии возможно гематогенное инфицирование паренхимы почек, однако этот путь встречается крайне редко [56, 132].
Микроорганизмы могут попадать в мочевыводящие пути гематогенным или лимфогенным путем, однако согласно многочисленным клиническим и экспериментальным данным, ИМП чаще всего развиваются при восходящем распространении бактерий из уретры, особенно микроорганизмов кишечной группы (Escherichia coli и другие представители семейства Enterobacteriaceae). E.coli обитает в кишечнике, перианальной области, а у женщин еще и в преддверии влагалища и периуретральной области. В момент опорожнения мочевого пузыря в уретре женщины возникает турбулентный ток, способствующий забросу микроорганизмов в мочевой пузырь. Это является логическим объяснением более высокой частоты ИМП у женщин, по сравнению с мужчинами, и повышенного риска развития ИМП после катетеризации или инструментальных вмешательств на мочевом пузыре [111, 118, 132, 139].
Ряд авторов полагают, что большинство женщин приобретают бактериурию еще до беременности. Однако во время беременности ряд факторов приводит к рецидиву ИМП. Определенную роль играет и изменение иммунитета у беременных. В ряде работ доказана перестройка клеточного иммунитета в виде мобилизации супрессорных клеток, увеличения их количества в периферической крови, особенно у пациенток с экстрагенитальными и инфекционными заболеваниями.
Значительная частота инфицирования мочевыводящих у женщин в период гестации объясняется совокупностью различных факторов характерных как для периода беременности, так и рядом анатомо-функциональных особенностей женского организма [105, 115, 119]:
1. Особенности анатомического строения и топографии мочевыводящих у женщин: - короткая и широкая уретра; - близкое расположение уретры к влагалищу и прямой кишке, которые в высокой степени колонизированы микроорганизмами; прямая кишка в данном случае является резервуаром потенциальных уропатогенов; - наружная треть уретры постоянно содержит микроорганизмы из влагалища и прямой кишки; - женщины не опорожняют свой мочевой пузырь столь полно, как мужчины; В ходе беременности у здоровых женщин происходит увеличение длины почек на 1–1,5 см и их объема (без включения объема лоханок) на 30 % по сравнению с исходными значениями. Механизм увеличения размеров почек при беременности остается недостаточно ясным, предполагается, что в его основе лежат увеличение сосудистого объема почек и емкости интраренальной коллекторной системы. Изменения чашечно-лоханочного аппарата почек характеризуются развитием дилатации, нередко определяемой как физиологический гидронефроз беременности, степень которой может варьировать от умеренной до выраженной. Ведущими факторами, предрасполагающими к развитию дилатации чашечно-лоханочного аппарата почек, являются гестационные гормональные изменения (увеличение синтеза эстрогенов, прогестерона, простагландина Е2), а на более поздних сроках — также развитие механических препятствий оттоку мочи, создаваемых беременной маткой [25, 55, 114, 136].
Особенности применения антимикробных препаратов во время беременности
Ультразвуковое сканирование матки выполняли при первом визите пациентки, в 22-24 недели беременности, в III триместре на аппарате "Toshiba" (Япония), работающем в двухмерном режиме.
После 32 недели беременности проводили кардиомониторное исследование плода для оценки его внутриутробного состояния. Лабораторные методы исследования Общеклинические лабораторные методы включали анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, гемостазиограмму. Всем беременным проводили серологическое исследование на наличие Hbs-антигена, ВИЧ-инфекции и сифилиса. Культуральное исследование мочи выполняли всем пациенткам акушерского стационара клиники в плане скринингового исследования на бессимптомную бактериурию. Амбулаторным пациенткам клиники также проводили культуральное исследование мочи как в плане скринингового обследования, так и в случае выявления в мочевом осадке бактерий или при предъявлении пациентками жалоб на дизурические явления и тянущие боли в поясничной области.
Перед сбором мочи для культурального исследования женщинам детально объяснялись правила сбора мочи, от соблюдения которых зависили достоверность результатов микробиологического исследования и, в конечном итоге, эффективность лечения: наиболее предпочтительным материалом для микробиологического исследования является средняя порция мочи (первая порция богата микрофлорой уретры и не подходит для исследования), собранная при обычном мочеиспускании после предварительного тщательного туалета наружных половых органов. Правила сбора мочи разъяснялись женщинам доступными терминами, также давалась письменная инструкция по сбору мочи для бактериологического исследования и стерильный контейнер для сбора мочи с четко отмеченным уровнем, до которого его нужно заполнить (около 50 мл). Предварительный туалет наружных половых органов проводился согласно общепринятым рекомендациям с использованием обычного мыла с целью уменьшения загрязнение мочи микрофлорой преддверия влагалища и периуретральной области. Антисептики для обработки не применялись, так как они могли привести к искусственному снижению микробного числа этиологически значимого возбудителя.
У пациенток с явной клинической картиной (частое, болезненное мочеиспускание и др.) при диагностике для исследования бралась одна проба мочи до назначения антибиотиков, и вторая через 24-48 ч послеокончания их приема в случае клинического выздоровления. При бессимптомном течении ИMП использовались две последовательные порции мочи, взятые с интервалом 24 часа до назначения антибактериального препарата и через 24-48 ч после окончания их приема. Для предотвращения гибели бактерий, чувствительных к различным факторам окружающей среды, и во избежание размножения в исследуемом материале бактерий-комменсалов транспортировка взятого материала в лабораторию осуществлялась в максимально короткие сроки.
Материал для бактериологического посева направлялся в ОБУЗ «Курская больница №6, бактериологическая лаборатория». Посевы мочи выполняли на набор стандартных питательных сред для выявления факультативно-анаэробных микроорганизмов и дрожжеподобных грибов: 5% кровяной агар, среду Эндо, среду Сабуро, MRS-arap. Посевы инкубировали в аэробных условиях при температуре 37С в течение 18 часов. При появлении роста подсчитывали общее количество колоний и каждого вида отдельно, выражая степень колонизации в КОЕ/мл. Видовую идентификацию выделенных бактериальных культур проводили по общепринятым методикам (Руководство по клинической лабораторной диагностике. Под ред. Мельникова В.В.-М., Медицина-1987. -С.368.). В случае положительного результата бактериологического посева определялась чувствительность микроорганизма к следующим антибактериальным препаратам: Ампициллин, Имипенем, Цефтазидим, Амикацин, Цефтриаксон, Азтреонам, Фурадонин.
Микробиологическое и культуральное исследования препаратов выполняли в бактериологической лаборатории ОБУЗ «Гуродская больница №6 г.Курска».
1. Амоксиклав (действующее вещество: амоксициллин/клавуланат антибиотик широкого спектра действия; содержит полусинтетический пенициллин амоксициллин и ингибитор b-лактамаз клавулановую кислоту. Клавулановая кислота ингибирует большинство клинически значимых b-лактамаз (типы 2, 3, 4 и 5 - по классификации Ричмонда Сайкса). 1 таблетка 625 мг содержит амоксициллина (в виде тригидрата) 500 мг и клавулановой кислоты (в виде калиевой соли) 125 мг; ООО «Биотех», Санкт-Петербург.
2. Цефиксим (полусинтетический цефалоспориновый антибиотик III поколения для приема внутрь широкого спектра действия. Действует бактерицидно. Механизм действия обусловлен угнетением синтеза клеточной мембраны возбудителя. цефиксим устойчив к действию -лактамаз, продуцируемых большинством грамположительных и грамотрицательных бактерий) в таблетках в дозе 400 мг. ООО «НПП Фармаклон», Москва.
Клиническая эффективность терапии оценивалась на основании улучшения самочувствия беременных, данных результатов опросника. Интерактивный опросник Universaty of Wisconsin Interstitial Cystitis Scale, 1998г., адаптированный научными сотрудниками НИИ ФХМ (Малашенкова И.К. и соавт.,2006г.), с достаточной степенью надежности и приемлемости клинических исследований пациентов с инфекцией мочевыводящих путей, служит для объективизации жалоб больного [7, 32, 61]. Он предназначен для оценки специалистом выраженности симптоматики, а также эффективности проводимого лечения. Для того, чтобы воспользоваться шкалой оценки симптомов инфекции мочевыводящих путей, больной должен последовательно ответить на поставленные вопросы. Отсутствие симптома- 0 баллов, его наличие- 1 балл. Количество баллов анкеты суммируется и коррелирует со степенью тяжести состояния пациента (табл. 2.2).
Анкета не заменяет сбора анализа заболевания, ни в коем случае не может быть использована с целью самостоятельного установления диагноза и лечения каких-либо заболеваний. Результат шкалы оценки симптомов нуждается в правильной интерпретации, которую может произвести лишь врач-специалист после непосредственного осмотра пациента, подробного изучения его жалоб и анамнеза заболевания, а также заключений необходимых инструментальных исследований и лабораторных анализов.
Критерии оценки клинической эффективности терапии
С целью анализа клинических проявлений инфекции мочевыводящих беременных в ходе настоящего исследования всем пациенткам были проведен анализ анамнеза жизни, заболевания, осмотр, а также рутинные клинико-лабораторные тесты, такие как клинический анализ крови, биохимический анализ крови, клинический анализ мочи, бактериологический посев мочи, УЗИ.
В результате проведенного клинического обследования беременных с клинически выраженной бактериурией было выявлено, что наиболее частыми жалобами у них были: недомогание, общая слабость, а также частое мочеиспускание - в 100% случаев, рези и дискомфорт при мочеиспускании, субфебрильная температура тела - в 72%.
При изучении полученных лабораторных данных обращают на себя внимание следующие закономерности. Во-первых, среди пациенток с клинически выраженной инфекцией мочевыводящих - отмечали повышение уровня лейкоцитов, достоверно по сравнению с показателями практически здоровых беременных женщин (р 0,05), тенденцию к повышению СОЭ (р 0,05). По данным общего анализа мочи - отмечали повышенный уровень белка и лейкоцитов и бактерий в осадке мочи (р 0,05). В то же время в группе беременных с бессимптомной бактериурией патологических изменений не выявляли. Во-вторых, анализ микроскопической картины бактериологического посева мочи у беременных с клинически выраженной бактериурией подтвердил значительную частоту Esherichia coli у 11 человек (44,0%), в меньшей степени -Klebsiella pneumonia у 2 человек (8,0%), а Staphylococcus spp. у 2 человек (8,0%) Proteus mirabilis у 1 человека (4%). При этом сочетаниее двух возбудителей встречалось в каждом третьем случае: комбинация Esherichia coli+Klebsiella pneumonia у 5 человек (20%), Esherichia coli+Staphylococcus spp у 4 человек (16%). По данным бактериологического посева мочи в группе беременных с бессимптомной бактериурией получены следующие результаты: Esherichia coli выявлена у 72 человек (77,4%), Klebsiella pneumonia - у 6 человек (6,4%), а Staphylococcus spp. у 4 человек (4,3%), Proteus mirabilis у 2 (2,2%), а сочетание двух возбудителей всего в 10% случаев: комбинация Esherichia coli+Klebsiella pneumonia у 6 человек (6,5%), Esherichia coli+Staphylococcus spp у 3 человек (3,2%).
Анализируя чувствительность к антибиотиком E.coli, как основного возбудителя ИМП, мы пришли к следующим выводам: статистически значимых различий чувствительности микроорганизмов к основным антибактериальным препаратам в группе беременных с бессимптомной и с клинически выраженной бактериурией не выявлено. Отмечается высокий уровень резистентности к незащищенным пенициллинам (Ампициллину) и 100%-ая чувствительность к препарату из группы карбопенемов (Имипенему). К сожалению, оценки чувствительности к амоксициллину/клавуланату в данной лаоратории не производилось. Учитывая высокую частоту назначения в клинической практике защищенных пенициллинов, стоит рекомендовать добавление дисков, содержащих амоксициллин/клавуланат в пул стандартных дисков для определения чувствительности к антибиотикам.
Анализ течения беременности у пациенток с инфекцией мочевыводящих показал высокую частоту осложнений. У 93 человек (78,8%) имелись отеки различной степени выраженности. Преэклампсия легкой степени отмечена у 47 женщин (39,8%). Тяжелых форм гестоза в обследованной группе не было. По данным ультразвукового исследования у беременных с клинически выраженной инфекцией мочевыводящих – отмечали достоверное повышение частосты патологических отклонений по отношению к контрольной группе практически здоровых лиц. Так, многоводие диагносцировали у 12 пациенток (48,0%), маловодие у 6 (24,0%), наличие примесей в околоплодных водах у 5 (20,0%), задержку внутриутробного роста плода и хронической внутриутробной гипоксии плода у 3 (12,0%) и изменение толщины и степени созревания плаценты у 5 (20,0%), (р 0,05). В то же время у беременных с бессимптомной бактериурией отмечалось: многоводие у 43 пациенток (46,2%), маловодие у 26 (28,0%), наличие примесей в околоплодных водах у 11 (11,8%), задержку внутриутробного развития плода у 6 (6,5%) и изменение толщины и степени созревания плаценты у 10 (10,8%), что было также достоверно выше по сравнению с группой практически здоровых лиц (р 0,05).
Инфекция мочевыводящих с клиническими проявлениями (по данным анамнеза, общего осмотра, данных лабораторно-инструментальных исследований) была выявлена у 25 человек (2,5%). Острый цистит наблюдался - у 18 (1,8%), острый пиелонефрит у 7 женщин (0,7%). Вероятно, наличие острого цистита и пиелонефрита было связано с существовавшей до беременности у большинства данных женщин (72,0%) бессимптомной бактериурией, на что также указывают и другие авторы [64, 105, 146, 152, 155].
Таким образом, заключая обсуждение проблемы влияния инфекции мочевыводящих на течение и исход беременности, следует подчеркнуть, что во время беременности необходимо не только проведение рутинных исследований на наличие вульвовагинальной инфекции, но и использование бактериологических исследований посева мочи для выявления бактериального носительства и своевременного определения наличия у женщин мочевой инфекции, а также проведения дородовой или интранатальной антибиотикопрофилактики перинатальных заболеваний, вызываемых условнопатогенными и патогенными микроорганизмами [18, 129, 130, 156, 136], и своевременного лечения инфекции нижних отделов мочевыводящих.
Важно отметить, что успешное разрешение многих проблем, связанных с наличием инфекции мочевыводящих у беременных, зависит не только от своевременной диагностики, но и от проведения рациональной этиотропной терапии, которая представляет собой еще одну сторону профилактики возможных осложнений, обусловленных инфекцией мочеполового тракта. О необходимости и целесообразности лечения инфекции нижних отделов мочевыводящих у беременных свидетельствуют многие проведенные исследования [4, 5, 17, 18, 24, 37, 61] в том числе и данное. Однако многие из предложенных лекарственных средств недостаточно эффективны или часто вызывают различные побочные реакции у пациенток. Поэтому, в последнее время основной задачей является поиск наиболее эффективных, экономически выгодных и приемлемых во время беременности методов терапии этих заболеваний.
В настоящем исследовании проведено сравнительное изучение эффективности применения таких антибактериальных препаратов как амоксициллин/клавуланат и цефиксим. После получения информированного согласия, беременные с клинически выраженной бактериурией в 1а подгруппе получали амоксициллин/клавуланат в дозе 625 мг 3 раза в сутки – в течение 7 дней, в 1б подгруппе – цефиксим в дозе 400 мг 1 раз в сутки – в течение такого же периода - 7 дней. Во 2а подгруппе беременные с бессимптомной бактериурией получали амоксициллин/клавуланат в дозе 625 мг 3 раза в сутки – в течение 7 дней, во 2б подгруппе – цефиксим в дозе 400 мг 1 раз в сутки – 7 дней, а беременные во 2в подгруппе составили контрольную группу, в которой антибиотикотерапия не проводилась.
Повторные клинические и лабораторные исследования проводили на 3-5 сутки и через 28 дней после окончания терапии. Причиной выбора данных препаратов послужило то обстоятельство, что данные лекарственные препараты относятся к группе риска А по классификации FDA, являются препаратами широкого спектра действия. Во время скрининга беременных с инфекцией мочевыводящих все пациентки указывали на отсутствие аллергических реакций на антибиотики пенициллиновой групы и группы цефалоспоринов.
Клиническая эффективность и безопасность антибиотикотерапии у беременных с клинически выраженной бактериурией
Анализируя проблемы влияния инфекции мочевыводящих на течение и исход беременности, мы делаем вывод, что во время беременности необходимо не только проведение рутинных исследований на наличие вульвовагинальной инфекции, но и использование бактериологических исследований посева мочи как для выявления бактериального носительства, так и для своевременного определения наличия у женщин мочевой инфекции и проведения дородовой или интранатальной антибиотикопрофилактики перинатальных заболеваний, вызываемых условнопатогенными и патогенными микроорганизмами, а также своевременного лечения инфекции нижних отделов мочевыводящих. Стоит отметить, что успешное разрешение многих проблем, связанных с наличием инфекции мочевыводящих у беременных, зависит не только от своевременной диагностики, но и от проведения рациональной этиотропной терапии, которая представляет собой еще одну сторону профилактики возможных осложнений, обусловленных инфекцией мочеполового тракта. Данное исследование является еще одним доказательством необходимости и целесообразности лечения инфекции нижних отделов мочевыводящих у беременных.
Говоря и выборе антибактериального препарата, то он должен быть продиктован как безопасностью для матери и плода, так и данными чувствительности бактериологического посева. Однако часто в клинической практике нет возможности ожидать несколько суток получения этой информации и тогда целесообразно выбирать препарат эмпирически, основываясь на эпидемиологических данных чувствительности к антибиотикам. В нашем исследовании по результатам чувствительности к антибиотикам четко видна нецелесообразность использования незащищенных пенициллиноы в силу высокой резистентсноти к ним E.coli (32,0% и 29,6%).
В проведенном исследовании, в группе пациенток, получавших антибиотикотерапию, отмечалось достоверное снижение появления начальных признаков внутриутробной гипоксии плода по данным КТГ (4,0%), а также уменьшение случаев наличия примесей в околоплодных водах (12,0%). В то же время в группе беременных, не получавших терапию антибиотиками напротив, наблюдалось увеличение частоты случаев внутриутробной гипоксии плода (17,4%), а также достоверно высокая частота появления случаев формирования задержки внутриутробного развития плода.
В контексте влияния ИМП на состояние плода и инфекционные осложнения в динамике было отмечено, что в группе беременных, не получавших антибиотикотерапию, отмечалось достоверно высокая частота преждевременных родов (17,4%), длительное заживление пупочной ранки (8,7%) и формирование гипотрофии плода (13,0%).
Говоря о переносимости препаратов для антибиотикотерапии, то ни одна из беременных не отмечала возникновения серьезных побочных реакций, связанных с применением препаратов амоксициллин/клавуланат и цефиксим. В итоге, их высокая терапевтическая эффективность, превосходная толерантность препарата у беременных, позволяют рекомендовать 7-дневный курс применения амоксициллина/клавуланата в дозе 625 мг 3 раза в сутки или цефиксима в дозе 400 мг per os 1 раз в сутки как эффективный метод лечения инфекции мочевыводящих во II и III триместрах беременности, в сочетании с низкой вероятностью побочных реакций и осложнений.
В проведенном исследовании при сравнении применения амоксициллина/клавуланата и цефиксима у беременных с клинически выраженной и бессимптомной бактериурией, оба препарата оказались высокоэффективными, и частота излечения составила 93% и 97%, соответственно, что полностью согласуется с результатами ранее проведенных исследований. Расчет показателей затрат/эффективность у препарата Амоксиклав составляет 525 рублей у Супракса 859 рублей, что делает перый перпарат более эффективным с учетом затрат.
Поэтому в целом, сочетание высокой терапевтической эффективности с хорошей переносимостью и безопасностью амоксициллина/клавуланата и цефиксима позволяет сделать вывод о целесообразности использовании этих препаратов в лечении клинически выраженной и бессимптомной бактериурии на протяжении всех трех триместров беременности.
Практические рекомендации
1. В связи с полученными результатами о высокой частоте инфекций мочевыводящих путей у беременных (12%), всем беременным в ходе скринингового исследования, целесообразно проведение посева мочи с определением чувствительности к антибактериальным препаратам, для выявления случаев бессимптомной бактериурии.
2. Беременным с бессимптомной бактериурией показано проведение антибиотикотерапии с целью профилактики развития клинически выраженных форм инфекций мочевыводящих путей, предотвращения увеличения роста уропатогенной флоры и ограничения их негативного влияния на внутриутробное развитие плода.
3. Микробиологическое исследование мочи у пациентов с инфекцией мочевыводящих путей в динамике является информативным тестом оценки эффективности, проводимой АБ терапии.
4. При выборе препарата для антибактериальной терапии целесообразно учитывать данные чувствительности к антибиотикам по резульаттам бактериологического посева. Незащищенные пенициллины нецелесообразно использовать в силу высокой резистентности E.coli к ним (32,0% и 29,6%). В пул дисков для определения чувствительности должны быть обязательно включены защищенные пенициллины.
5. Учитывая положительный эффект (снижение выраженности клинических проявлений инфекций мочевыводящих путей, частоты выявления бактериурии при повторных микробиологических исследованиях мочи) терапия амоксициллином/клавуланатом и цефиксимом может быть рекомендована беременным, как с клинически выраженной ИМП, так и с бессимптомной бактериурией.