Содержание к диссертации
Введение
I. Фармакологические подходы к терапии ибс: со временные взгляды и перспективы 15
1.1 Фармакологическая характеристика современных групп антиангинальных (антиишемических) лекарственных средств 16
1.2 Фармакология брадикардических и некоторых «новых» антиангинальных лекарственных средств 28
1.3 Перспективные био- и генофармакологические подходы к созданию эффективных антиишемических лекарственных средств. Митохондриальные структуры – ключевые мишени в кардиофармакологии 33
1.4 Антиишемические эффекты антиаритмических лекарственных средств. Стереофармакология 40
II. Материал и методы исследования 43
2.1 Используемые в работе соединения, вещества, лекарственные препараты 43
2.2 Лабораторные животные, биологический материал и условия содержания 45
2.3 Экспериментальные подходы к изучению антиишемиче-ского действия вещества ЛХТ-Н102 46
2.4 Методы регистрации антигипоксической активности 49
2.5 Инвазивные и неинвазивные методы контроля гемодина-мических эффектов 51
2.6 Используемые в работе модели транзиторных и импульс ных коронарогенных нарушений ритма сердца 52
2.7 Метод парной учащающей стимуляции для регистрации кардиофизиологических функций in vivo в условиях острой ишемии миокарда 54
2.8 Метод исследования свободнорадикальной липоперокси-дации в ишемизированном сердце крысы 59
2.9 Способ определения парциального напряжения кислорода, углекислого газа и рН в крови коронарного венозного синуса кошек при острой ишемии 60
2.10 Методы статистического обработки и математического анализа полученных в работе результатов 61
III. Исследование антиишемической активности l глутаминового производного рацемата 4 нитро-n-[1-фенил-5-(диэтиламино) пентил] бен замида 63
3.1 Изучение влияния L-глутаминового производного рацемата 4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил] бенза-мида на объем ишемического и некробиотического поражения миокарда крыс с эксприментальным инфарктом миокарда 65
3.2 Фармакологические эффекты L-глутаминового производного нибентана на модели катехоламиновых микронекрозов у мышей 72
IV. Изучение антигипоксической активности l глутаминового производного нибентана 76
4.1 Изучение фармакологического действия L-глутаминового производного рацемата 4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтил амино)пентил] бензамида на модели гипоксического по
вреждения у мышей 76
4.2 Влияние L-глутаминового производного рацемата 4 нитро-N-[1-фенил-5-(диэтил-амино)пентил] бензамида на процессы липопероксидации в миокарде сердца крыс с острой ишемией миокарда 80
4.3 Изучение влияния производного рацемата 4-нитро-N-[1 фенил-5-(диэтил-амино)пентил] бензамида на некоторые
показатели коронарной венозной крови кошек.. 83
V. Гемодинамические эффекты l-глутаминового производного рацемата 4-Нитро-N-[1-ФЕНИЛ-5 (Диэтиламино) пентил] бензамида при модели ровании острой ишемии миокарда у крыс 87
5.1 Изучение влияния L-глутаминового производного рацемата 4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил] бенза-мида на системную гемодинамику крыс 87
5.2 Исследование инотропных эффектов L-глутаминового производного рацемата 4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил] бензамида на модели изолированного сердца по Лангендорфу 92
VI. Фармакологическая активность l-глутами нового производного рацемата 4-НИТРО-N-[1-ФЕ НИЛ-5-(диэтиламино) пентил] бензамида в условиях формирования ишемически обусловленных нарушений ритма сердечной деятельности 96
6.1 Антиаритмическая активность L-глутаминового производного рацемата 4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино) пентил] бензамида на модели транзиторных ишемиче-ских аритмий у крыс 97
6.2 Исследование антиаритмической активности L-глутаминового производного рацемата 4-нитро-N-[1-4
фенил-5-(диэтиламино)пентил] бензамида при электрической стимуляции ишемизированного сердца крыс 101
VII. Исследование влияния l-глутаминового производного рацемата 4-нитро-n-[1-фенил-5-(диэтил-амино) пентил]бензамида на электрофизиоло-гическические параметры сердца при его ише-мическом повреждении 105
Заключение 112
Перспективы дальнейшего развития темы 123
Выводы 125
Практические рекомендации 127
Библиографический список
- Фармакология брадикардических и некоторых «новых» антиангинальных лекарственных средств
- Экспериментальные подходы к изучению антиишемиче-ского действия вещества ЛХТ-Н102
- Фармакологические эффекты L-глутаминового производного нибентана на модели катехоламиновых микронекрозов у мышей
- Влияние L-глутаминового производного рацемата 4 нитро-N-[1-фенил-5-(диэтил-амино)пентил] бензамида на процессы липопероксидации в миокарде сердца крыс с острой ишемией миокарда
Фармакология брадикардических и некоторых «новых» антиангинальных лекарственных средств
В зарубежной литературе принято выделять два подкласса кальциевых блокаторов – дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, фелодипин и др.) и недигидропиридиновые препараты. К последним относятся верапамил и дил-тиазем. Ведущим механизмом реализации антиангинального эффекта кальциевых блокаторов называют снижение потребности миокарда в кислороде за счет периферической вазодилатации. Снижение артериального давления уменьшает постнагрузку на сердце, напряжение сердечной стенки, приводит к росту ударного объема и коэффициента экстракции кислорода миокардом из крови.
Помимо отмеченного выше, представители группы за счет коронароли-тического действия стимулируют коронарный кровоток и микоардиальную перфузию. Особенно эффективны антикальциевые средства при вазоспасти-ческих стенокардиях (включая стенокардию Принцметала).
Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов ингибируют их и на мембранах кардиомиоцитов, что приводит к отрицательным хроно-тропному и инотропному эффектам.
Экспериментально было доказано, что кальций играет интегративную роль в процессе атерогенеза, что послужило основанием декларировать анти-атеросклеротический эффект представителей данной группы препаратов. В частности, используя отношение интима-медиа установлено, что применение нифедипина тормозит прогрессию атеросклероза. Исследование ENCORE показало, что нифедипин корригирует эндотелиальную дисфункцию в наиболее суженных сосудистых сегментах [99]. Однако более позднее исследование ENCORE II продемонстрировало, что коррекция эндотелиальной дисфункции нифедипином не связана с изменением объема атеросклеротической бляшки [211]. В исследовании NICOLE не было установлено эффекта по редукции ангиографической прогрессии атеросклероза под действием дигидро-пиридинов [132]. Таким образом, к настоящему времени доказательная база сводится больше к подтверждению эндотелиальной гипотезы в механизме действия антикальциевых средств, чем антиатеросклеротической.
Многоцентровые клинические исследования показали, что блокаторы кальциевых каналов снижают частоту возникновения приступов стенокардии у больных ИБС, уменьшают потребность в нитратах, приводят к росту переносимости физической нагрузки, способствуют позитивной динамики сегмента ST на фоне физических упражнений при мониторировании ЭКГ [166, 180, 236, 254]. Для амлодипина, в частности, был доказан иной, нежели за счет снижения АД, механизм коррекции диастолической дисфункции – связанный с повышением доставки кислорода в результате стимуляции перфу-зионного давления в коронарном русле [275].
Несмотря на очевидную антиишемическую активность для блокаторов кальциевых каналов не доказано снижения риска сердечно-сосудистых событий и смертности. Так, мета-анализ, проводимый Furberg et al., показал, что нифедипину присущ дозозависимый эффект по снижению сердечнососудистой смертности у пациентов с ОКС [160], однако, единственным мета-анализом, включавшим пациентов со стабильной ИБС, было исследование INTACT, показавшее замедление прогрессирования атеросклероза у пациентов по данным ангиографии, получавших нифедипин [207]. В исследованиях ретардированных кишечнорастворимых форм дигидропиридинов (ACTION) было показано, что это достаточно безопасные формы препарата, однако доказательств снижения смертности и других сердечно-сосудистых событий получено не было [249, 265].
Помимо вазодилатации дилтиазем и верапамил обладают еще и отрицательным инотропным действием, что ограничивает их использование у пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью, в то время как дигидропиридины применяются здесь с высокой эффективностью [265].
Говоря о нежелательных эффектах представителей группы блокаторов кальциевых каналов, следует обратить внимание на головную боль, головокружение, приливы и отеки, связанные с вазодилатирующим действием препаратов. При взаимодействии с другими препаратами с отрицательным хро-нотропным эффектом дилтиазем и верапамил могут индуцировать развитие тяжелой брадикардии, нарушения проводимости и сердечную недостаточность. Помимо ряда побочных эффектов со стороны ЖКТ антагонисты кальция за счет блокады микросомальных ферментов в печени могут ингибиро-вать метаболизм статинов [160].
Адренергические рецепторы представлены сдвоенными молекулами протеина G, отвечающими на стимуляцию циркулирующими катехоламина ми, а также катехоламинами адренергических синапсов. В настоящее время известны несколько популяций и субпопуляций адренорецепторов, однако с позиции кардиофармакологии наибольшее значение имеют бета адренорецепторы, и, в частности 1-адренорецепторы, стимуляция которых сопровождается положительными хроно-, ино- и батмотропным эффектами, повышением продукции ренина и активацией липолиза [190]. 2-адреностимуляция приводит к релаксации ГМК бронхов и сосудов, активации гликогенолиза и глюконеогенеза. Антиангинальный (антиишемический) эффект -адреноблокаторов связан со снижением ЧСС, АД и сократимости, что, в конечном счете, приводит к снижению потребности миокарда в кислороде [165].
Экспериментальные подходы к изучению антиишемиче-ского действия вещества ЛХТ-Н102
Сократительную функцию сердца крысы с острым инфарктом миокарда проводили инвазивным методом.
Методически сократимость миокарда левого желудочка можно пореде-лять экокардиографически, измеряя толщину стенки левого желудочка в систолу и диастолу. Мы же в своей работе воспользовались классическим способом, в основе которого лежит регистрация скорости нарастания внутриже-лудочкового давления с помощью датчика давления (показатель dP/dtmax). Несомненным достоинством метода является отсутствие влияния на значение показателя таких факторов как пред- и постнагрузка.
Объектом исследования служили нелинейные белые крысы обоего пола, переведенные на ИВЛ при помощи аппарата «ТОРО» («Kent Scientific», США) с наркозной приставкой и набора интубационного оборудования под фторотановым наркозом. Для профилактики тромбообразования животным в качестве премедикации внутривенно вводили нефракционированный гепарин в дозе 200 ЕД/кг. С помощью пункционной иглы и гепаринизированного гибкого венозного катетера через верхушку сердца катетеризировали полости левого желудочка сердца. Катетер подшивали к краю операционной раны. Уровень внутрижелудочкового и среднединамического давления регистрировали при помощи датчиков давления фирмы «Ugo Basile» (Италия) на двух-канальном самописце того же производителя. После снятия исходных показателей осуществляли перевязку нисходящей ветви левой коронарной артерии, как было описано выше (см. параграф 2.3). В связи с необходимостью непрерывного контроля состояния внутрисердечного катетера ушивание раны не проводили. Исследуемое соединение ЛХТ-Н102, а также препарат сравнения – ни-бентан – инъецировали после снятия исходных значений и до перевязки левой коронарной артерии внутривенно с помощью электронного микродозатора (“Kent Scientific” США).
Для неинвазивной регистрации параметров гемодинамики использовали двухканальную систему CODA (“Kent Scientific” США) с интерфейсом той же фирмы-производителя. Осуществляли регистрацию у бодрствующих крыс показателей систолического, диастолического и среднедина-мического артериального давления, а также ЧСС.
2.6 Используемые в работе модели транзиторных и импульсных коронарогенных нарушений ритма сердца
При выборе методологических подходов к оценке антиаритмического действия L-глутаминового производного рацемата 4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил] бензамида мы учитиывали то, что потенциальный метод должен содержать в себе и ишемический компонент. В этом случае обнаруженная активность может быть объяснена в том числе и антиишемическим действием вещества.
Одним из таких методов является транзиторная коронарогенная ише-мическая и реперфузионная аритмия, описанная сначала на кошках [227], а затем и на мелких грызунах. Мы моделировали аритмию на беспородных белых крысах обоего пола по [174]. У крыс под общей анестезией тиопентал-натрием внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг интубировали трахею с помощью интубационного набора (“Kent Scinentific” США) и переводили на искусственную вентиляцию легких («Ugo Basile», Италия) производили торакото-мию в 4-м межреберье слева. После перикардиотомии острым способом ли-гировали pars descendens arteriae coronariae sinistrae, причем незавязанные концы шелковой лигатуры не затягивали, а пропускали через отверстиве в цилиндрической детали окклюдера оригинальной конструкции. При натягивании концов нити с помощью приспособления в окклюдере происходило перекрытие коронарного кровотока; реканализация артерии достигалась ослаблением натяжения лигатуры. В нашем эксприменте длительность ишемии составляла 30 мин, после чего коронарный кровоток восстанавливали. Критерием эффективности формирования острой ишемии являлось появление специфической электрокардиографической картины в виде элевации сегмента ST во II стандартном отведении более, чем на 2 мм. ЭКГ регистрировали и мониторировали неинвазивно с помощью системы «Вален-та» (Россия).
На данной модели регистрировали следующие показатели: факт и время наступления аритмии во время окклюзии коронарной артерии, и ее последующей реперфузии, трансформацию аритмии в фибрилляцию желудочков, спонтанное восстановление синусового ритма.
Вторым методическим приемом для оценки антиаритмического эффекта вещества ЛХТ-Н102 в условиях острого ишемического повреждения сердца является индуцированная электроимпульсами желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков. Объектом на данной модели также были находящиеся под общим обезболиванием (тиопентал-натрий 50 мг/кг) беспородные белые крысы обоего пола, которых после проведения интубации трахеи с помощью интубационного набора (“Kent Scientific” США) переводили на управляемое дыхание («Ugo Basile», Италия).
Доступ к сердцу в четвертом межреберье слева, его выделение проводили аналогично описанному в п. 2.3. Таким же образом воспроизводили окклюзию коронарной артерии непосредственно после перевода животного на ИВЛ. Для стимуляции сердца учащающими парными стимулами нарастающей силы тока в толщу миокарда в области верхушки вводили игольчатые загнутые серебряные электроды, соединенные с электрокардиостимулятора «Кордэлектро-4». Мониторирование электрокардиограммы проводили с помощью неинвазивной системы «Valenta» (Россия) во II стандартном отведении, скорость записи – 50 мм/с. Импульсная желудочковая тахикардия / фибрилляция желудочков воспроизводилась путем подачи на миокард парных стимулов с сокращающимся расстоянием между ними и нарастающей силой тока до 200 мА. Опыт длился в течение часа. Нарушение ритма воспроизводилось через каждые 15 мин. Об эффективности соединения судили по невозможности вызвать аритмию.
Фармакологические эффекты L-глутаминового производного нибентана на модели катехоламиновых микронекрозов у мышей
Поскольку в патогенезе острого ишемического повреждения сердца существенную роль играет кардиотоксическое действие биогенных аминов (как гормонального, так и синаптического происхождения), приводящих к запуску каскадных окислительных процессов и формированию микронекрозов, внутривенная инъекция адреналина на фоне сенсибилизации миокарда к катехоламинам с помощью эфира для наркоза явилась еще одним методом оценки антиишемического действия соединения ЛХТ-Н102.
Патогенетическим исходом действия мегадоз катехоламинов на миокард является перегрузка кардиомиоцитов кальцием, резкое повышение потребления кислорода, активация аутолитических процессов, замедление явлений ишемического прекондиционирования, отягощающее выживание ишемизированного миокарда [28].
В контроле, проведенном совместно с Н.М. Филатовой и В.В. Кашици-ной [41], инъекция токсической дозы адреналина гидрохлорида с помощью электронного микродозатора сопровождалась возникновением нарушений ритма сердечной деятельности различных типов, а также тяжелыми нарушениями проводимости у всех животных, включенных в эксперимент. Формирование тяжелых аритмий и нарушений проводимости индуцировало поголовную гибель подопытных мышей в среднем на 10-16 минутах эксперимента как результат асистолии (табл. 3.4). – при сравнении с группой контроля различия статистически значимы при р 0,05; а – при сравнении с группой «ЛХТ-Н102» различия статистически значимы при р 0,05 (критерий выживаемости Гехана с поправкой Йейтса), НРС – нарушения ритма сердца. Первый препарат сравнения – пропранолол – в дозе 5,0 мг/кг статистически значимо снижал вероятность формирования предсердных и желудочковых эктопий и расстройств проведения импульса. При этом мы не регистрировали значимого сокращения гибели животных от остановки сердца. При анализе кривых выживаемости мы регистрировали достоверное увеличение времени жизни мышей – до 21±4 мин (критерий Гехана с поправкой Йейтса), получавших пропранолол.
При выборе доз для исследования L-глутаминового производного рацемата 4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил] бензамида и второго препарата сравнения – нибентана – мы руководствовались тем, что метод адреналинового повреждения сердца вызывает диффузный патологический процесс в миокарде, сопровождающийся отрицательным инотропным эффек-73
том, формированием множественных очагов аритмии; помимо этого, в качестве лабораторного объекта были использованы мыши. В этой связи препарат сравнения нибентан и его производное – соединение ЛХТ-Н102 вводили животным в высших терапевтических дозах. Последние были рассчитаны с учетом правил биологического переноса и составили для L-глутаминового производного рацемата 4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино)пентил] бенза-мида 4,0 мг/кг, и для нибентана – 2,5 мг/кг [20, 57] при внутривенном превентивном введении за 10-15 минут до введения токсического фактора.
Терапевтический эффект нибентана в исследуемой дозе проявлялся в статистически достоверном снижении формирования эктопий и нарушений проводимости, в то же самое время экспериментальная летальность была поголовной, время выживания мышей не удлинялось.
Изучение терапевтической активности L-глутаминового производного нибентана на данной модели позволил сделать следующие обощения: внутривенное введение вещества ЛХТ-Н102 мышам в дозе 4,0 мг/кг вызывает картину, близкую к таковой пропранолола, но не структурного предшественника нибентана. Статистически значимо снижалась вероятность генерации аритмий, атриовентрикулярных и синоатриальных блокад. При этом соединение увеличивало время выживания и долю выживших животных.
Подводя промежуточный итог изучению антиишемического действия вещества ЛХТ-Н102 необходимо обратить внимание, что актуальные представления о возможных подходах к оптимизации внутриклеточного гомео-стаза кардиомиоцитов. При этом закономерно выделить следующие основные направления, разрабатывающиеся в настоящее время:
1) Стимуляция ангиогенеза, формирования артериальных коллатераль-ей с использованием тканевых и клеточных факторов роста - фибробластно-го, моноцитарного и др. При этом основная сложность данного подхода заключается в нерешенности проблемы доставки и повышении экспозиции фактора роста в очаге патологического процесса. Решение данной проблемы позволит повысить доставку субстратов энергетического обмена к ишемизи-рованному миокарду и, тем самым, предотвратить рост некробиотических процессов при редукции коронарного кровотока [82, 92, 96, 142].
2) Использование свободно проникающих через сосудистые и клеточные барьеры в миокарде субстраты цикла Кребса, окислительного фосфори-лирования. Применение данного подхода также сопряжено с рядом сложностей, наиболее значимой из которых является способ доставки [28]. В ряде работ было показано, что, в частности, фосфоенолпируват, езафосфина и некоторые другие промежуточные субстраты цикла Кребса обладают высокой антиишемической активностью, однако период полувыведения их ничтожен и требует проведения длительных инфузий [3, 4, 8, 71].
3) Использование электроноакцепторных соединений, таких как цито-хром С, коэнзим Q10, амино- и карбоновые кислоты, для обеспечения непрерывности и высокой энергоэффективности гликолитического пути миокарди-ального метаболизма [3, 8, 9, 59].
Пытаясь определить место изученного нами L-глутаминового производного нибентана в описанном выше перечне актуальных подходов к изысканию перспективных кардиопротекторов, следует сказать, что помимо метаболических эффектов, связанных с действием остатка глутаминовой кислоты, очевидно определенную роль играет и основание. Возможно, за счет бра-дикардического действия и влияния на тонус коронарных сосудов. Мы установили также, что ЛХТ-Н102 обладает положительным эффектом в условиях катехоламиновой альтерации миокарда – снижает риск формирования эктопий и нарушений проведения по проводящей системе сердца. Антиаритмическое действие на данной модели сопровождается также витальными эффектами ЛХТ-Н102, проявляющимися в повышении времени выживания мышей и снижении летальности.
Влияние L-глутаминового производного рацемата 4 нитро-N-[1-фенил-5-(диэтил-амино)пентил] бензамида на процессы липопероксидации в миокарде сердца крыс с острой ишемией миокарда
Антиаритмическую и антифибрилляторную активность исследуемого вещества и препаратов сравнения – кордарона и нибентана – изучили при их внутривенном профилактическом введении в эквитоксических дозах, а также руководствуясь общепринятыми правилами биологического переноса доз. L-глутаминовое производное рацемата 4-нитро-N-[1-фенил-5-(диэтиламино) пентил] бензамида и нибентан назначались животным внутривенно в дозах 1,7 мг/кг и 0,74 мг/кг соответственно. Кордарон вводили также внутривенно за 10 минут до окклюзии коронарной артерии в дозе 15,0 мг/кг. Исследуемые вещество и препараты сравнения инъецировались с помощью электронного микродозатора.
Таблица 6.12 содержит обощенные результаты эксприментального исследования антиаритмической активности. На первом этапе данного раздела исследований мы провели контрольную серию опытов на пятнадцати лабораорных крысах. Регистрацию электрокардиографической картины осуществляли непрерывно в течение 45-60 минут (снимали исходные значения, ЭКГ после введения препарата, соединения или физиологического раствора хлорида натрия – в случае с животными контрольной группы, данные кардиографии после перевязки венечной артерии, и проводили последующую регистрацию аритмий в течение 30 минут ишемии и 15 мин последующей репер-фузии сердца). Электрокардиографическим критерием успешной окклюзии коронарной артерии считали куполообразную элевацию более, чем на 2 мм сегмента ST на ЭКГ в виде «кошачей спинки» во втором стандартном отведении. На 19±2 минуте формирования острого коронарного синдрома у всех крыс контрольной группы формировалась эктопическая активность в виде экстрасистолии (в том числе по типу бигеминии и тригеминии) с эпизодами желудочковой и предсердной тахикардии.
Возникшие нарушения ритма сердца в большинстве случаев носили необратимый характер. У 30% крыс с острой ишемией миокарда регистрировали возникновение фибрилляции желудочков, которая во всех случаях заканчивалась гибелью подопытных животных. Реканализация венечной артерии через 30 минут после ее окклюзии приводила к формированию реперфу-зионного синдрома в виде появления на ЭКГ желудочковой экстрасистолии / тахикардии на первых секундах восстановления коронарного кровотока. Частота генерации реперфузионной фибрилляции желудочков была на уровне 70% наблюдений.
При проведении настоящего раздела работы мы столкнулись с определенной трудностью описательного и аналитического характера. Дело в том, что при статистической обработке результатов оказалось, что такой показатель, как частота генерации фибрилляции желудочков в контроле не позволяет на уровне статистической значимости говорить о противофибрилляторной активности потенциального лекарственного средства в период ишемии.
Применение точного критерия Фишера – единственного возможного в данном случае статистического приема – подтверждает противофибрилля-98 торный эффект вещества при реперфузии коронарной артерии только при полном предотвращении появления этого грозного аритмического осложнения.
В этой связи проф. В.П. Балашовым и соавт. [5] был разработан, обоснован и предложен для широкого использования так называемый критерий СИТА или суммарный индекс терапевтической активности. Данный критерий является интегральным, поскольку при его расчете учитывается частота формирования основынх форм аритмических событий (желудочковая аритмия и фибрилляция желудочков) во время ишемического периода эксперимента и на протяжении реперфузионного синдрома. Значение СИТА для контрольной группы животных принято авторами за 4 (что соответствует количеству критических событий). Статистически достоверным считается снижение численного значения критерия в два раза и более по сравнению с контрольной группой опытов.
Прфилактическое внетривенное введение первого препарата сравнения кордарона приводило к формированию антиаритмического эффекта: после окклюзии коронарной артерии желудочковая аритмия возникала лишь у 1 животного (17% наблюдений), что является статистически значимым при сравнении с контрольной группой животных. Реперфузионный синдром у животных, получивших в виде лечебного фактора, протекал менее драматично, чем в контроле: реперфузионная тахикардия формировалась в 33% наблюдений. У всех животных, у которых возникала аритмия она переходила в фибрилляцию желудочков продолжительностью 17 с и 45 с соответственно, самопроизвольно трансформировавшуюся в синусовый ритм.