Содержание к диссертации
Введение
II. Обзор литературы 7
1. Фармакотерапия хронического гепатита С. 7
1.1. Эволюция подходов к фармакотерапии хронического гепатита С. 7
1.2. Препараты с широким спектром противовирусного действия 8
1.3. Препараты со специфическим действием на вирус гепатита С. 12
2. Пегилированные интерфероны. Место в современной терапии хронического гепатита С. 18
2.1. История получения препаратов пегилированного интерферона 18
2.2. Свойства пегилированных интерферонов 19
3. Обзор фармакоэкономических исследований рациональности применения пегилированных интерферонов в терапии хронического гепатита С 23
3.1. Международный опыт оценки рациональности применения пегилированных интерферонов в терапии хронического гепатита С 23
3.2. Состояния вопроса о рациональности применения пегилированных интерферонов при лечении хронического гепатита С в России 26
III. Материалы и методы 29
Общая методология 29
Дизайн исследования 30
Лабораторные методы 31
Оценка безопасности и переносимости препарата 33
Фармакоэкономические методы 36
Статистические методы 37
IV. Результаты 38
Оценка безопасности в группах эскалации дозы 38
Фармакокинетическое исследование в группах эскалации дозы 88
Фармакодинамика в группах эскалации дозы 99
Выбор и обоснование терапевтической дозы 109
Фармакоэкономический анализ стоимости применения пегилированных интерферонов
в лечении хронического гепатита С в России. 126
V. Заключение 129
VI. Выводы 133
VII. Список литературы 134
- Препараты с широким спектром противовирусного действия
- Свойства пегилированных интерферонов
- Состояния вопроса о рациональности применения пегилированных интерферонов при лечении хронического гепатита С в России
- Оценка безопасности и переносимости препарата
Препараты с широким спектром противовирусного действия
Данная группа препаратов представляет собой синтезированные и модифицированные аналоги природных нуклеотидов и нуклеозидов. Первыми препаратами аналогами нуклеозидов были: идоксуридин – производное урацила, синтезированное Прусовым в 1959 году [131]; трифлюридин – производное урацила, синтезированное Хейделбергером в 1962 году [72]; арбинозиладенин – производное аденозина, синтезированный Ли в 1960 году. В 1974 году, под руководством Гертруды Элайон, был разработан - ацикловир, первый собственно противовирусный препарат [51]. Позже, за разработку ацикловира Гертруда Элайон была удостоена Нобелевской премии. В 1970 году Сайдвеллом и коллегами был синтезирован рибавирин [145], хотя в клиническую практику впервые он вошел только в 1983 году, в рамках терапии респираторной синцитиальной вирусной инфекции [69]. В 1991 году рибавирин был впервые назначен в рамках противовирусной терапии гепатита С [34], и активно используется и по сей день. С тех пор, множество потенциально эффективных препаратов данной группы, было отвергнуто с позиций оценки безопасности в рамках клинических исследований первой и второй фаз. Основными побочными явлениями были: полиорганная недостаточность, серьезные гематологические отклонения, кардиотоксичность, пищевая токсичность [52]. Периодически отмечались смертельные исходы [101, 103]. Очередной прорыв в лечении ХГС произошел с открытием софосбувира – производного уридина, с избирательной противовирусной активностью в ВГС и низкой токсичностью [52], более подробно о данном перспективном препарате будет рассказано в главе «Ингибиторы вирусного белка NS5B».
Механизмы модификации природного нуклеотида предусматривают структурную или химическую модификацию любого его компонента: пуринового или пиримидинового производного, моносахаридную часть или фосфатную группу. Соответственно, нуклеозиды модифицируются посредством воздействия на пуриновое или пиримидиновое производное, или на моносахаридную часть нуклеозида. Свою терапевтическую функцию нуклеотидные и нуклеозидные аналоги реализуют в основном через терминацию синтеза нуклеиновых кислот, накопление мутаций в вирусном геноме и индукцию апоптоза [87]. Особое место в терапии хронического гепатита С занимает рибавирин, именно он признан наиболее эффективным «классическим» нуклеозидным препаратом в рамках терапии ХГС [156]. По своей сути данный препарат является синтетическим триазольным производным гуанозина с широким спектром противовирусной активности.[44] В научном сообществе на данный момент, нет полной ясности в вопросе о механизмах противовирусного действия рибавирина [155]. На данный момент известно: рибавирин обладает прямым игрибирующим действием на вирусную РНК-зависимую полимеразу [94, 112]; способен вызывать нежизнеспособные мутации вирусных нуклеиновых кислот [43, 44, 92, 169]; вызывать снижение внутриклеточно гуанозин-трифосфатного резерва, ингибируя активность инозинмонофосфатдегидрогеназы [94]; регулировать соотношение Th1/Th2 T-лимфоцитов [88, 153]; угнетать трансляцию, ингибируя eIF4E [154]. Также рибавирин обладает способностью потенциировать противовирусное воздействие интерферонов, но механизм данного явления еще не известен [136]. Есть предположения о том, что часть механизмов противовирусного действия рибавирина еще не раскрыта. Как бы то ни было, рибаврин один из обязательных компонентов стандартной терапии ХГС. Несмотря на то, что в связи с развитием новой группы препаратов, обладающих прямым антивирусным действий, позиции пегилированных интерферонов в современных схемах лечения находятся под вопросом, рибавирин по прежнему сохранил свои позиции. Именно в комбинации с рибавирином наиболее эффективно применение препаратов ингибирующих протеазу вируса гепатита С [155, 162].
За почти три десятилетия изучения ВГС и разработки новых препаратов для лечения вызванного этим вирусом гепатита, наши представления о жизненном цикле вируса значительно расширились. Знание о том, как вирус реализует свои жизненные функции, позволило обнаружить новые объекты для фармакотерапевтического вмешательства и в конечном итоге привело к разработке новых препаратов, с адресным воздействием на жизненный цикл вируса. Все они могут быть дополнительно разделены на основании точки их приложения: на противовирусные препараты напрямую воздействующие на компоненты вируса гепатита С и на препараты воздействующие на белки клетки хозяина, критически важные для репликации вируса [105].
Данная группа препаратов напрямую ингибирует протеазу NS3 вируса гепатита С. Жизненный цикл вируса гепатита С тесно связан липидным обменом в клетке-мишени [24]. Вирионы образуют с аполипопротеинами липовирусные частицы, именно в таком виде вирус существует вне клетки - в крови и межклеточной жидкости [39]. Протеаза NS3 участвует в высвобождении неструктурных вирусных белков из полипротеина и угнетает механизмы иннатного иммунитета. Существует несколько подходов к созданию препаратов ингибирующих вирусную протеазу NS3. Использование конкурентных ингибиторов NS3 основано на том, что эта протеаза подвергается ингибированию конечным продуктом [108, 109, 148]. Разработана плеяда препаратов связывающихся с активным центром вирусной протеазы и, таким образом, конкурентно ингибирующим ее.
Первым ингибитором протеазы NS3 был макроциклический ингибитор Цилупревир [91]. Препарат не получил распространения в клинической практике, в связи с быстро формирующейся лекарственной резистентностью. На текущий момент, современные препараты, относящиеся к макроциклическим ингибиторам NS3, представлены Ванипревиром, Данопревиром и Семипревиром [42, 46, 134]. Другой подход к конкурентному ингибированию протеазы NS3, основан на образовании ковалентных обратимых связей между активным центром протеазы и линейным пептидомиметиком. К линейным пептидомиметикам, ингибирующим протеазу NS3 относят препараты боцепревир и телапревир [42, 46, 134]. Еще одна группа конкурентных ингибиторов протеазы NS3 – линейные ингибиторы, формирующие нековалентные связи с активным центром протеазы [42, 46, 134]. Конкурентные ингибиторы не должны назначаться в монотерапии. К препаратам данной группы достаточно легко формируется резистентность и, как правило, резистентность формируется ко всей группе конкурентных ингибиторов [68, 141, 151].
Другой подход к разработке ингибиторов NS3, основан на изменении конформации протеазы NS3. При выраженном изменении структуры, активный центр молекулы вирусной протеазы не может исполнять свои функции. Препараты данной группы названы аллостерическими ингибиторами вирусной протеазы NS3. Одной из точек приложения аллостерических ингибиторов выступает ион цинка, придающий устойчивость структуре вирусной протеазы. Таким образом, ингибитор вступает в связь с ионом цинка, что в свою очередь приводит к изменению третичной структуры вирусной протеазы и тем самым нарушает ее функцию [19]. Еще один подход основан на знании того, что белок NS3 формирует комплекс с белком NS4A (NS4A является кофактором), существующий в активной - развернутой форме и свернутой - неактивной форме. Данная группа аллостерических ингибиторов препятствует персистированию вирусной протеазы в активной развернутой форме [138]. Стоит отметить, что и к данной группе противовирусных препаратов достаточно быстро может формироваться резистентность [40].
Свойства пегилированных интерферонов
В группе из шести добровольцев, цепэгинтерферон альфа-2b должен был назначен в предполагаемой терапевтической дозе однократно. Препарат вводился однократно, подкожно. Наличие дополнительной группы обусловлено необходимостью получения данных о фармакокинетике и фармакодинамике препарата также и в монотерапии - для исключения влияния рибавирина на данные показатели.
Добровольцы прибывали в исследовательский центр вечером за день до предполагаемого дозирования. Проводился осмотр добровольца, повторный инструктаж по правилам поведения на территории центра и распорядке дня на время госпитализации. Перед дозированием добровольцу присваивался рандомизационный номер, согласно порядку поступления в стационар. Номер состоял из четырех цифр, первые две цифры соответствовали номеру когорты, последующие две цифры отображали порядок включения в исследование и присваивались строго последовательно. Также проводился осмотр, оценка физикальных показателей, забор сыворотки крови для определения концентрации интерферона и неоптерина. В ходе исследования первые 48 часов после введения Цепэгинтерферона альфа-2b добровольцы находились в условиях стационара. В первый день стационарного пребывания клинические осмотры и оценку физикальных показателей проводили каждые 15 минут в течение первого часа с момента введения препарата, далее каждый час в течение последующих восьми часов. Забор крови для оценки динамики концентрации интерферона и неоптерина проводились через 6 и 12 часов с момента введения препарата. В ходе амбулаторных визитов состояние добровольцев оценивалось на 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 38 дни с момента введения препарата. Общий и биохимический анализы крови проводились на 2, 4, 8 и 38 дни с момента введения препарата. Общий анализ мочи и ЭКГ выполнялись на 2, 8 и 38 дни.
Лабораторные методы Уровень ИФН- и непотерина в сыворотке крови оценивался с помощью метода твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА). Образцы крови, для определения концентрации интерферона, собирались в момент введения препарата и далее через 6,12,24,36,48,72,96,120,144 и 168 часов в группах эскалации дозы, в группе терапевтической дозы дополнительно – через 18, 24, 30, 42, 54 и 336 часов с момента введения препарата. Уровень ИФН- в сыворотке крови оценивался с помощью метода твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента. Применялась тест-система «ProCon IF2 plus» (ООО «Протеиновый контур». С.-Петербург, Россия). В тест-системе используются два вида моноклональных антител к различным эпитопам ИФН-. Один тип моноклональных антител иммобилизован на внутренних поверхностях лунок планшетов для микротитрования. После блокировки неспецифических центров связывания в лунки вносятся образцы тестируемых сывороток и другой тип моноклональных антител к независимому эпитопу молекулы ИФН, коньюгированый с биотином.
Оценка фармакодинамики проводилась на основе определения концентраций неоптерина с помощью метода твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА). Образцы крови собирались в момент введения препарата и далее через 6,12,24,36,48,72,96,120,144 и 168 часов в группах эскалации дозы, в группе терапевтической дозы дополнительно – через 18,24,30,42,54 и 336 часов с момента введения препарата.
Для определения концентрации неоптерина была использована тест-система для количественного определения неоптерина в сыворотке или плазме крови (IBL, Германия). Уровень неоптерина определяли методом твердофазного конкурентного иммуноферментного анализа (ИФА). Исследуемый образец и коньюгат неоптерина с пероксидазой помещали в лунки планшета, покрытые антителами к неоптерину, и инкубировались при комнатной температуре в течение 2 часов. После инкубации планшет промывается, чтобы удалить несвязанный меченый и немеченый неоптерин, вводится субстрат пероксидазы (перекись водорода) и хромоген-ТМБ. После чего должна проявиться цветная реакция в течение 30 минут. Далее ферментативная реакция быстро останавливается посредством добавлением стоп-реагента и определяется оптическая плотность раствора в лунках при длине волны 450 нм. Полученные значения оптической плотности обратно пропорциональны количеству неоптерина в стандартах и в образцах. Оценка безопасности и переносимости препарата
Для оценки безопасности и переносимости использовались данные, полученные в ходе клинического осмотра, лабораторных и инструментальных методов обследования.
Согласно устоявшейся практике в сфере клинических исследований лекарственных средств, безопасность нового препарата оценивается посредством скрупулезного сбора информации обо всех произошедших за время клинического исследования побочных реакциях. Мы учитывали любую нежелательную реакция на клинически или лабораторно значимом уровне. Каждая реакция тщательно фиксировалась, описывалась и анализируется с позиций наличия связи с исследуемым препаратом, а также наличия прямой и потенциальной угрозы здоровью участника исследования. Для оценки степени выраженности побочной реакции нами использовалась классификация CTCAE версия 4.0 (common terminology criteria for adverse events). Данная система критериев оценки изначально разрабатывалась американскими онкологами, но благодаря подробно проработанным критериям оценки выраженности побочных реакций, данную шкалу начали активно использовать в клинических исследованиях по всему миру. Если побочная реакция не упоминалась в CTCAE версии 4.0, то мы использовали информацию из Большой Российской Медицинской Энциклопедии. В случае различий в оценке степени тяжести нежелательного явления, между нормами лаборатории и CTCAE версии 4.0 – преимущество отдавалось нормам лаборатории. С учетом того, что в нашем исследовании участвовали здоровые добровольцы, проводилась эскалация дозы исследуемого препарата, и препарат отличался длительным периодом действия - одной из задач стала оценка отклонений в состоянии добровольца на донозологическом уровне.
Дополнительно для более углубленной оценки безопасности препарата нами была использована методика оценки ИФИ. Данный индекс используется в практической деятельности специалистами космической и профилактической медицины. Любое стрессовое воздействие на организм сопровождается напряжением его регуляторных и функциональных систем. ИФИ позволяет оценить изменения состояния добровольца на донозологическом уровне, когда речь не идет о манифестации болезненного состояния организма, а о напряжении механизмов адаптации организма на фоне стрессового воздействия, которое потенциально может вылиться в клинически значимую реакцию.
Состояния вопроса о рациональности применения пегилированных интерферонов при лечении хронического гепатита С в России
Головная боль манифестировала у добровольца через 5 часов от момента приема исследуемых препаратов. По интенсивности боль была умеренно выраженной, сказывалась на самочувствии и активности добровольца, после приема жаропонижающего средства интенсивность головной боли пошла на убыль. Окончательно нежелательное явление разрешилось через 115 часов от момента возникновения. Первые четыре часа от момента проявления нежелательного явления, головная боль расценивалась как явление средней степени тяжести, все последующее время – как легкой степени тяжести. Вероятно развитие головной боли обусловлено приемом цепэгинтерферона альфа-2b.
Тошнота у добровольца проявилась через 5 часов после приема исследуемых препаратов. По интенсивности, нежелательное явление было выраженным, рвотой не сопровождалось, переносилось на приемлемом уровне. После приема жаропонижающего средства интенсивность нежелательного явления изменилась незначительно. Через 43 часа от начала данного нежелательного явления, тошнота стала слабо выраженной. Полностью разрешилось нежелательное явление на восьмой день наблюдения. Первые 43 часа тошнота расценена как нежелательное явление средней степени тяжести. Далее степень тяжести соответствовала легкой степени. Вероятно развитие нежелательной реакции обусловлено приемом рибавирина.
Легкий озноб у добровольца манифестировал через 5 часов от момента приема исследуемых препаратов. Продолжалось нежелательное явление четыре часа, переносилось добровольцем удовлетворительно, в рамках коррекции гриппоподобного синдрома был назначен комбинированный жаропонижающий препарат. Озноб расценен как нежелательное явление легкой степени тяжести. Вероятно его проявление обусловлено приемом цепэгинтерферона альфа-2b.
Артралгии проявились у добровольца через 5 часов после приема добровольцем исследуемых препаратов. Боли в суставах были невыраженными, переносились добровольцем удовлетворительно. На фоне приема жаропонижающего препарата интенсивность артралгий уменьшилась, через 4 часа от момента начала нежелательное явление разрешилось. Данное нежелательное явление расценено как легкой степени тяжести, вероятно оно ассоциировано с приемом цепэгинтерферона альфа-2b. Миалгии также манифестировали через 5 часов от момента приема исследуемых препаратов. Переносилось нежелательное явление на удовлетворительном уровне. После приема жаропонижающего средства интенсивность миалгий уменьшилась. Завершилось данное нежелательное явление легкой степени тяжести через четыре часа от его начала. Вероятно данное нежелательное явление ассоциировано с приемом цепэгинтерферона альфа-2b.
Жалобы на общую слабость доброволец предъявил через 5 часов от момента приема исследуемого препарата. Переносилось нежелательное явление удовлетворительно, незначительно сказываясь на самочувствии и повседневной активности добровольца. После приема жаропонижающего средства интенсивность нежелательного явления снизилась незначительно. Полностью нежелательное явление завершилось через 67 часов от момента начала. Общая слабость расценена как нежелательное явление легкой степени тяжести. Вероятно проявление данного нежелательного явления обусловлено приемом цепэгинтерферона альфа-2b.
Местная реакция проявилась через 144 часа. В месте инъекции сформировалась бледно-розовая макула до 40 мм в диаметре. Переносилось нежелательное явление хорошо, минимально сказываясь на повседневной активности добровольца. Терапии не применялось, местная реакция разрешилась самостоятельно к 38 дню наблюдения. Степень тяжести нежелательного явления – легкая. Вероятно местная реакция индуцирована введением добровольцу цепэгинтерферона альфа-2b. Метеоризм манифестировал через 24 часа от момента приема исследуемой терапии. Нежелательное явление было слабовыраженным, минимально сказываясь на самочувствии добровольца. Явление разрешилось самостоятельно, через 144 часа от момента начала. Метеоризм расценён как нежелательное явление легкой степени тяжести. Вероятно его появление индуцировано приемом рибавирина.
Тяжесть в эпигастрии проявилась через 24 часа от момента приема исследуемых препаратов. Переносилось добровольцем удовлетворительно, терапия по данному нежелательному явлению не назначалось, полностью исчезла боль в эпигастрии через 144 часа от момента своего появления. Данное нежелательное явление расценено как легкой степени тяжести, вероятно его развитие ассоциировано с приемом рибавирина.
Боль в животе проявилась у добровольца через 48 часов от момента приема добровольцем исследуемых препаратов. Продолжалось явление 48 часов, незначительно сказавшись на самочувствии и повседневной активности добровольца. Терапии назначено не было. Абдоминальная боль расценена как нежелательное явление легкой степени тяжести вероятно связанное с приемом рибавирина.
Лейкопения первой степени обнаружена через 72 часа от момента приема исследуемых препаратов. Содержание лейкоцитов составило 3,6 109/л, что соответствует лейкопении первой степени по нормативам лаборатории. Клинически нежелательное явление никак себя не проявило, терапии по данному нежелательному явлению назначено не было. Лейкопения расценена как нежелательное явление легкой степени тяжести. Вероятно развитие лейкопении обусловлено приемом обоих препаратов.
Нейтропения выявлена через 72 часа от начала приема исследуемых препаратов. Максимальное снижение нейтрофилов пришлось на 72 часа от момента приема исследуемых препаратов. Содержание нейтрофилов составило 1,15 109/л, что соответствует нейтропении второй степени. Клинически нежелательное явление никак себя не проявило, терапии по данному нежелательному явлению назначено не было. Данное нежелательное явление расценено как средней степени тяжести. Вероятно проявление нейтропении обусловлено приемом обоих назначенных добровольцу препаратов.
У третьего добровольца отмечены следующие нежелательные явления: лихорадка, озноб, боль в суставах, боль в мышцах, общая слабость, головная боль, тошнота, метеоризм, тяжесть в эпигастрии, протеинурия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, повышение АСТ, АЛТ и ГГТ.
Возникновение лихорадки зафиксировано у добровольца через 5 часов от приема им исследуемых препаратов. Температура максимально повышалась до 38,4 С через 2 часа от начала нежелательного явления. На следующий день у добровольца отмечалась субфебрильная температура. Переносилась лихорадка на удовлетворительном уровне, следует отметить, что добровольцу был однократно назначен комбинированный анальгетик, обладающий слабым жаропонижающим эффектом. Нежелательное явление разрешилось через 43 часа от момента начала. Первые 19 часов лихорадка расценивалась как нежелательное явление средней степени тяжести, последующие 24 часа – как легкой степени тяжести. Вероятно ее проявление обусловлено приемом цепэгинтерферона альфа-2b.
Оценка безопасности и переносимости препарата
Местная реакция, как и предыдущего добровольца, развилась через 120 часов от проведения инъекции исследуемого препарата. Проявилась макулой трех сантиметров в диаметре. На самочувствии и образе жизни добровольца макула никак не сказалась. Разрешилась местная реакция самостоятельно, без назначения терапии, через 9 дней от момента начала. Местная реакция расценена, как нежелательное явление легкой степени тяжести, вероятно связанное с приемом цепэгинтерферона альфа-2b.
Диарея легкой степени тяжести манифестировала через 96 часов от момента приема добровольцем цепэгинтерферона альфа-2b. Отмечалось учащение стула до 2-х раз в день, в течение 48 часов. После чего нежелательное явление, самопроизвольно разрешилось, и стул пришел в норму. Переносилось нежелательное явление хорошо, незначительно сказываясь на самочувствии и образе жизни добровольца. Маловероятно, что развитие диареи у добровольца спровоцировано приемом цепэгинтерферона альфа-2b.
Лейкопения выявлена спустя 72 часа от инъекции цепэгинтерферона альфа-2b. Снижение лейкоцитов, согласно критериям лаборатории соответствовало лейкопении легкой степени. Максимальное снижение лейкоцитов отмечено через 168 часов от момента введения добровольцу цепэгинтерферона альфа-2b и составило 4,2 109 на л. Клинически лейкопения никак не проявилась, терапии по поводу данного нежелательного явления не назначалось. К 38 дню наблюдения значение параметра соответствовало норме. Вероятно развитие лейкопении связано с приемом цепэгинтерферона альфа-2b.
Нейтропения легкой степени проявилась через 72 часа от инъекции цепэгинтерферона альфа-2b. Клинически нейтропения никак не проявилась, значение параметра восстановилось к 38 дню наблюдения. Медицинского вмешательства состояние добровольца не требовало. Вероятно, что развитие нейтропении было спровоцировано применением цепэгинтерферона альфа-2b.
Третий доброволец перенес следующие нежелательные реакции: лихорадка, общая слабость, головная боль, боль в мышцах, боль в суставах, озноб, тошнота, лейкопения, нейтропения.
Лихорадка у добровольца развилась через 6 часов после инъекции цепэгинтерферона альфа-2b. Максимум температурной реакции пришелся на 9 часов от момента введения цепэгинтерферона альфа-2b, составив 39,1 градуса. На фоне выраженной температурной реакции, которая в сочетании с прочими явлениями гриппоподобного синдрома (кроме температурной реакции, на первый план вышли общая слабость и головная боль) сказывались на самочувствии добровольца и его активности. Потребовалось однократное назначение жаропонижающего препарата (парацетамол 500 мг, кофеин 50 мг), после чего интенсивность температурной реакции уменьшилась. Продолжалась температурная реакция 42 часа. До назначения жаропонижающего средства тяжесть лихорадки соответсвовала нежелательному явлению средней степени тяжести, после назначения жаропонижающего интенсивность лихорадки соответствовала легкой степени тяжести. Связь между развитием температурной реакции и приемом цепэгинтерферона альфа-2b представляется вероятной.
Общая слабость проявилась у добровольца через 6 часов от момента приема цепэгинтерферона альфа-2b. Пик интенсивности нежелательной реакции пришелся на 9 часов от момента приема цепэгинтерферона альфа-2b (в этот момент явления гриппоподобного синдрома были наиболее выраженными). До приема жаропонижающего средства, интенсивность данного нежелательного явления соответствовала средней степени тяжести. После приема жаропонижающего средства интенсивность нежелательного явления уменьшилась и через 18 часов от момента начала, нежелательное явление разрешилось. Вероятно, что развитие общей слабости обусловлено приемом цепэгинтерферона альфа-2b.
Головная боль развилась у добровольца через 6 часов от момента приема цепэгинтерферона альфа-2b. Головная боль до приема жаропонижающего средства была умеренно выраженной, удовлетворительно переносилась добровольцем, сказываясь на его повседневной активности. Интенсивность нежелательной реакции расценивалась, как средней степени тяжести. После приема жаропонижающего средства интенсивность головной боли уменьшилась, но окончательно нежелательное явление разрешилось через 42 часа от момента его начала. Вероятно, что появление головной боли обусловлено применением цепэгинтерферона альфа-2b.
На боль в мышцах доброволец начал жаловаться через 6 часов от момента приема цепэгинтерферона альфа-2b. Интенсивность нежелательного явления была невысокой, переносились боли в мышцах хорошо. На фоне приема жаропонижающего средства нежелательное явление полностью разрешилось через 18 часов от момента его начала. Вероятно, что данная нежелательная реакция легкой степени тяжести спровоцирована приемом цепэгинтерферона альфа-2b.
Боли в суставах легкой степени тяжести появились через 6 часов от момента приема исследуемого препарата. Переносилось нежелательное явление хорошо, после применения жаропонижающего средства интенсивность болей уменьшилась. Полностью нежелательное явление разрешилось через 18 часов от момента его начала. Вероятно развитие данного нежелательного явления ассоциировано с приемом цепэгинтерферона альфа-2b.
Озноб легкой степени тяжести, развился у добровольца через 6 часов от момента приема цепэгинтерферона альфа-2b. Переносилось нежелательное явление на приемлемом уровне. После приема жаропонижающего средства, интенсивность озноба уменьшилась, и через 18 часов от момента начала, нежелательное явление полностью разрешилось. Вероятно развитие озноба ассоциировано с приемом цепэгинтерферона альфа-2b.
Тошнота развилась у добровольца через 8 часов от момента приема исследуемого препарата. Тошнота не сопровождалась рвотой, и после приема жаропонижающего средства интенсивность ее значительно уменьшилась. Через 2 часа от момента начала, нежелательное явление полностью разрешилось. Переносилось нежелательное явление добровольцем на удовлетворительном уровне, данное нежелательное явление расценено, как легкой степени тяжести. Вероятно, что данное нежелательное явление выступило частным проявлением гриппоподобного синдрома и ассоциировано с приемом цепэгинтерферона альфа-2b.
Лейкопения у добровольца зафиксирована, через 24 часа от момента введения добровольцу цепэгинтерферона альфа-2b. Согласно критериям лаборатории она соответствовала легкой степени тяжести. Следует отметить, что у добровольца изначально содержание лейкоцитов соответствовало нижним границам нормы. Максимально содержание лейкоцитов снижалось через 168 часов от момента инъекции цепэгинтерферона альфа-2b, составив 2,90 109 на литр. К 38 дню наблюдения число лейкоцитов практически вернулось к исходному уровню, но согласно критериям лаборатории, лейкопения сохранялась. Клинически лейкопения никак себя не проявила, лечения по данному нежелательному явлению не назначалось. Вероятно, что развитие лейкопении связано с приемом цепэгинтерферона альфа-2b.
Нейтропения выявлена в анализах крови добровольца через 72 часа от момента введения добровольцу цепэгинтерферона альфа-2b. Максимальное снижение содержания нейтрофилов зафиксировано через 168 часов от момента приема добровольцем цепэгинтерферона альфа-2b. Число нейтрофилов оказалось равным 1,34 109 на литр, что соответствует нейтропении второй степени. В то же время, клинически нейтропения себя не проявила, лекарственной терапии не применялось, к дню наблюдения, нежелательное явление разрешилось. Вероятно, что данное нежелательное явление ассоциировано с приемом цепэгинтерферона альфа-2b.