Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Проблема комплексной фармакотерапии инфильтративного туберкулеза легких и современные подходы к её оптимизации .15
Глава 2. Материалы и методы 35
2.1. Организация клинико-фармакологического исследования 36
2.1.1. Критерии отбора пациентов 36
2.1.2. Распределение пациентов по изучаемым группам и оценка их исходной сопоставимости .37
2.2. Методы исследования .41
2.2.1. Методы квантифицированной оценки рентгенологических проявлений инфильтративного туберкулеза легких .41
2.2.2. Методы оценки аффективного статуса 41
2.2.3. Клинико-гематологические методы исследования .42
2.2.4. Исследование продуктов перекисного окисления липидов .42
2.2.5. Клинико-биохимическое исследование .43
2.2.6. Оценка выделения M.tuberculosis с мокротой .43
2.2.7. Фармакоэкономический анализ 43
2.2.8. Методы статистической обработки 44
Глава 3. Результаты собственных исследований 45
3.1. Динамика биохимических показателей состояния печени у пациентов инфильтративным туберкулезом легких под действием ремаксола 45
3.2. Динамика клинико-рентгенологической симптоматики у пациентов инфильтративным туберкулезом легких под действием ремаксола, влияние на исходы и формирование потребности во фтизиохирургическом лечении, прекращение бактериовыделения .48
3.3. Динамика гематологических параметров у пациентов инфильтративным туберкулезом легких под действием ремаксола .54
3.4. Влияние ремаксола на динамику показателей качества жизни, депрессивной симптоматики и липидной пероксидации в процессе стандартного лечения инфильтративного туберкулеза легких .55
3.5. Фармакоэкономическое обоснование целесообразности использования ремаксола в комплексном лечении инфильтративного туберкулеза легких 61
Глава 4. Заключение .65
Выводы .73
Практические рекомендации .74
Список литературы .75
- Проблема комплексной фармакотерапии инфильтративного туберкулеза легких и современные подходы к её оптимизации
- Распределение пациентов по изучаемым группам и оценка их исходной сопоставимости
- Динамика клинико-рентгенологической симптоматики у пациентов инфильтративным туберкулезом легких под действием ремаксола, влияние на исходы и формирование потребности во фтизиохирургическом лечении, прекращение бактериовыделения
- Фармакоэкономическое обоснование целесообразности использования ремаксола в комплексном лечении инфильтративного туберкулеза легких
Проблема комплексной фармакотерапии инфильтративного туберкулеза легких и современные подходы к её оптимизации
Около одной четверти населения планеты инфицировано М.tuberculosis. Новые данные ВОЗ свидетельствуют о том, что бремя туберкулеза снижается по всему миру, но недостаточно быстрыми темпами для того, чтобы достичь к 2020 году первых контрольных показателей. В 2017 году в мире произошло 10 миллионов новых случаев заболевания туберкулезом, а умерло от туберкулеза, в общей сложности, 1,6 миллионов человек (включая 0,3 миллиона человек с ВИЧ). Туберкулез является одной из 10 основных причин смерти в мире, опережая по значимости ВИЧ и малярию. В 2017 году туберкулезом, устойчивым к рифампицину в разных странах мира заболело 558 000 человек, причем в 82% случаев речь шла о туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью. В некоторых случаях развивается еще более тяжелая форма туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью, для лечения которого имеется весьма ограниченное количество лекарственных препаратов. По оценкам, в 2017 году случаи туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью составили 8,5% [222, 234].
Еще в 1999 году было введено понятие «глобальное бремя туберкулеза» («Global ТВ burden»), которое «несет» мировое сообщество от распространения данного заболевания среди населения всего мира [221, 223]. С этой (частично экономической) точки зрения было выделено 22 страны с наибольшим бременем туберкулеза, в которых, по оценке ВОЗ, заболело наибольшее число человек, и Россия вошла в их число. К 2017 году насчитывается 30 стран с тяжелым бременем туберкулеза, на их долю приходится 87% новых случаев заболевания туберкулезом [235]. В динамике эпидемической ситуации по туберкулёзу в Российской Федерации принято выделять 3 этапа. Первый этап начался в 50-е годы XX века. Для этого этапа было характерно постепенное снижение значений эпидемиологических показателей по туберкулёзу, которое к 70-80-м годам достигло уровня 34,0 случая на 100 тысяч населения. В 1991 году начался второй этап, в течение которого произошел рост заболеваемости в 2,7 раза, в результате чего эпидемическая ситуация по туберкулёзу поменялась с относительно благополучной на неустойчивую, а затем и на неблагополучную. В итоге к 2000 году уровень заболеваемости достиг 90,7 случаев на 100 тысяч населения. Причинами ухудшения эпидемиологической ситуации по туберкулёзу в Российской Федерации с начала 1990 года следует признать глубокий экономический спад, военные конфликты, миграционные процессы, рост числа безработных и лиц без определенного места жительства, увеличение преступности, снижение жизненного уровня населения, лишение людей социальных гарантий, ухудшение экологической обстановки. Крайне недостаточное финансирование противотуберкулезных мероприятий с острым дефицитом лекарственных препаратов и нарушение вертикали управления усугубили ситуацию [90, 108, 124].
Проблема распространения туберкулеза в России обусловлена низкой приверженностью пациентов к лечению, несовершенством нормативно-правовой базы для принудительного лечения и изоляции пациентов с бактериовыделением, уклоняющихся от лечения. Именно эта часть пациентов заражает других людей, зачастую самой тяжелой, лекарственно-устойчивой формой туберкулеза [80]. Ежегодно лекарственная устойчивость МБТ развивается у каждого девятого пациента с туберкулезом в период диспансерного наблюдения и лечения. Проведенные ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова специальные исследования показали, что туберкулез с МЛУ сокращает продолжительность жизни населения Российской Федерации в среднем на 1 год [63; 88]. На развитие эпидемического процесса при туберкулезе безусловно продолжает оказываеть свое отрицательное влияние пенитенциарная система. Согласно заключениям ВОЗ и других международных и государственных организаций, заболеваемость туберкулезом в местах лишения свободы превышает заболеваемость населения в 10-50 раз [59, 147]. В местах лишения свободы за последнее десятилетие отмечено по данным отчетов ФСИН РФ более чем трехкратное снижение числа впервые выявленных больных, а также общей заболеваемости туберкулезом. Подобная тенденция касается и показателей смертности и распространенности среди отбывающих наказание в исправительных учреждениях Российской Федерации. Несмотря на эти положительные тенденции, пациенты освободившиеся из мест лишения свободы в силу своих особенностей продолжают вносить вклад в заболеваемость населения. Такие пациенты как правило имеют низкую приверженность к лечению, ведут асоциальный образ жизни, не встают на учет фтизиатра после освобождения, многие из них актируются и освобождаются досрочно по состянию здоровья, что как правило связано с наличием хронической или прогрессирующей формы туберкулеза.
Основной из причин развития туберкулеза являются плохие материально-бытовые условия. Способствует возникновению туберкулеза: плохое питание с низким содержанием белка и витаминов, вредные привычки - злоупотребление алкоголем, курение, наркомания, а также наличие стрессовых ситуаций и ряда нозологических форм: хронические заболевания дыхательных путей, ВИЧ-инфекция, сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки и другие заболевания. Все эти факторы снижают защитные силы организма и устойчивость к возбудителю туберкулеза [179, 204, 219].
На третьем этапе развития туберкулезной инфекции в Российской Федерации отмечается снижение оценочных показателей заболеваемости туберкулезом. Проведение по данным за 2008-2012 годы экстраполяции значений расчетной заболеваемости для стран мира до 2020 года показало, что после 2018 года у России есть шансы формально выйти из списка стран с наибольшим бременем туберкулеза [16, 43].
Однако следует отметить, что снижение заболеваемости туберкулезом в Российской Федерации происходит не только за счет излечения туберкулеза, но и вследствие смерти пациентов с туберкулезом от других причин, прежде всего от ВИЧ-инфекции. Кроме того, известно, что в статистику контингентов противотуберкулезных медицинских организаций не включены пациенты, которые зарегистрированы в другом субъекте России, но постоянно проживают в регионе, где выявлен туберкулез и где пациенты проходят лечение. Это обстоятельство снижает показатель заболеваемости туберкулезом в целом по стране. Таким образом, становится очевидным, что реальный уровень заболеваемости населения туберкулезом гораздо выше, чем статистический [109, 151, 188].
Подводя итог можно сказать, что современная эпидемиологическая ситуация в нашей стране характеризуется ростом заболеваемости туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией, увеличением распространенности множественной и широкой лекарственной устойчивости M.tuberculosis к противотуберкулезным препаратам, отсутствием существенной динамики в эффективности лечения больных туберкулезом, частой хронизацией специфического процесса [44, 109, 187].
Общеизвестно, что легкие наиболее часто поражаемы туберкулезной инфекцией. Среди вновь выявленных случаев активного туберкулеза большую часть составляет туберкулез органов дыхания – 96-97% [150]. При этом, инфильтративный туберкулез легких является наиболее часто встречаемой формой туберкулеза легких, а его доля составляет порядка 60-85% в структуре легочных форм [167]. В более чем в 60% случаев ИТЛ сопровождается наличием деструкции и бактериовыделения, что способствует высокому риску формирования хронических форм туберкулеза, которые нередко требуют оперативного лечения [61, 123]. В основе развития ИТЛ лежит экссудативно-пневмонический процесс, который развивается как перифокальное воспаление при прогрессировании свежих или в результате обострения старых казеозных, инкапулированных, кальцинированных очагов и фиброзно-очаговых изменений [81, 131]. ИТЛ характеризуется быстрым прогрессированием специфического процесса с массивным поражением легкого и склонностью к распаду [57, 128]. Основными клинико-рентгенологическим вариантам ИТЛ являются: лобулярный или бронхо-лобулярный инфильтрат, округлый или овальный инфильтрат, облаковидный инфильтрат, перисциссурит и лобит [99, 131, 181].
В патогенезе и морфологии ИТЛ важную роль играет воспалительно-аллергическая реакция на почве гиперсенсибилизации легочной ткани. Наличием зон гиперсенсибилизации объясняют преимущественную локализацию инфильтратов в 1-м, 2-м и 6-м сегментах легкого [125, 133]. В морфологическом плане экссудативное туберкулезное воспаление в легких имеет характер неспецифической пневмонии и характеризуется острым альвеолитом и очаговым или диффузным выпотом фибрина, лейкоцитов, иногда эритроцитов. Постепенно формируются специфические элементы туберкулезного воспаления (гранулемы). Возникают участки лобулярной специфической пневмонии с поражением бронхов и с тенденцией к слиянию и распространению процесса в пределах 1-2 сегментов, реже - доли легкого. Сливные пневмонии подвергаются казеозному превращению. При этом казеозные массы характеризуются склонностью к расплавлению и формированию каверн [88, 89].
Распределение пациентов по изучаемым группам и оценка их исходной сопоставимости
С целью соблюдения принципа случайного отбора проводилась динамическая рандомизация пациентов, включенных в исследование [53]. Данная схема рандомизации обеспечивает случайный характер попадания пациентов в изучаемые группы, а также равенство выборок в группах на протяжении всего исследования. С помощью процедуры динамической рандомизации пациенты, включенные в исследование, были распределены на 2 равновеликие группы по 45 пациентов, сопоставимые по клинико-рентгенологическим параметрам, частоте бактериовыделения, характеру базисной противотуберкулезной терапии, показателям устойчивости M.tuberculosis к противотуберкулезным средствам, индексу массы тела, возрасту и половому составу (таблица 2).
Комплексное лечение пациентов проводилось в соответствии с регламентирующим приказом Минздрава России №109, 2003. Пациенты, включенные в исследование, получали I, IIб и IV режимы химиотерапии. В ходе лечения применялись препараты I-го (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол) и II-го ряда (канамицин, капреомицин, офлоксацин, левофлоксацин, циклосерин, протионамид, парааминосалициловая кислота). По показаниям проводилась коллапсотерапия. Фаза интенсивной терапии проходила в условиях стационара, фаза долечивания проводилась амбулаторно.
На начальном этапе исследования в легких пациентов были рентгенологически обнаружены туберкулезные инфильтраты средней интенсивности с размытыми контурами и наличием деструкции во всех случаях. У подавляющего числа пациентов регистрировалось наличие очагов отсева в легочной ткани (83 человека), значительно реже в туберкулезный процесс была вовлечена плевра (у 9 больных). Наиболее часто наблюдались односторонние туберкулезные поражения (у 76 человек), значительно реже рентгенологические признаки заболевания обнаруживались в обоих легких (14 случаев). Наряду с рентгенологическими признаками ИТЛ у большей части больных (59 человек) было выявлено выделение M.tuberculosis всеми методами. В 21 случае штаммы M.tuberculosis, полученные от больных, характеризовались признаками лекарственной устойчивости (в том числе 12 случаев множественной лекарственной устойчивости). Практически все пациенты предъявляли жалобы неспецифического характера, связанные с такими симптомами как кашель, наличие крови в мокроте, одышка, боль в грудной клетке, снижение массы тела в течение последних 3-х месяцев, потливость и слабость.
Анализ изучаемых групп пациентов показал их исходную сопоставимость по индексу массы тела, возрасту и гендерному составу, а также по рентгенологическим, микробиологическим и большинству клинико-биохимических, гематологических и клинических параметров. То же самое касалось частоты назначения препаратов этиотропного лечения, использования физиотерапии и большей части методов коллапсотерапии, а также применения большинства средств патогенетической терапии.
Пациентам группы «активная плацебо-терапия» дополнительно к стандартной химиотерапии проводили ежедневное внутривенное капельное введение 400 мл 5% раствора глюкозы в течение 10 дней. Данное воздействие рассматривалось как «активная плацебо-терапия» [4]. Пациенты группы «ремаксол» ежесуточно получали внутривенные капельные инфузии 400 мл ремаксола (ООО НТФФ «Полисан», Санкт-Петербург) в течение 10 дней.
Динамика клинико-рентгенологической симптоматики у пациентов инфильтративным туберкулезом легких под действием ремаксола, влияние на исходы и формирование потребности во фтизиохирургическом лечении, прекращение бактериовыделения
В ходе исследования была проведена порядковая оценка клинических проявлений ИТЛ по 8 параметрам, а также рассчитан интегральный (суммарный) показатель. На начальном этапе выраженность клинических проявлений в обеих группах не различалась, за исключением параметра «одышка». В группе «активная плацебо-терапия» этот параметр был существенно ниже, чем в группе «ремаксол». Динамика клинических проявлений ИТЛ оценивалась через 2 месяца от начала курса специфической терапии и рассчитывалась как разница между исходной величиной показателя и его конечным значением (таблица 4).
Через 2 месяца от начала комплексного лечения у больных группы «активная плацебо-терапия» была отмечена практически полная редукция клинических проявлений ИТЛ, о чем свидетельствует достоверное различие по интегральному показателю. Важно подчеркнуть, что показатели «одышка» и «наличие крови в мокроте» не претерпели значимой динамики.
Отдельного внимания заслуживает клинический показатель «одышка», который продемонстрировал достоверное различие по межгрупповым сопоставлениям, однако, нельзя это интерпретировать как значимое влияние, так как было 3-х кратное исходное превышение данного показателя в группе «ремаксол». Дополнительноеприменение ремаксола не оказало значимого влияния на динамику клинических проявлений ИТЛ по сравнению с группой «активная плацебо-терапия».
Совершенно иная динамика развития эффекта ремаксола наблюдалась в отношении его влияния на рентгенологические проявления ИТЛ, которые оценивались по ординальной шкале, регистрирующей 11 показателей (таблица 5). На фоне базисной терапии через 2 месяца от начала лечения произошло уменьшение практически всех рентгенологическим симптомов, за исключением двух: «интенсивность инфильтрата» и «связь с корнем». Обратное развитие этих рентгенологических проявлений ИТЛ как правило замедленное в связи с особенностями патогенеза туберкулезного воспаления, что и подтверждается достижением статистически значимого (р=0,0001-0,001) их уменьшения к 4 месяцам курса специфической терапии.
Краткосрочное курсовое применение ремаксола не отразилось на подавляющем большинстве рентгенологических симптомов. Однако, особого внимания заслуживает увеличение темпа редукции размера распада в туберкулезных инфильтратах на 24,3% (р=0,0001). Важно подчеркнуть, что отмеченное действие ремаксола носило отсроченный характер и достигало уровня статистической значимости лишь через 4 месяца от начала комплексного лечения.
Клиническая значимость отмеченного эффекта ремаксола иллюстрируется значительным уменьшением частоты формирования показаний к фтизиохирургическому вмешательству в процессе лечения ИТЛ. Через 12 месяцев от начала лечения в группе «активная плацебо-терапия» такие показания сформировались у 20 больных (44,4%), а в группе «ремаксол» у 11 человек (24,4%; р=0,038 по точному критерию Фишера). При этом структура показаний к торакальным вмешательствам в обоих исследуемых группах осталась статистических однородной – соответственно, туберкуломы – 12 и 7 больных (60 % и 63,6%; р=0,577); кавернозный туберкулез легких 4 и 1 пациент (20 % и 9,1%; р=0,405) и фиброзно-кавернозный туберкулез легких 4 и 3 случая (20% и 27,3%; р=0,484) (таблица 6).
Полученные данные хорошо согласуются с результатами исследования, в котором была продемонстрирована способность цитофлавина, качественно сходного с ремаксолом по составу, снижать выраженность экссудативно-деструктивных процессов в туберкулезных инфильтратах и уменьшать потребность во фтизиохирургических вмешательствах [34]. Вполне возможно, что это связано с наличием в обоих препаратах инозина, назначение которого в начале комплексного лечения туберкулеза легких оптимизирует репаративные процессы и препятствует развитию деструкции в зонах специфического воспаления [7]. Не исключено также, что сукцинат, присутствующий в составе цитофлавина и ремаксола, тоже вносит определенный вклад в увеличение эффективности этиотропного лечения ИТЛ. Такая возможность иллюстрируется ускоренным разрешением неспецифического инфекционно-воспалительного процесса при местном применении изолированного производного янтарной кислоты (реамберина) у больных хроническим генерализованным пародонтитом [36].
Позитивное влияние ремаксола на эффективность комплексного лечения ИТЛ не было связано с потенцированием действия противотуберкулезных препаратов. Об этом свидетельствует отсутствие изменений показателей прекращения бактериовыделения при дополнительном применении ремаксола (таблица 7).
Фармакоэкономическое обоснование целесообразности использования ремаксола в комплексном лечении инфильтративного туберкулеза легких
Фармакоэкономический анализ затрат в сравниваемых группах проводился с учетом дополнительных затрат на приобретение ремаксола, стоимость которого для одного больного составила 2650 рублей на 10-дневный курс (таблица 12). Поскольку позитивное влияние ремаксола на частоту формирования показаний к торакальному вмешательству развивалось уже через полгода от начала противотуберкулезной терапии, мы посчитали целесообразным выбрать именно этот срок для анализа фармакоэкономической эффективности применения ремаксола при ИТЛ.
При сравнении соотношения «затраты/эффективность» (CER) на одного пациента, у которого достигнуто закрытие полости распада к 6 месяцам стандартной химиотерапии, установлено, что лечение в группе «ремаксол» обходилось на 11780,5 рублей дешевле чем в группе «активная плацебо-терапия» (таблица 12).
Общие затраты на консервативное и хирургическое лечение пациентов в группе «ремаксол» оказались меньше, чем в группе «активная плацебо-терапия» на 330750 рублей, за счет уменьшения частоты торакальных вмешательств после применения ремаксола.
Полученные результаты свидетельствуют об уменьшении средних финансовых затрат на одного пациента в группе «ремаксол» на 7350 рублей по сравнению с соответствующими затратами в группе «активная плацебо-терапия» (таблица 12).
В целом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что включение начального 10-ти дневного курсового применения ремаксола (400 мл/сутки внутривенно капельно) в схему стандартной терапии инфильтративного туберкулеза легких является клинически эффективным, безопасным и экономически целесообразным подходом к оптимизации лечения данной формы туберкулеза.