Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 21
1.1 Эндотелиальная дисфункция при синдроме системного воспалительного ответа 21
1.2 Метаболическое превращение «L-аргинин – оксид азота» 26
1.3 Эритропоэтин и феномен прекондиционирования 28
1.4 Статины и эндотелиальная дисфункция 40
1.5 Ингибиторы аргиназ 64
Глава 2. Материалы и методы 76
2.1 Материалы исследования 76
2.1.1 Соответствие работы правилам и рекомендациям к проведению экспериментальных исследований 76
2.1.2 Перечень используемых реактивов и веществ 76
2.1.3 Список использованного программного обеспечения 78
2.1.4 Экспериментальные животные 78
2.2 Методы исследования 79
2.2.1 Методика исследования противовоспалительного действия на модели формалинового отека стопы мышей 79
2.2.2 Исследование противовоспалительного действия по методу И.А. Ойвина 81
2.2.3 Моделирование коронароокклюзионного инфаркта миокарда у крыс и оценка величины зоны некроза 82
2.2.4 Моделирование эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции 86
2.2.5 Моделирование L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции и оценка эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых сосудистых реакций 88
2.2.6 Исследование сократимости миокарда 88
2.2.7 Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции 89
2.2.8 Обоснование доз и дизайн эксперимента 91
2.2.9 Статистическая обработка результатов исследования 96
Результаты собственных исследований 98
Глава 3. Исследование противовоспалительного действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы 98
3.1 Исследование противовоспалительного действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы симвастатина, аторвастатина, розувастатина и нанопартикулированного розувастатина на модели формалинового отека стопы мышей 98
3.2 Исследование противовоспалительного действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы симвастатина, аторвастатина, розувастатина и нанопартикулированного розувастатина у кроликов по методу И.А. Ойвина 100
Глава 4. Исследование кардиопротективного действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы симвастатина, аторвастатина, розувастатина и нанопартикулированного розувастатина при моделировании коронаро-окклюзионного инфаркта миокарда у крыс 105
Глава 5. Исследование эндотелиопротективных эффектов ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы симвастатина, аторвастатина, розувастатина и нанопартикулированного розувастатина при моделировании эндотоксин-индуцированной и L-NAME индуцированной эндотелиальной дисфункции 109
5.1 Разработка модели эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции у экспериментальных животных и ее количественное описание по результатам эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых сосудистых проб, нагрузочных проб, биохимических маркеров и морфометрических исследований внутренних органов 110
5.2 Оценка эндотелиопротективных эффектов ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы симвастатина, аторвастатина, розувастатина и нанопартикулированного розувастатина при моделировании эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции 117
5.3 Оценка эндотелиопротективных эффектов ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы симвастатина, аторвастатина, розувастатина и нанопартикулированного розувастатина в режиме монотерапии при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции 129
Глава 6. Исследование эндотелиопротективных эффектов монотерапии донатором NO L-аргинином, ингибиторами аргиназ ВЕС, аргиназином и дарбэпоэтином при эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции 148
Глава 7. Исследование влияния сочетанной терапии донатором NO L-аргинином с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином при экспериментальной эндотелиальной дисфункции 153
7.1 Исследование эффективности терапии эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции донатором NO L-аргинином в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином 153
7.2 Исследование эффективности терапии L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции донатором NO L-аргинином в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином 163
Глава 8. Исследование эффективности терапии экспериментальной эндотелиальной дисфункции неселективным ингибитором аргиназы BEC в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином 170
8.1 Исследование эффективности терапии эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции неселективным ингибитором аргиназы BEC в сочетании с ингибиторами ГМГ КоА-редуктазы симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином 170
8.2 Исследование эффективности терапии L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции неселективным ингибитором аргиназы BEC в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином 179
Глава 9. Исследование эффективности сочетанной терапии селективным ингибитором аргиназы 2 аргиназина с симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином при экспериментальной эндотелиальной дисфункции 186
9.1 Исследование эффективности сочетанной терапии селективным ингибитором аргиназы 2 аргиназина с симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином при эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции 186
9.2 Исследование эффективности сочетанной терапии селективным ингибитором аргиназы-2 аргиназина с симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции 195
Глава 10. Исследование эффективности сочетанной терапии дарбэпоэтином с симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином при экспериментальной эндотелиальной дисфункции 201
10.1 Исследование эффективности сочетанной терапии рекомбинантным дарбэпоэтином с симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином при эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции 201
10.2 Исследование влияния сочетанной терапии рекомбинантным дарбэпоэтином с симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции 210
Заключение 216
Выводы 250
Список литературы 254
Приложения 323
- Эндотелиальная дисфункция при синдроме системного воспалительного ответа
- Исследование противовоспалительного действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы симвастатина, аторвастатина, розувастатина и нанопартикулированного розувастатина у кроликов по методу И.А. Ойвина
- Исследование эффективности терапии эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции неселективным ингибитором аргиназы BEC в сочетании с ингибиторами ГМГ КоА-редуктазы симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином
- Исследование влияния сочетанной терапии рекомбинантным дарбэпоэтином с симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции
Эндотелиальная дисфункция при синдроме системного воспалительного ответа
Воспаление является тонко скоординированной системной реакцией организма, направленной на элиминацию повреждающего агента. Однако зачастую воспалительная реакция наносит организму больший ущерб, нежели этиологический фактор, который ее индуцировал. Более 100 лет назад Уильям Ослер в своих рассуждениях касательно сепсиса верно предположил, что, за исключением редких случаев, причиной смерти при септическом процессе является не инфекция, а реакция организма на нее. Современная патофизиология объясняет данное явление через понятие синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), рассматриваемого как ответ организма на различные флогогенные воздействия инфекционной и неинфекционной природы. Научные изыскания последнего десятилетия привели к формированию целостной картины, описывающей ССВО через каскад нейрогуморальных реакций, сформированный сложными медиаторными и цитокиновыми сетями. Описывая патогенез системного воспаления, можно обозначить несколько ключевых этапов: 1))презентация липополисахарида на поверхности эндотелия, массивная стимуляция паттерн-распознающих рецепторов клеток иммунной и ретикулоэндотелиальной систем; 2) выброс последними медиаторов воспаления (брадикинин, простагландины, гистамин, провоспалительные цитокины) и изменение профиля экспрессии молекул межклеточных взаимодействий (интегрины, селектины) с последующей адгезией лейкоцитов и активацией индуцибельной NOS; 3) нарастание цитотоксических концентраций NO с образованием активных форм азота, нарушение межклеточных контактов и окисление ЛПНП, смена антитромботических свойств эндотелия на протромботические и миграция лейкоцитов через стенку микрососудов с дальнейшей инфильтрацией тканей и поглощением окисленных ЛПНП; 4)_гиперпродукция АФК, вазодилатация, микротромбозы и системные проявления ССВО; 5) смерть вследствие постепенной декомпенсации процессов жизнеобеспечения на системном уровне или формирование дисфункции эндотелия (рисунок 1.1).
Подобного рода патологические каскады отражены в концепции липидного дистресс-синдрома (ЛДС), сформулированной В.С. Савельевым, В.А. Петуховым и соавторами в последние годы [87-92]. Фундаментом концепции послужили данные исследований о том, что в отдаленный период (10-20 лет) после абдоминальной катастрофы у пациентов развивается атеросклероз с драматическими последствиями, исходом которых становится сердечнососудистый континуум [89]. Причиной столь серьезных поражений у лиц, перенесших абдоминальную катастрофу, сопровождаемую перитонитом, кроме эндотоксиновой агрессии, является вытекающая из нее эндотелиальная дисфункция, влекущая за собой развитие атеросклероза и его осложнений [89-96]. Авторы утверждают, что, несмотря на то, что эндотоксиновая агрессия постоянно присутствует в организме с раннего возраста, к развитию клинически значимой патологии может привести только повреждение эндотоксин-связывающих и эндотоксин-лимитирующих систем организма [92, 97]. Абдоминальная катастрофа сопровождается избыточным выбросом в кровоток эндотоксинов, что приводит к срыву адаптационных возможностей организма и, как следствие, полиорганной недостаточности [98-100].
Аналогичным образом, можно полагать, что инфекционные заболевания при отсутствии адекватной антибактериальной терапии истощают эндотоксин-лимитирующие системы организма, к которым относят прежде всего липопротеины высокой плотности, и приводят к развитию эндотелиальной дисфункции с последующим атеросклерозом. Представляется, что пусковым звеном в развитии полиорганной недостаточности при ЛДС является эндотоксинемия, в дальнейшем на фоне дисбиоза желудочно-кишечного тракта способствующая прогрессированию эндотелиальной дисфункции [87, 91, 101, 102]. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе многих сердечно-сосудистых заболеваний подтверждена исследованиями последних лет. Данное состояние проявляется в извращении сосудистой реакции на фармакологические и физиологические стимулы, которые в отсутствие патологии носят характер вазодилатации. Степень и тяжесть атеросклеротического процесса всегда коррелируют с эндотелиальной дисфункцией, которая не устраняется стандартной терапией сердечно-сосудистых заболеваний, и риск осложнений при этом сохраняется на высоком уровне [1, 98, 103, 104].
Липополисахарид клеточной стенки представляется основным триггером развития эндотелиальной дисфункции. При низких его концентрациях имеет место рецепторный механизм, а при высоких – макрофагальный CD14 в дополнении с иными механизмами, способствующими увеличению проницаемости эндотелия [105-107]. Эндотелиальная дисфункция, развивающаяся при абдоминальной катастрофе, не может быть рассмотрена изолированно только в контексте артериолярного васкулита, здесь важная роль отводится печени как главному органу-мишени ЛДС, где стимулированные эндотоксином купферовские клетки снижают на 80-90% синтез NO, вызывая локальную дисфункцию сосудов печени, за которой следует выброс провоспалительных цитокинов в системный кровоток [108, 109]. При этом наблюдается существенное возрастание уровня С-реактивного белка, ФНО- и пр. [110], а также окисленных липопротеинов низкой плотности, последнее является причиной снижения синтеза гепрана – составляющего компонента субэндотелиального матрикса и закономерного увеличения размеров межэндотелиальных пор [111-114]. Даже кратковременное повышение проницаемости эндотелия для макрофагов при продолжающейся эндотоксиновой атаке значительно усиливает процесс развития эндотелиальной дисфункции. При этом ослабевает защитная роль липопротеинов высокой плотности в модулировании активности макрофагов [103, 104, 115-117], помимо параэндотелиального транспорта, одновременно ускоряется кавеолиновый механизм переноса, активность которого пропорциональна уровню эндотоксинемии [118]. Среди основных маркеров эндотелиальной дисфункции можно выделить концентрацию Р-селектина, ИЛ-6 и пр. [118, 119]. В клинической практике чаще всего используют уровень С-реактивного белка [120], его роль заключается в стимулировании миграции моноцитов в зону поврежденной интимы и захват ими окисленных липопротеинов низкой плотности с последующим образованием «пенистых клеток»; его концентрация коррелирует с уровнями ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО- и др. [117, 121, 122]. По мнению В.С. Савельева, В.А. Петухова, информационная ценность атерогенных маркеров при системном воспалении может быть представлена в следующем виде СРБ отношение «ХС/ЛПНП» ЛПНП ХС гомоцистеин ЛП [1]. Таким образом, авторы выделяют несколько стадий развития эндотелиальной дисфункции:
1) деструктивные изменения гликокаликса эндотелия;
2) увеличение пермеабельности эндотелия для макрофагов;
3) макрофагальное повреждение – фиксируется появлением циркулирующих в кровотоке эндотелиоцитов [100, 107, 109, 114, 119].
Утолщение стенки сосуда является предиктором развития атеромы и может быть обнаружено на достаточно ранних стадиях атеросклеротического процесса. Выраженное в количественном отношении, данное явление носит название комплекс «интима-медиа» (КИМ) [100, 107, 125]. В последние годы возможность неинвазивного исследования с помощью УЗИ, доплерометрии и т.д. получила существенное значение в диагностике ранних стадий атеросклероза, в особенности наибольшее распространение получила методика УЗВР (ультразвук высокого разрешения) на плечевой артерии, предложенная D.S. Celermajer et al. [103, 107]. По мнению В.С. Савельева и В.А. Петухова, фармакотерапия эндотелиальной дисфункции при абдоминальной катастрофе включает две составляющие: 1) связывание эндотоксина (энтеросорбенты, гепатопротекторы растительного происхождения, пробиотики метаболического действия); 2) эндотелиопротеция (флавоноиды красных листьев винограда – кверцетин-глюкуронид).
Таким образом, подводя итоги вышеизложенного, можно заключить, что сформированная концепция возникающего как следствие абдоминальной катастрофы ЛДС позволяет стать основанием для развития гипотезы о ключевой роли эндотелиальной дисфункции в формировании атеросклероза и его осложнений, приводящих к сердечно-сосудистому континууму. В подтверждение данной гипотезы можно предоставить многочисленные данные о динамике биохимических маркеров дисфункции эндотелия: С-реактивный белок, циркулирующие эндотелиоциты, провоспалительные цитокины; а также данные инструментальных исследований УЗВР комплекса «интима-медиа» и оценкой эндотелийзависимой вазодилатации.
Исследование противовоспалительного действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы симвастатина, аторвастатина, розувастатина и нанопартикулированного розувастатина у кроликов по методу И.А. Ойвина
В соответствии с протоколом исследования противовоспалительную активность исследовали по анализу времени появления и интенсивности сине-окрашенных пятен по методу И.А. Ойвина.
На рисунках 3.2 – 3.5 представлены фотографии через 10 минут после нанесения ксилола и введения индикатора проницаемости. Обращает на себя внимание тот факт, что в контрольной группе животных сине-окрашенные пятна имеют тенденцию к слиянию и отчетливо видны уже через 5 минут после нанесения ксилола (рисунок 3.2). Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы симвастатина, аторвастатина, розувастатина и нанопартикулированного розувастатина в разной степени привело к увеличению времени до появления пятен, снижению их площади и интенсивности окраски.
Результаты исследования противовоспалительной активности препаратов по методу И.А. Ойвина представлены на рисунках 3.6, 3.7 и в таблице 3.2.
Симвастатин в дозах 2,2 и 4,3 мг/кг оказывал дозозависимое противовоспалительное действие, выражающееся в уменьшении площади пятен до 3,5±0,3 и 3,1±0,3 см2, увеличении времени появления до 397,1±12,3 сек по сравнению с контрольными значениями – 5,4±0,3 см2 и 236,1±6,4 сек соответственно.
Аторвастатин, так же как и в экспериментах на мышах, начинал проявлять противовоспалительное действие в меньшей дозе 1,1 мг/кг и оказывал более выраженное действие, достигая максимума при дозировке 2,2 мг/кг (таблица 3.2).
Розувастатин оказался наиболее эффективен и в дозах 1,1, 2,2 и 4,3 мг/кг замедлял время появления пятен соответственно до 501,9±21,7, 531,5±13,8 и 601,7±13,6 сек по сравнению с контролем 236,1±6,4 сек. Размер пятен также оказался минимален и составил в большей дозе 1,51,5±0,2 см2. (рисунок 3.3, таблица 3.2)
Нанопартикулированный розувастатин (0,73, 1,43 и 2,83 мг/кг) проявил сопоставимую с розувастатином эффективность при дозировке в 4 раза меньше базовой субстанции (таблица 3.2, рисунок 3.4, 3.5).
Таким образом, статины проявляют дозозависимое антиэкссудативное действие на модели экссудативного воспаления у кроликов по методу Ойвина. Наибольшую активность проявлял нанопартикулированный розувастатин в диапазоне доз 0,73, 1,43 и 2,83 мг/кг, что в 4 раза ниже, чем в экспеприменте с базовой субстанцией (таблица 3.2, рисунок 3.6).
Таким образом, вышеизложенное свидетельствует о том, что статины проявляют дозозависимое противовоспалительное действие на моделях формалинового отека лапы у мышей и экссудативного воспаления у кроликов по методу Ойвина. Наибольшую эффективность демонстрирует розувастатин и его нанопартикулированная форма.
Исследование эффективности терапии эндотоксин-индуцированной эндотелиальной дисфункции неселективным ингибитором аргиназы BEC в сочетании с ингибиторами ГМГ КоА-редуктазы симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином
Монотерапия неселективным ингибитором аргиназ BEC (10 мг/кг) ежедневно внутрижелудочно на фоне моделирования эндотоксин индуцированной эндотелиальной дисфункции умеренно нормализовала КЭД и существенно не влияла на показатели АД (таблица 8.1). Среднее значение КЭД составило 2,5±0,4 у.е.. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы симвастатин (8,5 мг/кг), аторвастатин (4,3 мг/кг), розувастатин (8,5 мг/кг) и нанопартикулированный розувастатин (11,6 мг/кг) в наиболее эффективных дозах существенно улучшали КЭД и не влияли на АД (таблица 8.1). Значения КЭД находились в диапазоне 1,5– 2,3 у.е..
Сочетанное применение ВЕС со статинами не показало аддитивного эффекта в отношении КЭД и АД. Значения оказались даже несколько выше, чем при монотерапии статинами, однако статистически значимо отличались от таковых в с группе интактных животных (таблица 8.1).
Параллельно обнаружена положительная динамика показателей сократимости при проведении нагрузочных проб у животных с ЭИЭД. ВЕС уступал по активности статинам как в отношении предотвращения увеличения адренореактивности, так и в отношении сохранения миокардиального резерва.
Сочетанное использование ВЕС с симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином не привело к аддитивному усилению эффекта, и значения внутрижелудочкового давления при нагрузочных пробах приближались к таковым в серии с ВЕС, уступая ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы (таблица 8.2).
Аналогичная тенденция обнаружена и в отношении значений биохимических маркеров у животных с ЭИЭД (таблица 8.3).
Наиболее существенное протективное действие сочетанного применения ВЕС с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином проявлялось в отношении уровня С-реактивного белка и значений провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ФНО-, уровни которых были сопоставимы во всех сериях экспериментов получавших фармакотерапию. Мы не обнаружили аддитивного действия сочетанного применения на данной модели патологии (таблица 8.3, рисунок 8.1).
Использование сочетанного применения неселективного ингибитора аргиназ ВЕС (S-2-бороэтил-l-цистеин) с симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином на фоне моделирования эндотоксин-индуцированной патологии свведением штамма 603 Staphylococcus aureus проявляет эндотелио- и кардиопротективное действие, выражающееся в предотвращении увеличения КЭД, адренореактивности, сохранении миокардиального резерва и нормализации значений биохимических маркеров (тотал NO, экспрессия eNOS, С-реактивный белок, ИЛ-6, ФНО-). При этом сочетанная терапия не обнаружила аддитивного действия препаратов. Более того, значения воспалительных маркеров СРБ и ИЛ-6 возрастали при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией статинами.
Исследование влияния сочетанной терапии рекомбинантным дарбэпоэтином с симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции
Влияние терапии рекомбинантным дарбэпоэтином (500_мкг/кг) в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином (8,5 мг/кг), аторвастатином (4,3мг/кг), розувастатином (8,5 мг/кг) и нанопартикулированным розувастатином (11,6 мг/кг) на модели L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота представлено в таблице 10.4.
Рекомбинантный дарбэпоэтин (500 мкг/кг) умеренно снижал систолическое и диастолическое АД и в 2 раза снижал КЭД, значение которого составило 1,8±0,3, тогда как в контроле 5,4 ± 0,6 у.е.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы симвастатин, аторвастатин, розувастатин и нанопартикулированный розувастатин вызывали более выраженное эндотелио-и кардиопротективное действие в отношении предотвращения повышения АД и КЭД (таблица 10.4).
Сочетанное применение рекомбинантного дарбэпоэтина (500 мкг/кг) с симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином также обладало протективным эффектом и проявляло аддитивное действие (таблица 10.4).
В экспериментах с проведением нагрузочных проб сочетанное применение рекомбинантного дарбэпоэтина (500 мкг/кг) с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином также обнаружили кардиопротективное действие, что предотвращает увеличение адренореактивности и исчерпание миокардиального резерва (таблица 10.5).
Аналогичное аддитивное действие сочетанного применения рекомбинантного дарбэпоэтина (500 мкг/кг)и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы симвастатина, аторвастатина, розувастатина и нанопартикулированного розувастатина обнаружено и в отношении значений конечных метаболитов оксида азота NOx и экспресии eNOS (таблица 10.6).
Параллельно с динамикой кардиопротективного эффекта сочетанного примения рекомбинантного дарбэпоэтина (500 мкг/кг) и ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы симвастатина, аторвастатина, розувастатина и нанопартикулированного розувастатина обнаружено положительное действие в отношении снижения гипертрофии миокардиоцитов (таблица 10.7).
Интегральный векторный анализ площадей, образованных относительными значениями систолического и диастолического артериального давления (САД, ДАД), коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД); концентрации нитрит-ионов в плазме, концентрации eNOS, адренореактивности; миокардиального резерва и диаметра миокардиоцитов, показал, что наиболее эффективным эндотелиопротективным действием обладает комбинация аргиназин + нанопартикулированный розувастатин (рисунок 10.2).
Таким образом, сочетанное применение рекомбинантного дарбэпоэтина (500 мкг/кг) с симвастатином, аторвастатином, розувастатином и нанопартикулированным розувастатином проявило эндотелио- и кардиопротективное действие при L-NAME-индуцированном дефиците NO, которое выражалось в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, предотвращении снижения концентрации NOх, а также улучшении показателей сократимости миокарда при проведении фунциональных проб на адренореактивность и нагрузку сопротивлением, снижении гипертрофии миокардиоцитов.