Введение к работе
Актуальность темы: Мочекаменная болезнь (МКБ) – одно из наиболее частых урологических заболеваний и встречается у 10 – 15% населения, причем наиболее часто это мужчины в трудоспособном возрасте – 20-50 лет. Больные уролитиазом составляют 30-40 % всего контингента урологических стационаров [Тиктинский О.Л., 2000; Сое F.L., 2005; Daudon M., 2005].
В настоящее время в развитых странах мира из 10 млн. человек 400 тыс. страдают мочекаменной болезнью. Ежегодно регистрируется 85 тыс. заболеваний мочекаменной болезнью, при этом 62 тыс. из них — рецидивные камни. При этом абсолютное число зарегистрированных больных мочекаменной болезнью в мире ежегодно увеличивается. Так в РФ в период с 2002 по 2009 гг. количество случаев увеличилось на 17,3%: с 629 453 до 738 130 [Аполихин О.И., Сивков А.В., 2011]. Максимальный показатель частоты встречаемости мочекаменной болезни на 100 000 населения в 2009 г. отмечался в Дальневосточном федеральном округе (564,6), а минимальный в Северо-Кавказском федеральном округе (395,6). По регионам наиболее высокие показатели частоты встречаемости мочекаменной болезни на 100 000 населения были отмечены в Алтайском крае (1261,9) и в Ненецком автономном округе (1001,8), а минимальный уровень в Еврейской автономной области (212,0). Основной клинической формой МКБ является оксалатный нефролитиаз, так как от 50% до 80% почечных камней в качестве главного структурного компонента содержат оксалат кальция [Вощула В.И., 2006].
Страдающие нефролитиазом нуждаются в применении высокотехнологичных методов обследования и лечения как малоинвазивных, так и хирургических. Создание метода дистанционной, или экстракорпоральной нефро- и уретеролитотрипсии намного сократило число оперативных вмешательств по поводу камней почек и мочеточников. К сожалению, больше половины регистрируемых сегодня камней являются рецидивирующими. При этом по данным статистики процент рецидивов резко возрастает с течением времени после удаления камня. Так уже через 1 год после удаления камня число случаев рецидивов составляет – 10% от всего числа обращений, через 5 лет – 35%, через – 10 лет – 50% [Кадыров З.А, 2006; Тиктинский О.Л., 2000; Heilberg I.P., 2006; Hess B., 2003; Reynolds T.M., 2005]. Таким образом, удаление камня в большинстве случаев не приводит к полному решению проблемы, так как оно не устраняет причин его образования. В то же время, предотвращение процесса литогенеза должно позволить снизить количество клинических случаев камней и их рецидивов. В настоящее время существует несколько теорий камнеобразования [Кадыров З.А., 2006; Тиктинский О.Л., 2000]. При этом основополагающим моментом во всех случаях является пересыщение мочи литогенными ионами. В случае оксалатного нефролитиаза основными ионами-камнеобразователями являются оксалат-ионы, фосфат-ионы и ионы кальция. Кроме этого, процессу литогенеза также способствуют условия среды: изменение уровня pH и снижение защитных коллоидов. К сожалению, сегодня возможности фармакологической коррекции оксалатного нефролитиаза весьма ограничены: недостаточная изученность причин и механизмов развития нефролитиаза препятствуют поиску новых медикаментозных подходов в лечении этого заболевания, что пока определяет инструментальные методы решения данной проблемы как основные [Кадыров З.А., 2006; Тиктинский О.Л., 2000].
Все выше сказанное определяет высокую актуальность поиска эффективных фармакологических средств, снижающих пересыщение мочи отмеченными ионами. В связи с этим возникает необходимость более детального изучения показателей состояния мочи в условиях оксалатного нефролитиаза и их роли в патогенезе данной нозологии, для последующей оценки эффективности применения средств снижающих пересыщение мочи. Это позволит в дальнейшем расширить возможности подходов к лечению данного заболевания неинвазивными методами.
Цель исследования: Разработать и изучить пути снижения пересыщения мочи оксалат-ионами, фосфат-ионами и ионами кальция при оксалатном нефролитиазе у крыс.
Основные задачи исследования:
-
Провести сравнительную оценку роли концентрации и экскреции литогенных ионов в прогнозе пересыщения мочи при оксалатном нефролитиазе в эксперименте.
-
Изучить влияние фармакологических средств, ослабляющих пересыщение мочи ионами кальция в эксперименте.
-
Изучить влияние фармакологических средств, ослабляющих пересыщение мочи фосфат-ионами в эксперименте.
-
Изучить влияние фармакологических средств, ослабляющих пересыщение мочи оксалат-ионами в эксперименте.
-
Разработать комплексный подход снижения пресыщения мочи литогенными ионами при оксалатном нефролитиазе в эксперименте.
Научная новизна работы: Впервые проведена оценка показателей концентрации и экскреции оксалат-ионов, фосфат-ионов и ионов кальция в прогнозе пересыщения мочи при экспериментальном оксалатном нефролитиазе. Установлен приоритет использования показателя концентрации, а не экскреции ионов при описании характера пересыщения мочи. Предложены методы снижения пересыщения мочи литогенными ионами при оксалатном нефролитиазе при помощи различных фармакологических средств. Установлено, что на пересыщение мочи ионами кальция оказывают влияние натрия цитрат и натрия фитат, фосфат-ионами – натрия пирофосфат, оксалат-ионами – натрия сульфит и цинка аспарагинат. Исследована возможность предложенной комбинации натрия цитрата, натрия пирофосфата и натрия сульфита влиять на течение заболевания.
Научная и практическая значимость: Проведена сравнительная оценка роли показателей концентрации и экскреции литогенных ионов в прогнозе пересыщения мочи при оксалатном нефролитиазе. Установлено, что не всегда изменения экскреции ионов-камнеобразователей с мочой определяют характер литогенных процессов в тканях почек. В большей степени это зависит от концентрации рассматриваемых ионов.
Изучено влияние средств, снижающих пересыщение мочи, на пересыщение мочи при оксалатном нефролитиазе. В ходе применения изучаемых средств фиксировалось снижение содержания в моче ионов-камнеобразователей и изменение в некоторых случаях pH среды. При этом было показано, что на пересыщение мочи ионами кальция могут оказывать свое влияние натрия фитат и натрия цитрат; на пересыщение фосфат-ионами – натрия пирофосфат; на пересыщение оксалат-ионами – натрия сульфит и цинка аспарагинат. По результатам морфометрии срезов почек, окрашенных по Коссу, было зафиксировано снижение количества и размеров кальциевых депозитов во всех случаях применения средств снижающих пересыщение, за исключением цинка аспарагината, использование которого привело к уменьшению размеров кальциевых депозитов с одновременным увеличением их количества в поле зрения.
Комбинация натрия цитрата, натрия пирофосфата и натрия сульфита позволяет обеспечить снижение концентрации всех трех рассматриваемых нами ионов-камнеобразователей и в большей степени добиться уменьшения размеров кальциевых депозитов и их количества в поле зрения.
Результаты проведенных экспериментов открывают новые возможности для дальнейших исследований в данном направлении с целью создания новых подходов в лечении оксалатного нефролитиаза.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
-
В качестве оценки развития оксалатного нефролитиаза целесообразно использовать показатель концентрации ионов-камнеобразователей, а не их экскрецию.
-
Длительное применение средств, ослабляющих пересыщение мочи ионами кальция облегчает протекание оксалатного нефролитиаза.
-
Длительное применение средств, ослабляющих пересыщение мочи фосфат-ионами облегчает протекание оксалатного нефролитиаза.
-
Длительное применение средств, ослабляющих пересыщение мочи оксалат-ионами облегчает протекание оксалатного нефролитиаза.
-
Использование комбинации ингибиторов, каждый из которых по отдельности оказывал положительный эффект на состояние концентрации определенного иона, привело к снижению пересыщения мочи по всем изучаемым ионам, что одновременно сопровождалось подщелачиванием мочи. Результатом этого стало значительное снижение количества и размеров кальциевых депозитов по сравнению с группой контроля.
Апробация материалов диссертации: Материалы диссертации доложены и обсуждены на XI-ой городской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь – Барнаулу» (г. Барнаул, 2009), на научно-практической конференции посвященной 35-летию фармацевтического факультета АГМУ (г. Барнаул, 2010), на XII-ой городской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь – Барнаулу» (г. Барнаул, 2010), на I-ой Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Сибирский медико-биологический конгресс» (г. Барнаул, 2011), на II-ой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные проблемы фармакологии и фармации» (г. Новосибирск, 2011).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 16 работ, из них 5 – в журналах, включенных в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий.
Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, иллюстрирована 27 рисунками, 20 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, обсуждения результатов, общих выводов, списка цитируемой литературы, в котором приведено 136 источников, из них 109 – иностранных авторов.