Содержание к диссертации
Введение
I. Перспективные возможности фармакологической коррекции метаболических нарушений социально значимых заболеваний (литературный обзор)
1.1 Сахарный диабет как актуальная проблема современности .11
1.2 Факторы, формирующие сахарный диабет 12
1.3 Патогенез развития поражений сосудов при диабете .14
1.4 Метаболические нарушения при сахарном диабете .21
1.5 Изменение перекисного окисления липидов при сахарном диабете 26
1.6 Стероидный диабет на фоне длительного применения глюкокортикостероидов 28
1.7 Лечение сахарного диабета и возможности использования препаратов из группы 3-гидроксипиридины .31
1.8 Актуальность применения липосомальных лекарственных форм .38
II. Материалы и методы
2.1 Структура экспериментального исследования 41
2.2 Характеристика экспериментального материала 46
2.3 Методы исследования .47
2.4 Фармакологические эффекты исследуемых препаратов 50
2.5 Получение липосомальных форм никотината 3-гидроксипиридина и фумарата 3-гидроксипиридина .54
2.6 Статистическая обработка материала .56
III. Изучение фармакологической активности исследуемых соединений на модели стероидного диабета .58
IV. Изучение фармакологической активности липосомальных форм исследуемых соединений на модели стероидного диабета .67
V. Изучение воздействия исследуемых субстанций на морфологическую структуру надпочечников на модели стероидного диабета 75
VI. Анализ инсулинпотенцирующей и антиадренергической активности .79
Заключение 83
Перспективы дальнейшего развития темы .90
Выводы .92
Практические рекомендации .94
Библиографический список .95
- Патогенез развития поражений сосудов при диабете
- Актуальность применения липосомальных лекарственных форм
- Изучение фармакологической активности липосомальных форм исследуемых соединений на модели стероидного диабета
- Анализ инсулинпотенцирующей и антиадренергической активности
Патогенез развития поражений сосудов при диабете
От самого сахарного диабета, как известно, не умирают. Основной причиной инвалидизации и летальности больных СД являются сосудистые осложнения: микроангиопатии (ретинопатия – повреждается сетчатка, нефропатия – приводит к почечной недостаточности), поражения более крупных сосудов - макроангиопатии (острое нарушение мозгового кровообращения, острый коронарный синдром с развитием инфаркта миокарда, гангрена нижних конечностей) [Мычка В.Б., Чазова И.Е., 2003; Оболенский В.Н., 2008] и нейропатии [Зимин Ю.В., 2005; Балаболкин М.И., Чернышова Т.Е., 2001]. При СД происходит поражение коронарных, церебральных и периферических сосудов, что приводит к клиническим проявлениям. [Wiseman M.J., еtal., 1985]. При атеросклерозе коронарных сосудов пациент страдает от ишемической болезни сердца и это, естественно, приводит к увеличению смертности среди больных сахарным диабетом. [Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М., 1999]. Поражение церебральных сосудов приводит к нарушению мозгового кровообращения, периферических – к развитию диабетической ретинопатии, нефропатии и формированию «диабетической стопы» [Баранцевич Е.Р., Алексеева Е.С., 2004].
Процесс формирования ангиопатий различный [Ефимов А.С., 2003; Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В.А., 2008].
Общепринято считать, что патогенез ангиопатий состоит, как правило, из двух факторов – внешнего и внутреннего (наследственного) [Аметов А.С. и соавт., 1999]. Наследственный или внутренний фактор есть генетическая предрасположенность, при этом тип наследования - полигенный. [Оганов Р. Г., Александров А. А., 2002]. Для реализации данного механизма, необходимо еще и участие внешних факторов: на первой месте среди таких факторов находится гипергликемия, а также связанные с ней метаболические, гормональные, реологические, сосудистые и другие нарушения.
При СД встречаются следующие виды поражения сосудов: а) атеросклероз – жировые бляшки на интиме сосудов; б) кальцифицирующий склероз; в) диффузный фиброз интимы. Такие формы поражения наблюдаются в артериях сердца, головного мозга, почек, а также в артериях верхних и нижних конечностей [Галстян Г.Р., 2002]. Механизм формирования атеросклеротических бляшек в сосудах крупного и среднего калибра у больных СД идентичен механизму у пациентов без сахарного диабета. Однако, у больных диабетом сосудистые изменения выявляются, в среднем, на 9-10 лет раньше, чем у лиц сходного возраста, не страдающих данной патологией [Timimi F.K. еt al., 1998; Kaplan N.M.,1996].
Атеросклеротические изменения у больных сахарным диабетом развиваются раньше; чаще, клинические проявления данного поражения более выражены, нередко встречаются поражения дистальных артерий. Поражение мелких артерий, таких как подколенная, большеберцовая, тыльная артерия стопы, более характерны для них, чем для пациентов без сахарного диабета. У последних, изменениям атеросклеротического характера подвержены только крупные сосуды (аорта, подвздошные артерии) [UKProspectiveDiabetesStudy (UKPDS) Group].
У пациентов с СД наряду с поражением сосудов крупного и среднего калибра происходят серьезные изменения в мелких сосудах – артериолах на этом фоне изменяется периферическое сопротивление в сосудах, в результате чего, изменяется регуляция периферического кровообращения. [Кунцевич Г.И., 1999].
Необходимо помнить, что в развитии поражений сосудов основную роль отводят нарушениям кровотока в артериях [Абрамова С.А. и др., 2004].
Ведущие механизмы, приводящие к формированию микро- и макроангиопатий, - это эндотелиальная дисфункция [Клебанова Е.М., 2006; Калинин А.П., Газетов В.М., Ахунбаев М.И., 2003], окислительный стресс [Kannel W., 2000], нарушение реологических свойств крови и гемостаза (увеличение времени свертывания крови, снижение процессов фибринолиза повышение агрегации тромбоцитов) [Баранцевич Е.Р., Алексеева Е.С. 2004].
Многочисленные исследования доказали, что диабету сопутствует нарушение функции эндотелия сосудов, такой как способность адекватно синтезировать эндогенные вазодилататоры [Jensson T., Feldt Rasmussen B., 1999]. В то же время, с уменьшением количества биологически активных веществ (БАВ) с сосудорасширяющим эффектом наблюдается достоверное увеличение концентрации прокоагулянтов и сосудосуживающих агентов [Cohen R., 1993; Poston L., Taylor P., 1995].
В составе стенки крупных магистральных артерий всегда отмечается наличие трех слоев: внутренний слой (tunica intima), средний слой (tunica media) и наружный (адвентициальный, tunica externa) слой, представленного рыхлой соединительной тканью, в которой находятся нервные сплетения и vasa vasorum (собственные сосуды артерий и вен). Наиболее важной составляющей внутреннего слоя является эндотелий – тончайший однослойный клеточный пласт, секретирующих большое количество веществ, обладающих высокой метаболической активностью [Шляхто Е.В., Конради А.О., 2003]. Эти вещества контролируют сосудистый тонус путем изменения сосудистого просвета сообразно изменениям скорости тока крови и величины давления крови на стенку сосуда, а также учитывая метаболические потребности кровоснабжаемого органа [Baer F.M., 1998]. В результате эндотелиальной дисфункции содержание таких активных вазодилататоров, как фактора Виллибранда, эндотелинов, тканевого активатора плазминогена, оксида азота (NO) сильно изменяется [Балаболкин М.И. и др., 1999; Петрищев Н.Н., Власов Т.Д., 2003; Бондарь И.А., Климонтов В.В., Поршенников И.А., 1999]. Важнейшую роль в развитии нарушения функции эндотелия при диабете играют: окислительный стресс, гипергликемия, протеинкиназа С, продукты неполного окисления глюкозы и конечные продукты гликирования. При этом, эндотелиальная дисфункция является одним из самых ранних признаков диабета [Chan N.N. et al., 2000].
Последние исследования показали, что нарушение функции эндотелия сосудов – это важнейший и обязательный компонент формирования атеросклероза сосудов, гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, что в конечном итоге приводит к развитию хронической сердечной недостаточности. Поэтому принято считать, что эндотелий сосудов – это активный орган, а не просто пассивный барьер между тканями и органами, кроме этого эндотелиальные клетки интимы - это клетки, участвующие в воспалении, аутоиммунных реакциях, в формировании тромбоза сосудов, сахарного диабета, таких грозных состояниях и заболеваниях как сепсис и злокачественные опухоли [Константинов В.В. и соавт., 1993, Taddei S., 1999]. Необходимо отметить, что поверхность эндотелия сосудов постоянно «атакуется» огромным количеством внешних факторов, которые находятся в просвете кровеносных сосудов. В ответ на воздействие данных факторов эндотелиальные клетки формируют гормональный ответ в виде синтеза и выделения вазоактивных веществ. [Сидоренко Б.А., Затейщиков Д.А., 1999]. Существует три главных фактора, оказывающих стимулирующее действие на клетки эндотелия сосудов [Петрищев Н.Н., Власов Т.Д., 2003]:
1. Различная скорость кровотока в сосудах. Так, на фоне артериальной гипертензии кровоток идет по сосудам в условиях высокого артериального давления, что способствует повреждению стенку сосуда и приводит к развитию эндотелиальной дисфункции [Алмазов В.А. и соавт., 1991].
2. Биологически активные вещества (вазопрессин, ацетилхолин, катехоламины, брадикинин, аденозин, гистамин и др.) циркулирующие в кровеносном русле и/или "внутристеночные".
3. Факторы, выделяемые при активации тромбоцитов (тромбоцитарные факторы) (тромбин, серотонин, аденозиндифосфат).
Нормальный ответ эндотелия на данные воздействия заключается в синтезе вазодилятирующих веществ, оказывающих расслабляющий эффект на гладкомышечные клетки. К таким веществам относят: оксид азота (ЭФР – эндотелиальный фактор релаксации), простациклин, ЭФГ (эндотелиальный фактор гиперполяризации) [Behrendt T., Duane T., 1990; Ена Я.М. и соавт., 1991]. При развитии таких состояниях как острое кровотечение и острая гипоксия клетки эндотелия сосудов, наоборот, становятся сосудосуживающими «факторами», а именно, за счёт уменьшения синтеза продукции оксида азота и за счет повышенного синтеза веществ, оказывающих сосудосуживающее действие. Таких как эндотелин-1 (относится к наиболее мощным эндогенным вазоконстрикторам), сверхокисленных анионов, тромбоксана А2, и др. [Кочемасова Т.В., 2000; Дзяк Г.В., Коваль В.И, 1999; Шилова Н.А, Бицунов Н.С, 1996]. Главное место приложения как вазоконстрикторов, так и вазодилятаторов – это расположенные под эндотелием гладкомышечные клетки, но необходимо отметить, что все они могут синтезироваться в просвет сосуда и оказывать паракринную активность - влиять на рядом расположенные клетки эндотелия [Furchgott R.F., Vanhoutte P.M., 1989].
При более длительном отрицательном воздействии некоторых повреждающих факторов таких как: гипоксия, интоксикация, метаболические нарушения, воспаление, гемодинамическая перегрузка, наблюдается формирование эндотелиальной дисфункции в результате изменения работы эндотелия [Rubany J.M., 1993; Братусь В.В., Талаева Т.В., Исаечкина И.М. и др., 1991]. У пациентов, страдающих сахарным диабетом в стенках кровеносных сосудов происходят процессы разрастания соединительной ткани в результате чего происходит гиалинизация интимы, на этом фоне просвет сосудов сужается, кровоснабжение органов и тканей снижается и развивается ишемия [Грачева О.А., Смирнова О.И., Носенко Е.М., 2003; Жданов В.С., 1998; Нестеров А.П., 1997]. Развитие коллатерального кровообращения, как компенсаторного механизма, ограничено.
Диабетическая макроангиопатия – это процесс формирования на стенках (интиме) крупных и средних артерий атеросклеротических бляшек, которые в последствии кальцифицируются, изъязвляются, что ведет к тромбообразованию. Просвет сосуда закупоривается, что приводит к развитию таких осложнений, как острый коронарный синдром и острое нарушение мозгового кровообращения. Именно острый коронарный синдром является причиной смерти половины больных СД [Rubins H.B. et al. 1999; Mogensen C.E., 1995; Бобырев Л.Е., 1996].
К основным факторам эндотелиальной дисфункции принято относить нарушение липидного обмена, окисидативный стресс, гипергликемию, коагулопатии различного генеза, [Соколов Е.И., 1996; Ефимов А.С., 1990].
Актуальность применения липосомальных лекарственных форм
В последнее время ведущие фармацевтические компании активно изучают липосомальные формы лекарственных соединений как более эффективные.
Липосомы (от греч. lipos - жир и sоma - тело) - это мельчайшие сферические пузырьки или везикулы, строение оболочки которых идентично фосфолипидам мембран клеток. Общим отличительным признаком фосфолипидов является наличие остатка фосфорной кислоты, который образует связь с гидроксильной группой глицерина. Впервые липосомы были изучены в середине 60-х годов прошлого века американским ученым Алеком Бенгхэмом, когда он в результате изучения поведения в воде фосфолипида лецитина, выяснил, что молекулы этого вещества образуют замкнутые везикулы или полости, которые по своему строению и свойствам сильно напоминают клеточную мембрану. При этом неорганические ионы, присутствующие в растворе в момент набухания фосфолипидов, включаются внутрь этих частиц и находятся в них длительное время, обмениваясь с ионами наружного раствора с небольшой скоростью. Весьма скоро липосомы превратились из модели, имитирующей клеточные мембраны, в объект активных научных исследований. Их рассматривают как идеальные «контейнеры» для переноса различных БАВ, в том числе лекарственных, при этом вещества не только могут находиться внутри липосомы, но и встраиваться в ее оболочку. Многие фармкомпании ведут активную разработку липосомальных препаратов. Уже существует большое многообразие липосомальных форм, которые транслоцируют огромный спектр препаратов. Некоторые из них уже нашли клиническое применение.
Такие лекарственные средства как иммуномодуляторы, витамины, цитостатики, антибиотики, различные белки и нуклеиновые кислоты, включенные в состав липосом делают возможным применение липосомальных форм для доставки в различные ткани и органы определенных веществ [Бажутин и соавт., 2003; Варпаховская И., 1999]. Лекарственные препараты, обладающие гидрофильностью, как правило, находятся внутри липосом где имеется водное пространство, тогда как гидрофобные препараты встраиваются в липидный бислой. Достоверно доказано, что лекарственные препараты в липосомальных формах обладают большей эффективностью и меньшей токсичностью для организма, чем их свободные аналоги. Кроме этого, они менее подвержены разрушению в организме (например, более устойчивы в желудочно-кишечном тракте), благодаря липидному бислою.
При этом, в отличие от полимерных систем защиты и доставки лекарственных препаратов липосомы, за счет липидной мембраны, полностью совместимы с организмом, не нарушая его нормальный метаболизм. Существуют разработки липосомальных форм лекарственных препаратов применяемых для лечения различных инфекций, таких как брюшной тиф, лейшманиоз, малярия, инфекций ретикуло-эндотелиальной системы, ВИЧ-инфекции, вирусного гепатита, герпеса. Липосомальные формы существенно повысили терапевтический эффект различных цитостатиков и антибиотиков, выраженно снижая их токсичность. Липосомальные формы способны доставить необходимые лекарственные вещества к различным тканям и органам и тканям, обладая при этом способностью проникать во внутриклеточное пространство, благодаря механизмам эндоцитоза. Включение в липосомальную мембрану антител против определенных антигенов в тканях, позволяет осуществить прицельную транспортировку. Также для этой цели используют молекулы-посредники, обладающие, с одной стороны, сродством к клетке микроорганизма, с другой - к липосоме. Органотропность липосом напрямую зависит от фосфолипидов, полученных из определенных органов. Огромное значение в механизмах липосомально-клеточного взаимодействия отводится сложным липидам или гликолипидам [Frank M.,2001]. Они имеют различное строение, но отсутствие фосфатной группы в структуре гликолипидов является их характерным признаком. В основном они содержатся в наружном липидном слое клеточных мембран всех тканей организма и выполняют функции рецепторов. Доказано, что гликолипид сульфатид хорошо проникает через ГЭБ и в ткани печени, ганглиозид - в ткани селезенки, а сфингомиелин - в ткани легких [Batist C. et al., 2001].
Липосомальные препараты хорошо проникают в кожу и усиливают терапевтическую эффективность иммобилизованных в них лекарственных веществ. Липосомы, встраиваясь в эпидермальные клетки, улучшают проницаемость кожи. Также они проникают вглубь кожи через волосяные фолликулы. Увеличить проникновение липосом через кожные покровы можно при помощи ионофореза. Способ введения и размер липосом существенно влияют на их распределение в организме. При подкожном введении липосомы элиминируются, главным образом, лимфатическим путем. При внутримышечном введении они создают в месте введения депо препарата, который затем медленно высвобождается, в зависимости от размера и свойств липосом. Чем крупнее липосомы, тем медленнее скорость высвобождения. И, напротив, при введении непосредственно в кровеносное русло (например, внутривенно) более мелкие липосомы выводятся медленнее, чем крупные [Szebeni J. et al.,2000].
В связи с вышеизложенным патогенезом СД актуальным является изучение возможности терапии данного состояния с использованием липосомальных форм лекарственных препаратов, способных «латать» поврежденных клеточные мембраны, а соответственно воздействовать на все основные звенья данного недуга.
Изучение фармакологической активности липосомальных форм исследуемых соединений на модели стероидного диабета
На фоне введения дексаметазона (контрольная группа аутбредных крыс Wistar) показатель гликемии сыворотки крови составил 14,4±1,04 ммоль/л, при этом показатель был достоверен (глюкоза сыворотки крови интактных крыс Wistar - 3,29±0,16 ммоль/л) по отношению к интактной группе животных (табл. 9, рис. 8).
Применение глибенкламида обеспечило сохранность средних показателей гликемии аутбредных крыс Wistar на уровне нормы (4,52±0,27 ммоль/л). При введении этилметилгидроксипиридина сукцината показатели гликемии былы на 40% ниже, чем у животных в контрольной группе. Никотинат 3-ГП показал сходное с этилметилгидроксипиридина сукцинатом гипогликемическое действие (средний показатель гликемии в группе никотината 3-ГП составил 8,28±0,58 ммоль/л, а в группе этилметилгидроксипиридина сукцината был 8,58±0,4 ммоль/л, р 0,05). Применение липосомальной формы никотината 3-ГП способствовало пограничному с нормой значению гликемии. При этом показатель уровня глюкозы был на 26 % достоверно ниже в сравнении с применением субстанции.
Максимального снижения уровня гипергликемии удалось добиться с использованием липосомальной формы фумарата 3-ГП, эффект также более выражен, чем на фоне применения обычной формы. Такая разница в действии разных форм одного препарата напрямую связана с более высокой биодоступностью липосомальной формы и наличием у липосомальной капсулы мембранопротективного эффекта. Будущие исследования позволят уточнить механизм усиления сахароснижающего действия при использовании липосомальной формы никотината 3-ГП.
Глюкокортикостероидные гормоны оказывают выраженное влияние на процессы метаболизма, в первую очередь, благодаря своему катаболическому действию, затрагивая практически все виды обмена веществ. Поэтому, на фоне приема стероидных препаратов довольно часто отмечаются побочные эффекты, связанные с минералокортикоидной активностью: гипернатриемия (и как следствие, происходит задержка жидкости, вызывая периферические отеки), гипокалиемия (вызывая развитие аритмии, повышение потоотделения, необычная слабость, миалгии или спазм мышц, и, как следствие, утомляемость). Последнее можно объяснить также развитием гипокальциемии и усиленным распадом белка.
Данное исследование также подразумевало оценку эффективности исследуемых соединений, прежде всего их действие на определенные внешние признаки, которые отражают состояние животных с экспериментальной моделью сахарного диабета (табл. 10).
В контрольной группе животных отмечались самые низкие баллы, что, на фоне высоких доз глюкокортикостероидов, напрямую связано с усилением распада белков, жиров и углеводов, а также снижением процессов синтеза. Вероятно, именно катаболическим действием дексаметазона на жировую ткань в дозе 800 мкг/кг и объясняется снижение массы тела животных в этой группе. Частота летальных исходов в данной группе составила 22%. В группах, где животные получали препараты сравнения (глибенкламид и этилметилгидроксипиридина сукцинат), результаты были сходные (на 16% и 18% меньше по сравнению с интактными животными). Самые высокие баллы зафиксированы в группе с использованием липосомальных формы фумарата 3-ГП никотината 3-ГП. При применении всех изучаемых субстанций и препаратов сравнения, а также среди интактных животных не зафиксировано ни одного летального исхода [143].
Введение дексаметазона происходило к значительному увеличению уровня ОХ в 2 раза, по сравнению с интактными животными Применением липосомальной формы никотината 3- гидроксипиридина удалось добиться максимального снижения уровня общего холестерина по отношению к контрольной группе крыс - на 37%. Гипохолестеринемический эффект фумарата 3-ГП и этилметилгидроксипиридина сукцината был примерно одинаков. На фоне терапии глибенкламидом отмечались изменения, но характер их был недостоверен (таб.11, рис.9).
Анализ инсулинпотенцирующей и антиадренергической активности
Первоочередной задачей лечения диабета является повышение терапевтической эффективности вводимого инсулина. Это привело бы к уменьшению его суточной дозы, при этом, значительно снижая риск возникновения инсулинорезистентности и развития ангиопатий. Это позволило бы уменьшить затраты на лечение диабета, а также улучшить приверженность пациента к лечению.
Для СД характерна усиленная продукция адреналина. При этом катехоламины вмешиваются в углеводный обмен через -адренорецепторы, возбуждение которых сопровождается активацией аденилатциклазы, ускоряя процессы гликогенолиза. Этим объясняется гипогликемический эффект -адреноблокаторов у больных СД. Также всем известно, что на фоне стресса повышается уровень глюкозы в крови. В современном ритме жизни ограничить стрессовые факторы крайне сложно.
В связи с этим также было проведено изучение инсулинпотенцирующей и антиадренергической активности липосомальных форм (как наиболее эффективных) исследуемых соединений, препаратом сравнения выступил этилметилгидроксипиридина сукцинат.
Через 1 час после введения 1ЕД Инсуман Базал ГТ показатели гликемии у контрольной группы крыс снизились на 47,2 % относительно первоначальных данных; на фоне введения фумарата 3 –ГП уровень сахара крови снизился в 2 раза, этилметилгидроксипиридина сукцината-1,94 раза, никотината 3-ГП в 1,8 раза.
Через 5 часов после введения 1ЕД Инсуман Базал ГТ уровень сахара крови у животных контрольной группы был выше нормы и составил 7,96±0,19 ммоль/л. На фоне введения фумарата 3-ГП, этилметилгидроксипиридина сукцината и никотината 3-ГП уровень гликемии был в пределах физиологических значений (3,67±0,18 ммоль/л, 4,24±0,23 ммоль/л и 5,66±0,13 ммоль/л соответственно).
Спустя 10 часов от введения 1ЕД Инсуман Базал ГТ у крыс в группе контроля действие препарата заканчивалось, уровень гликемии сравнялся с первоначальными цифрами (16,5±0,29ммоль/л). Животным, которым вводили фумарат 3-ГП и этилметилгидроксипиридина сукцинат, сахароснижающее действие инсулина сохранялось - уровень гликемии был 4,14±0,27 ммоль/л (для фумарата 3-ГП) и 4,4±0,26 ммоль/л (для этилметилгидроксипиридина сукцината), что соответствует нормальным значениям (рис.17).
Исследование антиадренергического действия исследуемых субстанций было выполнено в эксперименте на аутбредных крысах Wistar: ее наличие оценивали по способности блокировать у не лишенных корма крыс гипергликемизирующее действие адреналина (табл.14).
В контрольной группе крыс наблюдалось быстрое и выраженное развитие гипергликемии после введения адреналина с формированием пиковых значений через 1,5 часа (показатель гликемии увеличивался более чем на 2 ммоль/л по отношению к исходному показателю). В группе аутбредных крыс Wistar, получавших этилметилгидроксипиридина сукцинат, увеличение уровня глюкозы сыворотки крови произошло на 13 % по прошествии 1,5 часов. Наименьшее увеличение уровня глюкозы (на 2,6 %) было зафиксировано на фоне введения фумарата 3-гидроксипиридина. При этом, к концу третьего часа после введения адреналина в группе животных, получавших фумарат 3-ГП, произошло возвращение уровня глюкозы сыворотки крови к начальным показателям, чего нельзя сказать о контрольной группе и группе крыс, получавших этилметилгидроксипиридина сукцинат. В группе животных, получавших никотинат 3-гидроксипиридина, достовеерных данных не было.
Следовательно, фумарат 3-ГП в дозе 50 мг/кг оказывает антиадренергическое действие, что проявляется снижением роста уровня глюкозы крови аутбредных крыс Wistar в ответ на введение адреналина гидрохлорида) при моделировании стероидного диабета.
Таким образом, фумарат 3-ГП в дозе 50 мг/кг оказывает антиадренергическое действие, а также потенцирует и пролонгирует действие экзогенного инсулина в условиях моделирования стероидного диабета.