Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Фармакологические эффекты пептидных препаратов (обзор литературы) 12
1.1. Церебролизин: фармакологическая активность и применение в медицине 12
1.2. Экспериментальные исследования церебролизина 52
1.3. Экспериментальные и клинические исследования кортексина 67
Глава 2. Материалы и методы исследования 73
2.1. Выбор животных 73
2.2. Вживление электродов и микроканюль в структуры мозга 73
2.3. Методы самораздражения мозга у крыс 75
2.4. Исследование поведения крыс в «открытом поле» 78
2.5. Исследование поведения крыс в приподнятом крестообразном лабиринте 80
2.6. Исследование агрессии в тесте «чужак-резидент» 81
2.7. Исследование антидепрессантной активности в тесте Порсолта 83
2.8. Фармакологические вещества, используемые для анализа двигательных и эмоциональных форм поведения 84
2.9. Статистическая обработка полученных материалов 84
Глава 3. Результаты собственных исследований 85
3.1. Изучение эффектов кортексина, церебролизина, кортагена и олеил-кортагена при их введении в желудочки мозга 85
3.1.1. Изучение эффектов кортексина, церебролизина, кортагена и олеил-кортагена на поведение крыс в «открытом поле» 85
3.1.2. Изучение эффектов кортексина, церебролизина, кортагена и олеил-кортагена на поведение крыс в приподнятом крестообразном лабиринте 88
3.1.3. Изучение эффектов кортексина, церебролизина, кортагена и олеил-кортагена на поведение крыс в тесте «чужак-резидент» 90
3.1.4. Изучение эффектов кортексина, церебролизина, кортагена и олеил-кортагена на поведение крыс в тесте самостимуляции латерального гипоталамуса 93
3.2. Изучение эффектов кортексина, церебролизина, кортагена и олеил-кортагена при их системном введении 95
3.2.1. Изучение эффектов кортексина, церебролизина, кортагена и олеил-кортагена на поведение крыс в «открытом поле» 95
3.2.2. Изучение эффектов кортексина, церебролизина, кортагена и олеил-кортагена на поведение крыс в приподнятом крестообразном лабиринте 97
3.2.3. Изучение эффектов кортексина, церебролизина, кортагена и олеил-кортагена на поведение крыс в тесте «чужак-резидент» 99
3.2.4. Изучение эффектов кортексина, церебролизина, кортагена и олеил-кортагена на поведение крыс в тесте Порсолта 100
3.2.5. Изучение эффектов кортексина, церебролизина, кортагена и олеил-кортагена на поведение крыс в тесте
самостимуляции латерального гипоталамуса 102
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 104
Выводы 114
Практические рекомендации 116
Литература 1
- Экспериментальные исследования церебролизина
- Экспериментальные и клинические исследования кортексина
- Исследование поведения крыс в приподнятом крестообразном лабиринте
- Изучение эффектов кортексина, церебролизина, кортагена и олеил-кортагена на поведение крыс в приподнятом крестообразном лабиринте
Экспериментальные исследования церебролизина
В списке современных ноотропных препаратов церебролизин занимает важное место, благодаря своей высокой эффективности, низкому числу побочных проявлений, растущему числу успешных применений при заболеваниях центральной нервной системы. У этого препарата хорошая клиническая история и высокая степень обоснования при врачебных назначениях, что подтверждено современными экспериментальными исследованиями.
Церебролизин является основным и наиболее успешным «детищем» австрийской фирмы «EBEWE Pharma». Эта фирма основана в 1934 г. как завод лекарственных средств, в настоящее время она выпускает лекарственные препараты, применяемые в неврологии, кардиологии, онкологии, гастроэнтерологии.
Если рассмотреть историю открытия, внедрения и клинического изучения церебролизина, то можно выделить несколько важных и вех. 1954-56 гг. Первые публикации о клиническом применении гидролизатов из мозга при нарколепсии и гипергликемической коме. 1975 - Фармакологические исследования биодоступности (GLP). Первые клинические испытания препарата «церебролизин». Изучение нейропротективных свойств. 1990 - Доказан нейротрофический эффект церебролизина: масштабные испытания в клиниках Австрии, Германии, Японии, России. Эффективность при ишемических заболеваниях мозга и деменциях. 1995-2002 гг. Изучение молекулярных механизмов действия церебролизина. Рандомизированные плацебо-контролируемые испытания в клинике. Расширение спектра клинического применения ЦР.
Итак, история церебролизина начинается с открытия Герхарда Харрера, который, работая в университете Инсбрука, обнаружил, что вещества, образующиеся при ферментативном гидролизе тканей мозга, могут оказывать стимулирующее действие на нервные клетки и регулировать вегетативные функции. После технологической разработки лекарственного средства в 1954 г. препарат церебролизин был впервые зарегистрирован в Австрии. Г. Харрер, позднее профессор Зальцбургского университета и председатель общества неврологов и психиатров Австрийской республики, внес большой вклад в дальнейшее успешное продвижение церебролизина в клиническую практику.
Первые клинические публикации по применению церебролизина относятся к 1954-55 гг., когда был обнаружен пробуждающий эффект препарата у больных в состоянии гипогликемической комы (Hetzel Н., 1954, 1955). В серии из 45 исследований у половины пациентов пробуждение наступало непосредственно после введения церебролизина; оценка параметров электроэнцефалограммы показала исчезновение характерных для гипогликемии патологических изменений. Тогда же было опубликовано наблюдение о положительном влиянии «аминокислотной смеси» при очаговой эпилепсии (petit mal) и нарколепсических случаях (Lenz Н., 1954). В последующие годы увеличивается число клинических публикаций об использовании церебролизина при лечении психических расстройств различной природы (Radmayr Е.Р., 1957; Reca С. et al. 1960; Wagner F., 1971), цереброваскулярных расстройствах (Krammer F., 1959), хронических травмах мозга (Wenzel G.M., 1976) и церебральном атеросклерозе (Sutterlin F., 1977). Было установлено, что церебролизин усиливает эффект трициклических антидепрессантов (Bohme К., 1975). Растет число клинических случаев лечения церебролизином психических нарушений, связанных со стрессом или деменцией (Wanderka Н., 1975; Wagner F., 1971). Накопленный к этому времени опыт разнообразного использования церебролизина был суммирован на Московском симпозиуме в 1975 г. Впервые были обнародованы данные о терапии амиотрофического бокового склероза (Завалишин И.А., 1975), церебральных расстройств новорожденных (Quandt J., Walter L., 1975; Маркова Е.Д. и др., 1975), детской психопатологии (Schrnid F., 1975), неврологических расстройств, связанных с нарушениями мозгового кровообращения (Лебедева Н.М. и др., 1975).
Открытие в 1950-х гг. ростового фактора нервов (Levi-Montalcini R., 1987) и последующий интерес к экспериментальному изучению нейротрофинов послужили поводом для зарождения идеи нейротрофической терапии и объяснения терапевтического механизма церебролизина. В 1973 г. Н. Sornmer и J. Quandt (1973) в электронно-микроскопических исследованиях на мозге молодых крыс показали, что церебролизин способствует активации и пролиферации глиальных клеток и ранней дифференцировке кортикальных структур головного мозга. В экспериментах G. Lindner и соавторов (1975) было доказано стимулирующее действие церебролизина на рост нейронов узелкового ганглия, аналогичное действию ростового фактора нервов. Важность этих наблюдений становится очевидной после работ Е. Wenzel и соавторов (1977), подтвердивших in vivo, что введение церебролизина новорожденным крысам стимулирует рост нейронов гиппокампа, способствуя ветвлению дендритов и увеличивая число синаптических контактов в нервной ткани. Эти результаты экспериментальных работ послужили основой для понимания нейротрофической роли церебролизина при использовании его в терапии большого спектра неврологических расстройств. Более поздние исследования Т. Опо и соавторов (1988, 1992) показали, что вводимый здоровым добровольцам церебролизин сохраняется в крови в количестве, достаточном для стимулирования нейрогенеза при внесении образцов этой крови в культуру. Было установлено, что фармакологический эффект, напоминающий действие ростового фактора нервов, мог сохраняться на протяжении 24 ч после введения церебролизина. В последующие годы работа ведется в трех направлениях.
Экспериментальные и клинические исследования кортексина
Влияние церебролизина на окислительный метаболизм В первых экспериментальных работах было установлено, что внутрибрюшинное введение церебролизина в течение нескольких дней 5-кратно увеличивало устойчивость крыс к аноксии. Эффект коррелировал с пропорцией аминокислот, олигопептидов и нуклеотидов, содержавшихся в препарате церебролизина (Trojanova М. et al., 1976). Было также обнаружено, что плоды беременных крыс оказывались более резистентными к аноксии, если матери предварительно получали инъекции церебролизина. Препарат увеличивал устойчивость к высотной гипоксии (пребывание в горах на высоте более 3300 метров) у морских свинок, кроликов, саламандр и значительно быстрее восстанавливал функциональное состояние кроликов после асфиксии в сравнении с терапией витаминами, прокаином и др. S. Ноуег исследовал в 1972-1974 гг. влияние церебролизина на кровоток и окислительный обмен в мозге.
Препарат оказывал положительное действие на крыс, отравленных флорицином (тест по восстановлению ЭЭГ) и увеличивал транспорт глюкозы через гематоэнцефалический барьер. В последующих работах при введении церебролизина крысам в течение 3-14 дней было обнаружено снижение уровня молочной кислоты и, наоборот, градуальное увеличение респираторной активности in vitro в гомогенатах мозга. Эксперименты, проделанные на животных различных возрастных групп, выявили максимальное действие церебролизина на гомогенатах мозга постнатальных (до 2-х недель) крыс и возрастных животных 12-18- месяцев (Windisch М., Piswanger А., 1985).
Антиоксидантный системный эффект церебролизина был продемонстрирован на крысах с повреждением передней бахромки гиппокампа. Церебролизин снижал активность каталазы и супероксиддисмутазы после 7-дневного введения препарата оперированным животным (Gonzales М.Е. et al., 1998). При исследовании группы глютатион-зависимых ферментов (глютатион-Б-трансфераза, глютатионредуктаза и глютатионпероксидаза) в мозге крыс с септо-гиппокампальным повреждением выявилось существенное снижение активности этих энзимов в гиппокампе; при этом церебролизин тормозил активность глютатион-S-трансферазы у здоровых животных, но не влиял на активность ферментов в пораженном мозге (Cruz R. et al, 1998). При исследовании образования гидроксилрадикалов в постишемический и реперфузионный периоды окклюзионной ишемии мозга обнаружено нивелирующее действие церебролизина. Препарат играл важную роль в предупреждении апоптоза (SugitaY. etal, 1993).
Еще один механизм нейропротективной активности церебролизина связан с изучением специфического гена транспортера глюкозы (GLUT-1) через гематоэнцефалический барьер. Активность этого транспортера меняется в различных патофизиологических состояниях, включая болезнь Альцгеймера. Поскольку ишемическая патология мозга напрямую зависит от уровня снабжения клеток глюкозой, фактору GLUT-1 придается большое значение. Экспрессия гена GLUT-1 включается в различных патологических ситуациях и может модулироваться нейротрофическими факторами. Изначальные исследования в этом направлении показали, что величина транскрипции GLUT-1 в культуре эндотелия капилляров мозга возрастает под действием некротического фактора опухоли (TNF -alpha) и гомогената бычьего мозга. В культуре эндотелия капилляров мозга церебролизин увеличивал содержание GLUT-1 в первые 1-2 ч после аппликации препарата. Церебролизин также препятствовал снижению уровня GLUT-1 после действия ингибитора актиномицина D (Boado R.G. , 1995). Дальнейшие исследования показали, что эффект церебролизина сопряжен с экспрессией гена GLUT-1 в культуре эндотелиальных клеток за счет механизма, не зависимого от протеинкиназы С (Boado R.G., 1996, 1998).
Активность транспортера глюкозы через гематоэнцефалический барьер исследовалась при перфузии сонной артерии с использованием [3Н]-диазепама в качестве маркера церебрального кровотока. Однократное и хроническое введение церебролизина значительно увеличивало зону проницаемости головного мозга для меченой глюкозы по сравнению с контролем. В лобной доле концентрация [3Н]-диазепама возрастала в 1,6-1,9 раза. Увеличение активности транспортера глюкозы через гематоэнцефалический барьер коррелировало с повышенным содержанием белка GLUT-1. Следует полагать, что комплекс нейротрофических факторов, входящих в состав церебролизина, позитивно влияет на транспорт глюкозы к тканям мозга путем увеличения экспрессии гена GLUT-1 (Boado R.G. et al., 1999).
Влияние церебролизина и пептидной фракции Е021 на GLUT-1 было исследовано на крысах различных возрастных групп. Установлено, что плотность иммунореактивных меток GLUT-1 была более высокой у животных 2-месячной группы; у старых 2-летних крыс Е021 не оказывал такого действия. Повышение уровня GLUT-1 и улучшенное обеспечение мозга глюкозой, наблюдаемые под влиянием церебролизина, служат объяснением более высоких показателей памяти и навыков поведения, установленные в экспериментах (Gschanes A. et al., 2000).
Исследование поведения крыс в приподнятом крестообразном лабиринте
Приступая к обсуждению полученных результатов по применению церебролизина и кортексина, а также исследованных пептидных препаратов кортагена и олеил-кортагена, следует отметить, что основные их фармакологические эффекты в настоящее время рассматриваются с позиции концепции нейротрофической терапии и концепции нейропротекции (Скоромец А.А., 2007; Тюренков И.Н. и др., 2013; Шабанов П.Д., 2013).
На основании клинического и экспериментального опыта лечения различных форм неврологических расстройств можно выделить несколько основные звеньев патогенеза типовых расстройств центральной нервной системы, на которые следует направлять усилия фармакотерапевтического воздействия: вазоактивную терапию, обеспечивающую функционально необходимый метаболизм в тканях мозга; компенсаторную (заместительную) терапию, направленную на ликвидацию медиаторного дефицита в поврежденных структурах мозга; нейропротективную терапию, направленную на поддержание жизнеспособности нейронов и их пластичности.
Соответственно, достаточно велик перечень основных лекарственных средств, используемых в соответствии с тактикой лечения конкретного заболевания. Современные подходы терапии деменций в широком понимании, сосудистых расстройств, последствий мозговых трвм включают, в первую очередь, торможение активности ацетилхолинэстеразы и поддержание необходимого медиаторного контроля работы нервной клетки. Значительное применение получили средства ограничения синтеза, дислокации и агрегации бета-амилоидных пептидов в нейрональной ткани, а также использование антиоксидантной терапии (ингибиторы циклооксигеназы и витамин Е) для коррекции оксидантного стресса (Grundman M. et al., 1998; Журавлева Л.В. и др., 2007; Скоромец А.А. и др., 2007; Скороходов А.П. и др., 2007; Шабанов П.Д., Вислобоков А.И., 2013).
Начиная с 1970-х гг., утверждается новое представление о терапевтическом потенциале нейротрофических полипептидов и создании на их основе эффективных лечебных препаратов нового уровня. Выявление трофического действия ростового фактора нервов (NGF) послужило основанием для изучения его роли в терапии деменций Альцгеймеровского типа. Экспериментальные исследования, продолженные затем в ограниченной форме в клинике, показали, что внутрижелудочковое введение NGF предотвращает атрофию холинергических нейронов после аксонотомии или снижает ассоциированные с возрастом нарушения когнитивной функции животных. Испытания на пациентах выявили некоторый позитивный эффект внутрижелудочкового введения нейротрофического фактора. Однако наличие побочных эффектов в его действии стало лимитирующим аргументом такой терапии (Jonhagen М.Е. et al, 1998). И все же эти исследования заложили основу идеи о возможности применения нейротрофических полипептидов для лечения нейродегенеративных расстройств.
Ростовые факторы относятся к физиологически значимым полипептидам, которые регулируют рост и дифференцировку нейронов в развивающихся системах и их функциональную стабильность. В зрелом мозге нейротрофическим ростовым факторам принадлежит особая роль в защите и репарации нейрональных структур при ишемических и травматических повреждениях. Это положение базируется на информации о специфическом регионарном синтезе ростовых и нейротрофических факторов в мозге, доставкой по аксонам в соседние регионы и колокализации сопряженных с их эффектами рецепторов. Клинические данные последнего десятилетия выявили несколько звеньев нейродегенеративного процесса, сопутствующих развитию болезни Альцгеймера и других форм деменций.
При этом оказывается важным дополнение клинических наблюдений разнообразными экспериментальными исследованиями, в первую очередь, данными молекулярных и клеточных работ.
Открытие и продолжающиеся интенсивные исследования нейротрофических ростовых факторов побудили к развитию новой стратегии пептидергической, или нейротрофной терапии сосудистых и дегенеративных патологий мозга.
Как уже отмечалось выше, церебролизин представляет собой сбалансированную смесь пептидов и аминокислот. Получаемый из мозга свиней путем специализированной ферментативной обработки препарат включает около 15% пептидов с низким молекулярным весом (до 10 кДа) и набор основных аминокислот. Эти олигопептиды проявляют действие, сходное с эффектами нейротрофических факторов. Принято считать, что, благодаря уникальному природному набору активных субстанций, церебролизин воздействует на различные «мишени» нейрональных структур и, соответственно, корригирует различные звенья патологического процесса в мозге. В результате сложного взаимодействия комплекса факторов, входящих в состав церебролизина, с нейрональными структурами может быть достигнута нейротрофическая стимуляция различных популяций клеток центральной и периферической нервной системы.
Церебролизин был испытан на группе здоровых добровольцев, подвергнутых гипервентиляции (в качестве модели транзиторной ишемии мозга). Дозы от 10 до 50 мл препарата, вводимые в течение 10 дней, вызывали изменения ЭЭГ и показателей кратковременной памяти, однако эти изменения не были существенны для здоровья испытуемых. Большие дозы церебролизина вызывали некоторое понижение артериального давления (Funke М. et al, 1998). Исследования, проведенные на здоровых людях с однократным использованием пероральной формы церебролизина, выявили усиление альфа- и некоторое снижение дельта-активности ЭЭГ, а также улучшение показателей памяти, идентифицируемые по шкале ADAS-cog. Максимальные эффекты обнаруживались в интервале 1-6 ч после приема 30 мл церебролизина (Alvarez Х.А. et al, 2000). Более ранние исследования на здоровых добровольцах с препаратом церебролизина FPF 1070 были выполнены японскими клиницистами при однократном и многократном его введении (Опо Т. et al, 1992).
Аналогичные свойства описаны и для кортексина (Дмитриенко Д.В., Шетекаури С.А., 2007; Максимишин СВ. и др., 2007; Скоромец А.А. и др., 2007; Шабанов П.Д., Вислобоков А.И., 2013). В частности, кортексин обладает тканеспецифическим, регуляторным и восстановительным действием на кору головного мозга. Как и церебролизин, в своем составе кортексин содержит низкомолекулярные активные нейропептиды, молекулярная масса которых не превышает 10 кДа. Нейропептиды кортексина проникают через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ). Основное тканеспецифическое свойство препарата проявляется нейропротекторным, нейромодулирующим, ноотропным и противосудорожным действием. Кортексин повышает эффективность энергетического метаболизма нейронов, улучшает внутриклеточный синтез белка, регулирует процессы метаболизма нейромедиаторов и перекисного окисления в коре головного мозга, зрительном нерве и нейронах сетчатки, стабилизирует мозговой кровоток, препятствует образованию избыточного количества свободных радикалов и ослаблять нейротоксическое действие возбуждающих аминокислот.
Изучение эффектов кортексина, церебролизина, кортагена и олеил-кортагена на поведение крыс в приподнятом крестообразном лабиринте
В тесте «чужак-резидент» отмечается определенное сходство в действии всех исследованных препаратов. Оно проявляется в умеренном снижении индивидуального и коммуникативного поведения. Различия заключаются в том, что кортексин и церебролизин повышали агрессивность и систему защиты, а пептиды ее снижали. Существенных различий в действии кортагена и олеил-кортагена в данном тесте не наблюдали.
В тесте влияния на самостимуляцию латерального гипоталамуса все исследованные вещества оказывают психоактивирующее действие на системы мозгового подкрепления. Этот эффект развивается при введении разных доз препаратов, при этом максимум стимуляции выявляется у кортексина и кортагена в дозах 100 мкг, у церебролизина - 10 мкг, у олеил-кортагена - 1 мкг. Последний, по-видимому, является наиболее активным в плане стимуляции подкрепляющих систем мозга. Вместе с тем, отсутствие или невыраженность психоактивирующего действия при введении веществ в других дозах указывает на типичный эффект пептидных препаратов, которые, как правило, работают строго в определенном диапазоне доз, характерном для конкретного пептида.
При системном введении направленность действия исследованных препаратов в целом сохранялась, за небольшим исключением. Так, в открытом поле кортексин и церебролизин проявили умеренно выраженное активирующее поведение действие, а синтетические пептиды слабо угнетали поведение, в основном исследовательский и эмоциональный его компоненты.
В приподнятом крестообразном лабиринте три из исследованных препаратов (кортексин, церебролизин, олеил-кортаген) проявляли анксиогенное (тревожное) действие, при этом по активности они располагаются в ряду: олеил-кортаген кортексин церебролизин (вещества расположены в порядке убывания активности). Наличие этого эффекта указывает на вероятность психостимулирующих свойств препаратов. Пептид кортаген в данном тесте не выявил активности.
В тесте «чужак-резидент» три из изученных препаратов (кортексин, кортаген и олеил-кортаген) проявили сходное влияние на поведение животных. Они активировали индивидуальное поведение крыс и умеренно повышали их агрессивность. Это указывает на психоактивирующее действие препаратов. Важно подчеркнуть, что степень выраженности влияния препаратов на поведение была сходной. Церебролизин в данном тесте был неактивен.
В тесте Порсолта заслуживает внимание два эффекта: олеил-кортаген выявил явное и значительное антидепрессантное действие, а церебролизин, наоборот, депрессантное действие (обездвиженность).
В тесте самостимуляции гипоталамуса среди исследованных соединений выделяются олеил-кортаген и кортексин, которые обладают свойствами активировать положительную подкрепляющую систему мозга и оказывать умеренное психостимулирующее действие.
Таким образом, можно отметить сходство в действии исследованных препаратов при введении в желудочки мозга или системно. В целом, как уже отмечалось, это действие носит психоактивирующую направленность. По совокупности тестов можно отметить следующую закономерность: наиболее активными препаратами являлись олеил-кортаген и кортексин. В меньшей степени были активны препараты кортаген и церебролизин. Соединения кортаген и олеил-кортаген можно рассматривать как перспективные препараты, обладающее психотропной активностью.
Однако нельзя не заметить, что ряд эффектов у изученных препаратов при введении в желудочки мозга или системно, не совпадает. Можно назвать два наиболее ярких примера. Так, при приведении в мозг вещества проявляли преимущественно анксиолитическое (противотревожное) действие, тогда как при системном введении у них отмечали анксиогенный (тревожный) эффект. Также в отличие от внутрижелудочкового введения, когда отмечали выраженную активацию поведения, при системном введении пептиды умеренно угнетали поведение. Эти факты наиболее любопытны и не совсем ясны для объяснения. Они требуют дополнительного более обстоятельного изучения.
Полученные экспериментальные данные вполне укладываются в рамки концепции нейропротективного действия полипептидных (церебролизин, кортексин) и олигопептидных препаратов. Следует специально остановиться на некоторых спорных позициях данной концепции. Так, в работе П.Д. Шабанова (2007) подчеркивается, что концепция нейропротекции, весьма широко распространенная в неврологии, для фармаколога сравнительно мало понятна, поскольку нет четких критериев выделения нейропротекторов как класса (группы) лекарственных средств. В широком смысле слова нейропротекция подразумевает потенциальное уменьшение повреждения нервной ткани (мозга в первую очередь) вследствие воздействия различных агрессивных факторов внешней среды (интоксикации, инфекции, травмы, ишемии и т.д.). С этих позиций громадное число фармакологических препаратов оказывает нейропротективное действие: наркозные средства, снотворные, нейролептики, транквилизаторы, седативные, ноотропы, витамины, антигипоксанты, антиоксиданты и др. Чаще всего в фармакологии понятие нейропротекции сводится к более конкретным особенностям действия фармакологических средств, которые включают в себя: 1) ноотропное (ноотропоподобное) действие, заключающееся в способности повышать устойчивость организма и специально центральной нервной системы к действию различных повреждающих факторов при сохранении или повышении высших функций мозга; 2) способность сохранять (оптимизировать) метаболическую активность нервных клеток при воздействии повреждающих факторов; 3) восстанавливать нарушенный метаболизм и энергетический дефицит в нервных клетках; 4) оказывать антиоксидантный (антисвободнорадикальный) эффект; 5) прямо активировать нейротрофические процессы за счет стимуляции спрутинга и выработки нейротрофических факторов; 6) препятствовать развитию нейрональной дегенерации вследствие различных патологических процессов (аутоиммунных, токсических, возрастных, ускоренного апоптоза). Наиболее близко к понятию нейропротекции имеют отношение два последних эффекта, которые, к сожалению, в настоящее время изучены недостаточно (Алешина Н.В. и др., 2007; Бурцева М.С., Должич Г.И., 2007; Шабанов П.Д. и др., 2007; Амстиславская Т.Г. и др., 2013).
Перспективными нейропротекторами могут рассматриваться метаболические активаторы мозга и пептидные препараты. Синтетические препараты метаболического типа действия прочно вошли в современную фармакологию. Часто они квалифицируются как антигипоксанты (гипоксен, бемитил, амтизол, этомерзол, тримин), антиоксиданты (мексидол, препараты янтарной кислоты), психоэнергизаторы (тонибрал, яктон, ладастен). Нейропептиды применяются в клинической фармакологии сравнительно недавно. Среди них следует выделить органопрепараты (церебролизин, кортексин), малые концентрации антител к биологически значимым эндогенным субстанциям (пропротен-100, тенотен) и синтетические пептиды (семакс, селанк, дельтаран, алаптид, аргинин-вазопрессин, ноопепт, кортаген). Сравнительное изучение пептидных препаратов в эксперименте и клинических условиях показало их высокую нейропротективную активность.