Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 14
1.1 Патогенетические особенности тревожно-депрессивного синдрома и хронического панкреатита 14
1.2 Клиническое течение тревожно-депрессивных расстройств, коморбидных хроническому панкреатиту в рамках психосоматической патологии 28
1.3 Влияние условий труда и производственных факторов на развитие психосоматической патологии и состояние профессионально значимых психофизиологических функций у железнодорожников 36
1.4 Фармакологическая коррекция тревожно-депрессивных расстройств, коморбидных соматической патологии 45
1.5 Особенности медикаментозной терапии у работников железнодорожного транспорта 58
1.6 Значение фармакоэкономического анализа при оценке стоимости терапии пациентов с сочетанной патологией 61
ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования
2.1 Клиническая характеристика обследованных лиц 66
2.2 Методы обследования
2.2.1 Определение степени выраженности болевого синдрома и диспепсических расстройств 70
2.2.2 Лабораторные и инструментальные методы исследования 71
2.2.3 Психодиагностическое тестирование 71
2.2.4 Определение психофизиологических функций
2.3 Характеристика методов лечения 74
2.4 Фармакоэкономический анализ стоимости терапии 77
2.5 Методы статистического анализа полученного материала 79
2.6 Этические вопросы проведения исследования у работников железнодорожного транспорта 79
ГЛАВА 3 Психосоматические и психофизиологические показатели работников железнодорожного траспорта с обострением хронического панкреатита 80
3.1 Исследование психологического статуса для диагностики тревожно-депрессивных расстройств 80
3.2 Комплексное исследование психоэмоциональной сферы и пищеварительной системы 84
3.3 Определение выраженности болевого синдрома и диспепсических расстройств 90
3.4 Оценка скорости зрительно-моторных реакций 93
ГЛАВА 4 Оценка эффективности и безопасности психофармакотерапии тревожно-депрессивного синдрома у больных хроническим панкретитом 98
4.1 Влияние фармакотерапии на психосоматическое состояние пациентов 99
4.1.1 Динамика психоэмоциональных и соматовегетативных жалоб на фоне базисной и комплексной терапии 99
4.1.2 Сравнительный анализ влияния фармакотерапии на динамику тревожно-депрессивных расстройств 101
4.2 Оценка эффективности различных схем терапии с учетом динамики гастроэнтерологических симптомов 107
4.3 Особенности воздействия проводимой фармакотерапии на скорость зрительно-моторных реакций 113
4.4 Мониторинг безопасности психотропной терапии 118
ГЛАВА 5 Фармакоэкономический анализ терапии больных хроническим панкреатитом, протекающим на фоне тревожно-депрессивных расстройств 122
5.1 Определение стоимости стационарного этапа терапии 123
5.2 Анализ «затраты-эффективность» при использовании различных схем фармакотерапии 127
Заключение 133
Выводы 142
Список литературы
- Влияние условий труда и производственных факторов на развитие психосоматической патологии и состояние профессионально значимых психофизиологических функций у железнодорожников
- Лабораторные и инструментальные методы исследования
- Комплексное исследование психоэмоциональной сферы и пищеварительной системы
- Оценка эффективности различных схем терапии с учетом динамики гастроэнтерологических симптомов
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Пограничные психические
расстройства являются одной из ведущих медико-социальных проблем современного общества, суммарная доля которых в общемедицинской практике приближается к 50% (Смулевич А.Б., 2011). Самыми распространенными заболеваниями психической сферы являются расстройства тревожно-депрессивного спектра. Клиническое и субклиническое состояние тревоги и депрессии регистрируется в 20-80% случаев (Kessler R.C., 2005; Dhillon S., 2007; Виничук С.М., 2008; Белялов Ф.И., 2014). На практике достаточно трудно отличить одно состояние от другого, в таких случаях говорят о смешанных тревожно-депрессивных расстройствах (ТДР) (Wittchen H.U., 2005; Мосолов С.Н., 2007; Краснов В.Н., 2008).
Одновременно актуальным является достаточно высокая
распространенность патологии поджелудочной железы среди лиц
трудоспособного возраста. Согласно статистике, в структуре заболеваемости органов пищеварения хронический панкреатит (ХП) составляет от 5 до 9%, в структуре общей клинической практики – от 0,2 до 0,6% (Shek F.W., 2002; Губергриц Н.Б., 2003). При этом заболевания органов пищеварения психогенной природы, по данным различных авторов, регистрируются у 30-70% больных, поступающих на стационарное лечение в отделения гастроэнтерологического профиля (Погосова Н.В., 2004; Полуэктова Е.А., 2006; Циммерман Я.С., 2009; Котова О.В., 2011).
ТДР у соматических больных, включая пациентов с ХП, оказывают существенное влияние на основные патогенетические звенья и механизмы формирования соматической патологии, связанных с нарушением работы ГАМКергической, серотонинергической, норадреналинергической систем головного мозга. Так, снижение активности ГАМКергической системы способствует возникновению гастроинтестинальных панических атак с появлением чувства дискомфорта в эпигастральной области, тошноты, позывов на дефекацию (Stahl S.M., 2008). Дефицит серотонина приводит к нарушению моторики органов желудочно-кишечного тракта, повышает порог болевой чувствительности (Gill R.K., 2005; Бабанов С.А., 2012). При недостаточной выработке норадреналина увеличивается секреция ферментов, вследствие чего возможно формирование дистрофических изменений периферических и нервных тканей (Статинова Е.А., 2008; Сереброва С.Ю., 2008).
Сочетание двух патологических состояний: ТДР и ХП способствует
стойкому формированию психосоматической патологии. Особенно это важно у
лиц, чья профессиональная деятельность протекает в условиях постоянного
психоэмоционального напряжения, психотравмирующих событий, включая
работников железнодорожного транспорта (машинисты, помощники
машинистов, поездные диспетчеры) (Цфасман А.З., 2007; Замотаев Ю.Н., 2010; Читлова В.В., 2013).
Присоединение тревожно-депрессивного синдрома (ТДС) к соматической патологии значительно ухудшает общее состояние и качество жизни больных, препятствует формированию длительных и полноценных ремиссий с повышением частоты госпитализаций в 3 раза, снижает эффективность проводимого лечения и негативно влияет на профессиональную деятельность (Маев И.В., 2007; Parasuraman, R., 2012). Затраты на лечение таких пациентов увеличиваются в 2-3 раза (Садальская Е.В., 2001).
Фармакологическая коррекция сочетанной патологии достаточно сложна, особенно у лиц операторских профессий, что связано с возможностью негативного влияния лекарственных средств на состояние профессионально важных психофизиологических функций (Атьков О.Ю., 2007; Цфасман А.З., 2011). При лечении пациентов с ТДР необходимо учитывать, что большинство психотропных препаратов противопоказано пациентам, чья работа связана с железнодорожным транспортом.
Степень разработанности темы. Анализ литературных данных
указывает на достаточное количество исследований, подтверждающих
сочетание заболеваний органов пищеварения (язвенная болезнь желудка и
двенадцатиперстной кишки, синдром раздраженного кишечника,
неспецифический язвенный колит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дискинезия желчевыводящих путей, дисбиоз кишечника) с аффективными расстройствами (Ганчо В.Ю., 2002; Махов В.М., 2007; Циммерман Я.С., 2007; Фирсова Л.Д., 2007; Балукова Е.В., 2007; Успенский Ю.П., 2009; Выборных Д.Э., 2010; Григорьева Е.А., 2010; Собенников В.С., 2010; Тарасевич Е.В., 2012). Исследований, указывающих на сочетание тревожно-депрессивных нарушений и ХП сравнительно мало (Губергриц Н.Б., 2003; Липатов В.А., 2007; Харькина Д.Н., 2007; Статинова Е.А., 2008; Гарипова Ю.А., 2011).
Поиск новых подходов к терапии ТДС в сочетании с ХП у работников железнодорожного транспорта предусматривает использование препаратов, влияющих на патогенез патологических состояний, обладающих высокой эффективностью в отношении симптомов болезни, благоприятным профилем безопасности с учетом состояния органов пищеварения и показателей скорости зрительно-моторных реакций. Кроме того, препараты должны быть доступными по стоимости на фоне длительной курсовой терапии (Ягудина Р.И., 2012).
Таким образом, важной задачей является повышение эффективности
фармакотерапии пациентов с сочетанной патологией, профессиональная
деятельность которых связана с движением поездов, что предполагает
применение современных фармакологически активных препаратов,
обеспечивающих максимальный терапевтический эффект с учетом контроля психофизиологических показателей.
Цель исследования. Повышение эффективности терапии хронического панкреатита в сочетании с тревожно-депрессивным синдромом у работников железнодорожного транспорта с учетом профессионально значимых психофизиологических функций.
Задачи исследования:
-
Изучить клинико-патогенетические особенности течения хронического панкреатита в сочетании с тревожно-депрессивными расстройствами у работников железнодорожного транспорта.
-
Определить влияние тревожно-депрессивного синдрома, коморбидного хроническому панкреатиту, на профессионально значимые психофизиологические функции.
-
Оценить результаты и стоимость стандартной фармакотерапии обострения хронического панкреатита на фоне расстройств тревожно-депрессивного спектра.
-
Провести сравнительный анализ эффективности использования «адаптола» и «афобазола» в комплексной терапии больных хроническим панкреатитом с тревожно-депрессивными расстройствами.
-
Оценить влияние «адаптола» и «афобазола» на скорость зрительно-моторных реакций у железнодорожников.
-
Сравнить затраты на комплексную терапию, включающую психотропные препараты.
Научная новизна исследования. В ходе проведенного исследования было выявлено, что расстройства тревожно-депрессивного спектра, коморбидные ХП, приводят к снижению скорости зрительно-моторных реакций в 78,4% случаев. По результатам работы с оценкой фармакотерапии ТДС у больных с обострением ХП отмечено положительное влияние психотропных препаратов не только на тревожный компонент, но и на гастроэнтерогическую симптоматику. Установлено негативное влияние транквилизатора «адаптола» на психофизиологические показатели в виде увеличения времени выполнения заданий и времени принятия решений на предъявленный стимул в 65% случаев, что указывало на способность препарата снижать скорость зрительно-моторных реакций. Впервые у работников железнодорожного транспорта установлен положительный эффект анксиолитика «афобазола» на психофизиологические функции с увеличением скорости зрительно-моторных реакций в 80% случаев (патент на изобретение №2528110, дата регистрации 16.07.2014). Создана программа для ЭВМ «Расчет индивидуальной стоимости лечения» (свидетельство №2011610459 в Реестре программ РФ, дата регистрации 11.01.2012), позволяющая определять прямые медицинские затраты на лекарственную терапию.
Теоретическая и практическая значимость работы. В работе
обоснована эффективность комплексной терапии ХП и ТДР, включающей
психотропные препараты «адаптол» и «афобазол», применение которых
приводит к нормализации психического статуса и устранению соматических
проявлений заболевания. Но транквилизатор «адаптол» в 65% случаев снижает
скорость зрительно-моторных реакций, что ограничивает применение данного
препарата у лиц, чья профессиональная деятельность связана с движением
поездов. Анксиолитик «афобазол» в 80% случаев улучшает показатели
скорости зрительно-моторных реакций (патент на изобретение №2528110 от
16.07.2014), что позволяет рекомендовать препарат работникам
железнодорожного транспорта. Проведенный фармакоэкономический анализ (ФЭА) с помощью компьютерной программы ЭВМ «Расчет индивидуальной стоимости лечения» (свидетельство о регистрации №2011610459 от 11.01.2012) позволил выявить увеличение стоимости лечения больных ХП с ТДС за счет возрастания курсовых доз обезболивающих и спазмолитических лекарственных средств в 2 раза. В исследовании определена наиболее экономически целесообразная схема фармакотерапии обострения ХП у больных с ТДР на фоне применения препарата «афобазол», которая является доминантной для клинического применения. Полученные в работе данные позволяют рекомендовать анксиолитик «афобазол» в комплексной терапии ХП, протекающего на фоне расстройств тревожно-депрессивного спектра, у лиц, чья профессиональная деятельность связана с движением поездов.
Методология и методы диссертационного исследования. В
исследовании использован комплексный подход по выявлению расстройств
тревожно-депрессивного спектра у работников железнодорожного транспорта,
госпитализированных по поводу обострения ХП в гастроэнтерологическое
отделение НУЗ «ДКБ» на ст. Воронеж-1 ОАО «РЖД» с использованием
специализированных психодиагностических шкал и опросников.
Фармакологическая коррекция психосоматической патологии проводилась
транквилизатором тетраметилтетраазабициклооктандион (препарат «адаптол»,
АО «Олайнфарм», Латвия) и анксиолитиком фабомотизол (препарат
«афобазол», ОАО «Фармастандарт-Лексредства», Россия). Влияние
психотропной терапии на скорость зрительно-моторных реакций оценивали с помощью психофизиологического комплекса «Селект М» (ООО «Концепция», Россия). ФЭА анализ проводился с использованием компьютерной программы ЭВМ «Расчет индивидуальной стоимости лечения» и анализа «затраты-эффективность».
Положения, выносимые на защиту:
-
Тревожно-депрессивные расстройства утяжеляют течение хронического панкреатита, вызывая снижение показателей скорости зрительно-моторных реакций у работников железнодорожного транспорта.
-
Использование в комплексной терапии обострения хронического панкреатита и тревожно-депрессивных расстройств транквилизатора «адаптол» и анксиолитика «афобазол» приводит к устранению психосоматического компонента аффективной патологии наряду с изменением скорости реакции.
-
Проведение фармакоэкономического анализа при коморбидной патологии, включающей тревожно-депрессивные расстройства, позволяет определить эффективную и экономически более выгодную схему терапии психосоматических нарушений при назначении анксиолитика «афобазола».
Степень достоверности и апробация результатов. Основные положения
диссертации представлены на III Всероссийской конференции молодых ученых,
организованной ВГМА им. Бурденко и ГКМУ (Воронеж, 2009); V
Всероссийской Бурденковской студенческой научной конференции,
посвященной 90-летию ВГМА (Воронеж, 2009); XVI Российском национальном
Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010); XII Научно-практической
конференции «Безопасность движения поездов» (Москва, 2011); конкурсе по
предоставлению субсидий (грантов) молодым ученым ВУЗов г. Воронежа,
ведущих научно-исследовательские и опытно-конструкторские работы,
направленные на решение проблем городского хозяйства (в результате конкурса получен грант) (Воронеж, 2011); XIX Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012); выставке-конференции инновационные проекты «Достижения талантливой молодежи» (Воронеж, 2012); XX Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2013).
Личный вклад в проведенное исследование. Вклад автора заключается
в непосредственном участии на всех этапах диссертационной работы:
разработка дизайна исследования, постановка задач и их реализация,
обсуждение результатов в научных публикациях и докладах, внедрение в
практику; анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме
диссертации. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено
обследование пациентов с обострением ХП, протекающего на фоне расстройств
тревожно-депрессивного спектра, мониторинг эффективности и безопасности
проводимой терапии, статистическая обработка материала, научное
обоснование и обобщение полученных результатов.
Публикация результатов. По материалам диссертации опубликовано 22
печатные работы, 5 из которых в изданиях, рекомендованных ВАК
Министерства образования и науки РФ. В материалах содержится полный
объем информации, касающейся темы диссертации. Получен 1 патент на
изобретение «Способ увеличения скорости психомоторных реакций
анксиолитиком «афобазол» (№2528110 от 16.07.2014). Создана программа для ЭВМ «Расчет индивидуальной стоимости лечения» (свидетельство о Государственной регистрации программ для ЭВМ №2011610459 от 11.01.2012).
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, клинической характеристики исследуемых групп наблюдения, результатов собственных исследований, их обсуждений, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 23 таблицами, 16 рисунками. Список литературы включает 242 источника литературы, из них 170 отечественных и 72 зарубежных автора.
Влияние условий труда и производственных факторов на развитие психосоматической патологии и состояние профессионально значимых психофизиологических функций у железнодорожников
Таким образом, нейромедиаторный дисбаланс приводит к формированию устойчивого хронического расстройства тревожно-депрессивного спектра. Генная теория депрессии и тревоги предполагает, что в патогенезе развития аффективных заболеваний значительная роль принадлежит внутриклеточным изменениям, возникающим как результат нарушения взаимосвязи моноаминов с рецепторами постсинаптической мембраны. Суть данной концепции заключается в изменениях деятельности критически важных генов, которые обеспечивают нейрорегуляторную работу нейротрофических факторов и нормальное функционирование нейронов [28]. Недавние исследования продемонстрировали взаимосвязь между генами и вероятностью развития ТДС. Отмечена взаимосвязь между предрасположенностью к аффективным расстройствам и полиморфной областью (5HTTLPR) в промоторе гена, отвечающего за захват серотонина. В частности, короткая аллель «S» в промоторе серотонина связана с повышенным риском развития депрессивной патологии; длинная аллель «L», наоборот, связана с резистентностью к психоневрологическим нарушениям. Влияние стрессовых событий на депрессивные симптомы намного сильнее у субъектов SS и SL, чем у субъектов LL [186, 229].
Многочисленные исследования показывают, что идентификация генетических предикторов необходима не только для установления предрасположенности личности к формированию аффективной патологии, но и для определения индивидуальных различий в профессионально важных качествах [190, 216]. Основу катехоламиновой теории патогенетического развития аффективной патологии составляет психоэмоциональный стресс, связанный с нейрофизиологическим субстратом, включающим кору и лимбическую систему головного мозга.
Большое значение имеют структуры гипоталамуса, обеспечивающие общий гомеостаз в организме и функционально связанные с другими образованиями мозга, объединенными под названием «лимбико-ретикулярный комплекс». Важной областью данной системы является ретикулярная формация ствола мозга, которая представляет саморегулирующийся аппарат. Все восходящие нервные пути, несущие в головной мозг импульсы возбуждения — кожные, слуховые, зрительные,— имеют боковые ответвления в ретикулярную формацию, которая под влиянием этих раздражений активируется и оказывает значительное воздействие на уровень возбудимости разных отделов нервной системы, включая нервные клетки коры больших полушарий головного мозга. Если по классическим, хорошо известным путям в высшие отделы, в корковые анализаторы приходят сигналы от органов чувств, то через ретикулярную формацию осуществляется «настройка» уровня их возбудимости, регуляция степени активности [112].
При стресс - реакции именно область гипоталамуса, гипофиза и ретикулярная формация проявляют наибольшую активность. Компенсаторно мобилизуются все силы организма для выхода из труднопреодолимой ситуации. В данном случае стресс - раздражитель через воздействие на ЦНС, активирует гипоталамус, который, в свою очередь, через сосудистую сеть стимулирует переднюю долю гипофиза. Передняя доля гипофиза в ответ на возникающее раздражение выделяет адренокортикотропный гормон (АКТГ), усиливающий синтез кортикостероидов надпочечниками. Кортикостероиды оказывают активирующее влияние на все органы и системы [112]. Кроме этого, гипоталамус через нисходящие пути тесно связан с вегетативными центрами продолговатого и спинного мозга. Известно, что на стадии внутреннего напряжения, тревоги, страха возбуждается симпатический отдел ВНС, под влиянием которого происходит активация мозгового вещества надпочечников с выделением адреналина в кровь. В этом случае запускается гипоталамо - гипофиз - адреналовая система: адреналин стимулирует активирующие механизмы ретикулярной формации, которая приводит к усилению возбуждения коры мозга и гипоталамуса. Нейроны паравентрикулярного ядра гипоталамуса высвобождают кортикотропин-релизинг-фактор, поступающий в передний отдел гипофиза. В результате усиливается секреция АКТГ гипофиза. В свою очередь, АКТГ, попадая в кровяное русло коры надпочечников, вызывает секрецию кортикостероидов, гормонов, осуществляющих защитную функцию от психотравмирующих повреждающих факторов [112]. Как правило, сопротивление оказывается достаточно успешным и организм продолжает нормально функционировать. В том случае, если действие стресса продолжается, защитные ресурсы организма «истощаются» и развивается хронический ТДС.
Необходимо отметить участие эндокринной системы в патогенезе формирования ТДС. Воздействие на эндокринную систему осуществляется структурами гипоталамуса, которые обладают способностями нейросекреции образованию в нервной клетке особого секрета, его транспорту по аксонам этих клеток в нейрогипофиз и депонированию в терминалях аксонов с дальнейшем поступлением кровь. Так, нейроэндокринные структуры паравентрикулярных и суправентрикулярных ядер гипоталамуса при его постоянном возбуждении ускорено синтезируют белковые носители нейрофизарных гормонов (вазопрессина, окистоцина), которые усиливают эмоциональный и физический стресс [130].
В последнее время в патогенезе ТДР широко используют понятие о нейрональной пластичности структур головного мозга. Появление этой гипотезы связано с многочисленными исследованиями нейровизуализации, которые свидетельствуют о функциональных и структурных изменениях мозга при депрессивных расстройствах (уменьшение объема, снижение кровотока, нарушение метаболизма глюкозы), проявляющиеся в префронтальной коре и гиппокампе. Дисфункции нейрональной пластичности при депрессии связывают со стрессиндуцированной гиперреактивностью гипоталамо-гипофизарно надпочечниковой и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы [60].
Лабораторные и инструментальные методы исследования
По данным многочисленных экспериментальных исследований, адаптол обладает широким спектром фармакологической активности и разнообразием клинического применения [137]. Клиническими свойствами «адаптола» являются выраженный анксиолитический эффект (устранение или ослабление беспокойства, тревоги, страха, раздражительности), вегетостабилизирующий, умеренный ноотропный эффект на фоне физического и психического переутомления, улучшение адаптационных возможностей нервной системы в условиях психоэмоционального стресса [160]. В отличие от препаратов бензодиазепинового ряда, адаптол не вызывает миорелаксации, нарушений координации движений, не обладает снотворным действием.
В клинических исследованиях установлено, что адаптол повышает скорость мышления, логичность, не стимулируя симптоматику продуктивных психопатологических расстройств (бред, эйфорию, патологическую эмоциональную активность). Данный препарат не вызывает привыкания и синдрома отмены [77].
К современным противотревожным лекарственным средствам относится новый препарат «афобазол», разработанный Российскими учеными на базе НИИ фармакологии РАМН и РГМЦ им. Н.И. Пирогова. «Афобазол» является одним из немногих психотропных средств с детально изученным механизмом действия, с серьезной доказательной базой по клинической эффективности [21].
«Афобазол» (МНН – фабомотизол) – селективный небензодиазепиновый анксиолитик. Углубленные исследования механизмов действия препарата выявили уникальный спектр его фармакологических эффектов, включая анксиолитический, антидепрессивный и нейропротекторный [84, 116, 124, 194].
В отличие от других анксиолитиков, «афобазол» не обладает способностью связываться с ГАМК- А –бензодиазепиново - рецепторным комплексом [124, 232]. Под влиянием препарата отмечается выраженная активация ГАМК 56 ергических процессов, модулирующие действие на ГАМК-А- рецепторы через определенные рецепторные структуры – сигма-1-рецепторы [228]. Данный тип рецепторов, локализуясь внутриклеточно на мембране эндоплазматического ретикулума нейронов (в частности, ГАМК-ергических), обладает способностью к миграции в область наружной нейрональной мембраны в составе липидных комплексов (доменов) под влиянием направленного фармакологического воздействия [194]. В состав доменов входят сфинголипиды и холестерин – основные структурно – функциональные компоненты мембраны, в результате «доставки» которых нормализуется ее биохимический состав, проницаемость для ионных токов, повышается устойчивость к действию свободных радикалов и нормализуются процессы, нарушенные действием хронического стресса.
В итоге, обладая выраженным сродством «афобазола» к сигма-1-рецепторам, запуску внутриклеточного транспорта компонентов нейрональных мембран, происходит восстановление нормального функционирования ГАМК-А-рецепторов [124, 228].
Со стимуляцией сигма-1-рецепторов, а также с удлинением выхода ионов Ca2+ из эндоплазматического ретикулума в митохондрии, связаны нейропротекторные свойства препарата, включающие мембраностабилизирующий, антиоксидантный, антигипоксический, нейротрофический, нейромедиаторный и антиаппоптозный эффекты [119, 193, 194]. В последнее время проводятся работы по изучению влияния «афобазола» на синтез мелатонина. Как известно, основной функцией мелатонина в организме является регуляция циркадного и психоэмоционального ритмов, а нарушение его образования, особенно у лиц со сменным графиком работы, приводит к развитию ТДС [23].
По данным исследования, выполненного компанией CEREP, препарат способен активировать мелатониновые МТ-1 и МТ-3 рецепторы, что приводит к устранению инсомнии и восстановлению циркадных ритмов [23, 170]. Кроме того, лиганды МТ-1-рецепторов обладают сочетанными анксиолитическими и антидепрессивными свойствами [211]. Действие «афобазола» распространяется на моноаминоксидазу типа А (МАО-А). Это обосновывает необычный для анксиолитиков мягкий антидепрессивный эффект препарата [8, 26]. Кроме того, установлено, что «афобазол» достоверно повышает содержание нейротрофинов NGF и BDNF в нейронах гиппокампа, увеличивая активность основных ферментов системы антиоксидантной защиты – супероксиддисмутазы, каталазы и глутатион-пероксидазы, а также антиапоптозного фактора мозга NF-kB [121]. В итоге, спектр нейропротекторных эффектов «афобазола» отличается комплексностью и многообразием даже с точки зрения специфических нейропротекторных средств – нейрометаболиков, ноотропов и вазотропов. Это является основанием для его широкого применения при тревожных расстройствах
Особого внимания заслуживают антиоксидантные свойства препарата, связанные с родством к МТ-3-рецепторам. Учеными установлена идентичность данного вида рецепторного комплекса с регуляторным участком фермента хононредуктазы-2 – важнейшего компонента естественной антиоксидантной системы организма, катализирующего процессы детоксикации высокореактивных хононов и предохраняющего клетки от патологического воздействия свободных радикалов [196].
Комплексное исследование психоэмоциональной сферы и пищеварительной системы
По результатам биохимического исследования крови с определением ферментативного статуса изменение уровня сывороточной амилазы, панкреатической амилазы и липазы крови регистрировалось у 22 пациентов (33,8%) с ХП и ТДС. Так показатель сывороточной амилазы составлял 124,5±2,9 Ед/л, уровень панкреатической амилазы находился по верхней границы нормы, не превышая 54,4±3,2 Ед/л, липаза крови составляла в среднем 67,3±1,9 Ед/л. Полученные показатели превышали нормативные значения в 1,2 раза.
В отличие от пациентов с невротическими нарушениями, в группе больных ХП без ТДР повышенный уровень ферментов был выявлен у 34 пациентов (75,5%), что на 55,2% было чаще в сравнении с пациентами, страдающими ТДР. Уровень сывороточной амилазы составлял 206,7±4,7 Ед/л, панкреатической амилазы 93,2±3,3 Ед/л, липазы крови 94,7±2,8 Ед/мл, что превышало нормативные показатели в 1,6-2 раза и в 1,4-1,7 раза аналогичные показатели в группе пациентов с ХП в сочетании с ТДР (p 0,05; p 0,05) (Рисунок 5). 250 200 150 100 50 0 Ед/л сывороточная панкреатическая липаза крови амилаза амилаза верхняя граница нормы больные ХП и ТДС больные ХП По данным УЗИ поджелудочной железы у всех пациентов выявлены диффузные изменения ткани органа: неровные нечеткие контуры, повышение эхогенности, неоднородность ее паренхимы. Увеличение размеров железы наблюдалось у 73,3% пациентов с ХП и только у 20% больных ХП и ТДС.
Полученные данные указывают на особенности течения заболевания у больных с сочетанием ХП и ТДС, которое проявляется не только абдоминалгией и диспепсическими расстройствами, но и наличием большого количества соматовегетативных и психоэмоциональных нарушений. Показатели, указывающие на обострение ХП (ферментемия, увеличение размеров поджелудочной железы) у пациентов с коморбидной патологией, носили невыраженный характер, превышая нормативные значения в 1,2 раза, при этом у 66,2% пациентов с сочетанной патологией лабораторные показатели находились в пределах нормы, а результаты УЗИ указывали на диффузные изменения ткани железы, без увеличения ее размеров.
В сравнении с больными ХП и ТДС у 75,5% пациентов с ХП без тревоги и депрессии биохимические показатели (сывороточная амилаза, панкреатическая амилаза, липаза крови) превышали нормативные значения в 2 раза, а УЗИ выявило увеличение размеров поджелудочной железы, что указывает на активность воспалительного процесса в органе и нарушение внешнесекреторной функции железы. Это подтверждает диагноз обострения ХП и объясняет наличие жалоб у пациентов со стороны органов ЖКТ.
Таким образом, у пациентов с коморбидной патологией обращают на себя внимание жалобы, не связанные с обострением ХП – психоэмоциональные и соматовегетативные нарушения, что утяжеляет течение основного заболевания, особенно в условиях хронического стресса.
Для оценки клинического течения ХП учитывали характер и выраженность абдоминалгии, поскольку расстройства тревожно-депрессивного спектра, усугубляя болевой синдром, способствуют формированию хронической боли.
При сборе анамнеза и опросе пациентов обращали на себя внимание характеристика боли и ее локализация. Для пациентов с ХП без признаков тревоги и депрессии болевой синдром носил типичный характер. Большинство пациентов - 36 человек (80%) описывали свои ощущения как «ноющая» боль в эпигастральной области, как правило, опоясывающего характера, у 5 пациентов (11,1%) боли были с иррадиацией в пояснично-крестцовую область; только 6 пациентов (13,3%) предъявляли жалобы на «схваткообразные» боли и 3 больных (6,7%) на «пульсирующие» абдоминалгии (Таблица 5). Преобладающей локализацией была эпигастральная область, левое и/или правое подреберье. Таблица 5 – Виды болевых ощущений у пациентов исследуемых групп.
Пациенты с ХП и ТДС давали более разнообразную характеристику болевого синдрома. Обследуемые описывали собственные болевые ощущения как «ноющая» боль - 32 человека (42,2%). Достаточное количество пациентов отмечали наличие «пульсирующих» и «схваткообразных» болей - 29 человек (44,6%) и 27 человек (41,5%). Среди описания боли можно отметить «колющие» -19 человек (29,2%), «стреляющие» - 17 человек (26,1%), «жгучие» - 10 человек (15,3%), «сверлящие» - 7 человек (10,7%) и «леденящие» - 2 человека (3,1%) (Таблица 5). В отличие от больных без тревоги и депрессии, пациенты с сочетанием ХП и ТДС не могли четко определить локализацию боли, указывая на эпигастральную, пупочную области, а также зону проекции толстого кишечника.
Болевой синдром у 72,3% пациентов с сочетанной патологией носил упорный характер. Напротив, у пациентов с ХП без аффективных нарушений абдоминалгия была не постоянной, а динамика болевых ощущений менялась в течение суток. Кроме того, более половины пациентов с ХП (86,6%) связывали возникновение и усиление боли с приемом пищи, тогда как только 6,2% больных ХП и ТДС ассоциировали появление болевого синдрома с едой.
Для оценки степени выраженности абдоминалгии использовали ВАШ. У пациентов с ХП без признаков тревоги и депрессии интенсивность боли составляла 2,8±0,1 балла. При этом 3 пациента (6,7%) не предъявляли жалобы на боли в животе (1 балл), 5 пациентов (11,1%) – указывали на «симптом выражен слабо» (2 балла), большинство пациентов - 32 человека (71,1%) оценивали боль как «симптом выражен умеренно» (3 балла), 4 пациента (8,8%) – «симптом выражен сильно» (4 балла) и 1 больной (2,2%) – «симптом выражен очень сильно» (5 баллов).
В сравнении с больными, страдающими ХП, у пациентов с сочетанной патологией боль носила более интенсивный характер и составляла по ВАШ 4,5±0,6 балла. Только 1 человек (1,5%) указывал на «симптом выражен слабо» (2 балла), 6 человек (9,2%) – «симптом выражен умеренно» (3балла), 32 пациента (49,2%) охарактеризовали боль как «симптом выражен сильно» (4 балла) и 26 больных (40%) – «симптом выражен очень сильно» (5 баллов) (Рисунок 6).
Оценка эффективности различных схем терапии с учетом динамики гастроэнтерологических симптомов
При оценке индивидуальной переносимости назначенных психотропных препаратов проводился опрос пациентов по выявлению НПР, характерных для лекарственных средств группы транквилизаторов (сонливость в дневные часы, миорелаксация и лекарственная зависимость), а также побочных эффектов, описанных в инструкциях по медицинскому применению «адаптола» (головокружение, понижение АД, слабость, диспептические расстройства, аллергические реакции) и «афобазола» (аллергические реакции, головная боль).
В процессе наблюдения на фоне терапии «адаптолом» и «афобазолом» не было зарегистрировано нежелательных явлений или выраженного ухудшения самочувствия, требующих отмены или снижения суточной дозы препарата.
При анализе индивидуальной переносимости «адаптола» 70% пациентов предъявляли жалобы на выраженную горечь во рту, возникающую сразу же после приема препарата, которая сохранялась на протяжении всего курса терапии. Кроме того, 55% больных указывали не неудобство приема препарата, связанное с большим размером таблетки. Один пациент отмечал усиление головокружения в первые 10 дней приема «адаптола». При этом ни на одном из визитов не было зарегистрировано достоверных изменений артериального давления и пульса.
В группе больных, принимавших «афобазол», 10% пациентов указывали на сонливость в дневное время, которая появлялась на 3-4 сутки от начала терапии и самостоятельно купировалась на 5-7 день лечения. Один пациент, у которого до начала психофармакоррекции обращали на себя внимание выраженная эмоциональная окраска своего психосоматического состояния, при психологическом тестировании преобладал депрессивный компонент, показатели РТ и ЛТ достигали высокого уровня, после окончания курса терапии указал на развитие «синдрома отмены» и соответственно лекарственную зависимость от «афобазола». 30% пациентов не устраивал частый прием препарата в течение суток (3 раза в день), но режим терапии данные больные соблюдали, и курс терапии завершили (Таблица 17).
Таким образом, использование психофармакокоррекции позволило улучшить показатели качества лечения у пациентов с сочетанной патологией.
Результаты исследования продемонстрировали достаточно хорошую переносимость и безопасность «адаптола» и «афобазола», что выражалось в отсутствие клинически значимых побочных реакций у 95% пациентов 2 группы и 90% больных 3 группы.
Полученные данные позволили установить, что применение «адаптола» или «афобазола» приводит к значительному снижению тревожной симптоматики без значимого влияния на депрессивный компонент невротической патологии. При этом «афобазол» оказывает более выраженное влияние на РТ и показатели активности, в то время как на фоне приема «адаптола» активность пациентов оставалась на достаточно низком уровне на протяжении всего курса стационарного и амбулаторного лечения.
Проведение базисной терапии у пациентов с ХП и ТДР, не смотря на объективное улучшение лабораторных показателей (на 10-12 день лечения у 84% пациентов уровень ферментов достигал нормативных значений), не влияло на субъективную гастроэнтерологическую симптоматику. Данный факт указывает на возможность базисных препаратов купировать обострение ХП, а сохранение жалоб на тошноту, горечь во рту и нарушение стула больше соответствует невротическому и соматоформному расстройству.
Клиническое применение препаратов «адаптол» и «афобазол» у больных ХП при коррекции ТДС фоне базисного лечения позволило эффективно купировать соматический компонент невротической патологии. Положительная динамика со стороны пищеварительной системы на фоне приема препаратов с противотревожной активностью позволила рассмотреть проявления ХП, коморбидного ТДС, как результат повышенного уровня невротизации и склонности к фиксации собственных ощущений на алгической и гастроэнетрологической симптоматике. Несмотря на способность «адаптола» устранять писхосоматические проявления коморбидной патологии и улучшать клиническое состояние больных ХП, данный препарат может замедлять скорость зрительно-моторных реакций, что ограничивает его применение у работников железнодорожного транспорта.
Изменение психофизиологических характеристик в сторону достоверного увеличения скорости выполнения тестов (ПДР, СДР, РДО) на фоне приема «афобазола» свидетельствует об улучшении функционального состояния двигательного анализатора, повышении лабильности нервных процессов в коре головного мозга, а также нормализации процессов возбуждения и торможения в центральной нервной системе. Достигнутый результат имеет важное значение у работников железнодорожного транспорта, чья профессиональная деятельность требует повышенной концентрации внимания и быстрой скорости реакции.