Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 13
1.1. Патогенетическая роль иммуннометаболических нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии на фоне гипертонической болезни 13
1.2. Фармакологическая коррекция иммуннометаболических нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии 26
2. Материалы и методы исследования 48
2.1. Клинические наблюдения 48
2.2. Лабораторные исследования 50
2.3. Статистическая обработка результатов 52
3. Результаты собственных исследований 57
3.1. Изменения иммунных и метаболических показателей при дисциркуляторной энцефалопатии на фоне гипертонической болезни 57
3.2. Фармакологическая реабилитация больных с дисциркуляторной энцефалопатией на фоне гипертонической болезни комбинациями препаратов с ноотропными и антиоксидантными свойствами 63
3.3. Сравнительная клинико-лабораторная эффективность фармакологической коррекции иммунных и оксидантных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии на фоне гипертонической болезни 73
Заключение 82
Выводы 97
Список литературы
- Фармакологическая коррекция иммуннометаболических нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии
- Лабораторные исследования
- Фармакологическая реабилитация больных с дисциркуляторной энцефалопатией на фоне гипертонической болезни комбинациями препаратов с ноотропными и антиоксидантными свойствами
- Сравнительная клинико-лабораторная эффективность фармакологической коррекции иммунных и оксидантных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии на фоне гипертонической болезни
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Современная ангионеврология характеризуется ростом числа пациентов с цереброваскулярными нарушениями вследствие старения населения. Наряду с острыми формами цереброваскуляр-ных расстройств, хроническая ишемия головного мозга вносит весомую лепту в высокую инвалидизацию и смертность населения (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001, 2002; Гусев Е.И. и др., 2015). В Приказе Минздрава России «Об утверждении научных платформ медицинской науки» (№ 281 от 30.04.2013) указано на высокую смертность лиц трудоспособного возраста от болезней системы кровообращения, которая негативно отражается на демографических показателях, медико-социальном и экономическом развитии страны.
Хроническая ишемия головного мозга, обозначаемая также как дисциркуляторная энцефалопатия, – синдром медленно прогрессирующей дисфункции мозга с когнитивными и иными неврологическими нарушениями, развивающейся как результат диффузного и/или мелкоочагового повреждения мозговой ткани в условиях перманентной недостаточности ее кровоснабжения или повторных острых нарушений. Синдром ДЭП имеет гетерогенный этиопа-тогенез, причем в его возникновении, наряду с гемореологическими нарушениями и эндотелиальной дисфункцией, играют роль иммунные механизмы, метаболические нарушения (Чуканова Е.И., 2005; Скворцова В.И., 2008; Гусев Е.И., Чуканова А.С., 2015; Табеева Г.Р., 2015).
Дисциркуляторная энцефалопатия, вызванная артериальной гипертензией, активирует микроглиальные клетки, приводя к индукции местного воспалительного ответа с участием цитокинов. Важными клетками-мишенями для последних являются астроциты, участвующие, в том числе, в снижении иммунной толерантности организма к тканям головного мозга, что совместно с процессами эндотелиальной дисфункции и апоптоза приводит к повреждению нейрональной ткани. Иммунное воспаление и нарушение липидного обмена приводят к необратимому повреждению фосфолипидных мембранных комплексов и деструктивному процессу в нейроглии, что является одной из причин клинических проявлений ДЭП (Зуева И.Б., 2015; Отман И.Н. и др., 2015; Jellinger K.A., Attems J., 2010; Nelson P.T. et al., 2011; Miller B. et al., 2013).
Степень разработанности темы. Следует учесть, что цитокины, система комплемента и иммуноглобулины – наиболее важные и универсальные в функциональном отношении группы гуморальных факторов иммунного статуса, участвующие в опосредовании функций эндотелия, реализующих межклеточные взаимодействия при кроветворении, воспалении, иммунных процессах и межсистемных коммуникациях (Хаитов Р.М., 2009; Ярилин А.А., 2010; Караулов А.В., 2012; Zerbo O. et al., 2014).
В этой связи актуальными являются исследования по изучению состояния иммунного и оксидантного статуса и коррекции подобных нарушений (Мищенко Т.С. и др., 2011; Суслина З.А. и др., 2011; Machicao F. et al., 2012). Подобные работы открывают возможность создания новых методов ранней ди-
агностики и персонифицированного подхода к лечению на основе выявленных нейрогуморальных и иммунных механизмов развития цереброваскулярных заболеваний.
Исходя из этого, разработка патогенетически обоснованной фармакотерапевтической стратегии острых и хронических ишемических повреждений головного мозга является одной из актуальных задач современной медицины.
Цель исследования – оценить клиническую и лабораторную эффективность сочетанного применения препаратов с ноотропной и антиоксидантной активностью у больных дисциркуляторной энцефалопатией на фоне гипертонической болезни.
Задачи исследования:
-
Выявить иммунные и оксидантные нарушения у пациентов с дис-циркуляторной энцефалопатией II стадии на фоне гипертонической болезни.
-
Установить клинико-лабораторную эффективность применения сочетания церебролизина с мексидолом у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией II стадии на фоне гипертонической болезни.
-
Определить фармакологические эффекты комбинации актовегина и церетона в лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией II стадии на фоне гипертонической болезни.
-
Установить иммунометаболические эффекты сочетанного применения эмоксипина и пирацетама в лечении дисциркуляторной энцефалопатии II стадии на фоне гипертонической болезни.
-
Провести сравнительную оценку клинического состояния пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией II стадии на фоне гипертонической болезни при включении в фармакотерапию различных комбинаций препаратов с ноотропным и антиоксидантным действием.
-
Предложить оптимальные фармакологические способы коррекции иммунных и оксидантных нарушений у больных с дисциркуляторной энцефалопатией II стадии на фоне гипертонической болезни.
Научная новизна. Уточнены особенности иммунных и оксидантных нарушений на системном уровне у больных с дисциркуляторной энцефалопатией II стадии на фоне гипертонической болезни. Впервые выявлена различная эффективность применения сочетаний церебролизина с мексидолом, эмоксипина с пирацетамом, актовегина с церетоном в коррекции нарушений иммунного и оксидантного статуса, клинической симптоматики при дисциркуляторной энцефалопатии II стадии на фоне гипертонической болезни.
Доказано, что включение в лечение больных с дисциркуляторной энцефалопатией II стадии на фоне гипертонической болезни сочетания церебролизина и мексидола либо эмоксипина и пирацетама корригирует, а актовегина и цере-тона – практически полностью нормализует иммунные и оксидантные показатели и клиническую симптоматику.
Теоретическая и практическая значимость работы. Разработаны эффективные методы фармакореабилитации больных с дисциркуляторной энцефалопатией II стадии на фоне гипертонической болезни с применением различ-
ных сочетаний препаратов с ноотропными и антиоксидантными эффектами. Впервые установлены различия в клинико-лабораторных эффектах комбинаций церебролизина с мексидолом, эмоксипина с пирацетамом, актовегина с церето-ном. По степени коррекции иммунных и оксидантных параметров, клинической картины заболевания выявлено преимущество сочетания актовегина с церетоном по сравнению с другими комбинациями использованных в работе ноотропных и антиоксидантных препаратов.
Предложенные методы фармакологической коррекции
иммунометаболических расстройств у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией II стадии на фоне гипертонической болезни, заключающиеся во включении в комплексную фармакотерапию актовегина и церетона, используются в работе БМУ «Курская областная клиническая больница» и ОБУЗ «Курская городская клиническая больница скорой медицинской помощи».
Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и научно-исследовательскую работу, используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского государственного медицинского университета, Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, медицинского института Белгородского государственного национального исследовательского университета.
Методология и методы исследования. В исследовании использован комплексный подход к изучению иммунореабилитационных, антиоксидантных и клинических эффектов различных сочетаний ноотропных и антиокисдантных препаратов у больных неврологического отделения БМУ «Курская областная клиническая больница» с ДЭП II стадии на фоне гипертонической болезни 2 степени, 2 стадии, риск 2, диагностированной 5 и более лет назад в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по артериальной гипертензии (ВОЗ/МОГ, 1999).
Изучение фармакологических корригирующих эффектов сочетаний церебролизина («EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG», Австрия) и мексидола (ООО «НПК Фармасофт», Россия), пирацетама (Борисовский завод, Белоруссия) и эмоксипина (эндокринный завод, г. Москва, Россия), церетона («Сотекс Фармфирма», Россия) и актовегина («Никомед Австрия ГмбХ», Австрия) на иммунные, оксидантные нарушения клиническую симптоматику у больных с ДЭП II на фоне гипертонической болезни 2 степени, 2 стадии, риск 2 проводилось с использованием иммуноферментного анализа, лабораторных методов оценки оксидантных показателей, активности антиоксидантных систем, специально разработанной шкалы оценки клинической симптоматики и с применением рекомендованных методов статистической обработки данных.
Положения, выносимые на защиту:
1. У больных с дисциркуляторной энцефалопатией II стадии на фоне гипертонической болезни установлены выраженные иммунные и оксидантные нарушения.
-
Доказана эффективность фармакологической коррекции иммуномета-болических нарушений с использованием различных комбинаций препаратов ноотропного и антиоксидантного действия.
-
Включение актовегина и церетона в лечение исследуемой категории больных в большей степени, чем включение церебролизина и мексидола или эмоксипина и пирацетама, корригирует иммунные и оксидантные нарушения.
4. Клинически обосновано преимущество применения актовегина
и церетона по сравнению с церебролизином и мексидолом, эмоксипином
и пирацетамом в лечении больных дисциркуляторной энцефалопатией II стадии
на фоне гипертонической болезни.
Степень достоверности и апробация результатов. Научные положения и выводы диссертационного исследования обоснованы адекватным поставленным задачам выбором современных методов клинического и лабораторного мониторинга, высокой методической обеспеченностью, необходимой для правильной статистической обработки полученных результатов. Все это позволило сделать точные выводы, которые определены высокой достоверностью результатов.
Основные положения диссертации представлены на Международном форуме «Клиническая иммунология и аллергология – междисциплинарные проблемы» (Казань, 2014), III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы медицины и фармации» (Орел, 2014), XX Всемирном конгрессе по реабилитации в медицине и иммуно-реабилитации (Нью-Йорк, 2014), совместном заседании кафедр фармакологии, биологической химии, неврологии и нейрохирургии Курского государственного медицинского университета (2014).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 работ, 6 из которых – в рекомендуемых изданиях ВАК. В материалах содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.
Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, проведении анализа отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, оценке и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведены обследование пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией II стадии на фоне гипертонической болезни, мониторинг основных клинических симптомов, иммунных и оксидантных показателей, аналитическая и статистическая обработка материала, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической и клинико-лабораторной реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику. Доля автора в совместных публикациях составила 70-90%.
Соответствие диссертации паспорту специальности. Диссертация соответствует паспорту специальности 14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакология. Результаты проведенного исследования соответствуют области
исследования специальности, конкретно пунктам 4, 8, 11 и 18 паспорта специальности 14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакология.
Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России, тематикой проблемной комиссии «Фармакология, клиническая фармакология» (номер государственной регистрации АААА-А15-115122810230-0).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 таблицами и 4 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов исследования, заключения, выводов и библиографического указателя, включающего 174 отечественных и 91 иностранный источник.
Фармакологическая коррекция иммуннометаболических нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии
Своевременно начатое лечение ДЭП может на долгие годы сохранить профессиональную, социальную и бытовую адаптацию пациента, улучшить качество и продолжительность жизни. При данной патологии необходима ликвидация внешних факторов, влияющих на повышение артериального давления (АД), постоянная антигипертензивная терапия, применение препаратов, улучшающих мозговой кровоток, метаболизм нервной ткани и обладающих нейропротекторным действием. Данные принципы направлены на профилактику прогрессирования ДЭП и препятствие развитию острого нарушения мозгового кровообращения. Лечение должно иметь комплексный характер, отражающий влияние на основные факторы риска цереброваскулярных болезней [17; 46; 56; 118].
Важным компонентом комплексной терапии является коррекция АД. Экспериментальные и клинические данные указывают на то, что нормализация АД должна быть основным направлением любой стратегии профилактики церебрального инсульта и других нарушений мозгового кровообращения. Широко используемые в практике антигипертензивные препараты (АГП) (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИAПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), антагонисты кальция (АК), -адреноблокаторы (БАБ), диуретики) снижают риск развития церебрального инсульта, причем большему снижению АД соответствует максимальное уменьшение риска развития [9; 10].
В программе комплексного лечения АГ у больных с ДЭП необходимо включать препараты, позволяющие регулировать мозговой кровоток. В норме система регуляции автономна и не зависит от уровня системного АД; у больных АГ изменение уровня АД от 120 до 220 мм рт. ст. приводит к ремоделированию сосудистой стенки, изменению ее тонуса. В этой связи неправильный подбор антигипертензивной терапии, а точнее не оптимальный в каждом конкретном случае, может быть причиной развития церебрального инсульта. АГП у больных с ДЭП нужно назначать с осторожностью, постепенно подбирая оптимальную дозу (снижение систолического на 15% и диастолического артериального давления на 10%), иначе резко нарастает угроза развития гипоперфузии головного мозга. Особенно деликатно и осторожно следует проводить антигипертензивную терапию у больных с вертебрально-базилярной недостаточностью, особенно при появлении очаговой неврологической симптоматики. При подборе АГП для лечения артериальной гипертонии у больных c ДЭП необходимо руководствоваться следующими принципами [36; 41; 63; 188]: на начальном этапе лечения следует применять низкие дозы АГП. При наличии реакции на низкую дозу препарата, но недостаточном эффекте необходимо увеличить дозу; следует отдавать предпочтение рациональным комбинациям АГП с целью доведения гипотензивного эффекта до максимума при минимальных побочных явлениях; монотерапия обычно эффективна лишь у 50-60% пациентов; при низкой эффективности или плохой переносимости препарата его следует заменить на препарат аналогичного действия из другого класса АГП, а не пытаться увеличить дозу или добавить другой; рекомендуется использовать АГП длительного действия, обеспечивающие эффективное снижение АД в течение 24 ч при однократном ежедневном приеме. БАБ можно применять как в виде монотерапии, так и в сочетании с антагонистами кальция и диуретиками, применение последних имеет преимущества у больных пожилого возраста, при наличии, прежде всего, систолической АГ, застойной сердечной недостаточности. Применение диуретиков пролонгированного действия позволяет избежать побочных эффектов. Побочными эффектами БАБ являются бронхообструкция, спазм периферических артерий, замедление сердечной проводимости и нарушение углеводного и липидного обмена, поэтому больным с сопутствующими хронической обструктивной болезнью легких, облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей, атриовентрикулярными блокадами и ожирением показано применение селективных БАБ [118; 137; 169; 184].
ИАПФ могут быть эффективны в виде монотерапии и хорошо сочетаются с диуретиками и АК. Побочными эффектами являются сухой кашель, гиперкалиемия, аллергические реакции. Они показаны больным с хронической обструктивной болезнью легких, при нарушениях углеводного, липидного и пуринового обмена. БРА являются самой новой группой АГП. Показания и противопоказания к их назначению такие же, как и у ИАПФ. АК применяются при наличии сопутствующей патологии, например, при сахарном диабете, заболеваниях периферических артерий (облитерирующем эндартериите, синдроме или болезни Рейно), при хронических заболеваниях почек с нарушением функций почек, у пациентов с метаболическим синдромом, нарушением толерантности к глюкозе, нарушении липидного и пуринового обмена. Согласно Национальным рекомендациям по лечению АГ, АК могут быть препаратами выбора при лечении АГ у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких. Нужно отметить, что риск развития инсульта у больных АГ находится в прямой зависимости от состояния миокарда левого желудочка, а АК – второй по эффективности уменьшения гипертрофии миокарда левого желудочка класс АГП [118; 186].
Медикаментозное лечение ДЭП предполагает сочетанное использование препаратов с вазоактивными, антиоксидантными, нейропротективными и метаболическими свойствами [105; 106; 145; 230]. Вазоактивные препараты улучшают церебральную микроциркуляцию за счет воздействия на тонус артериол и реологические свойства крови. На практике широко применяются такие препараты, как винпоцетин (кавинтон), сермион, пентоксифиллин, вазобрал, гинкго билоба, а также блокаторы кальциевых каналов (нимодипин, циннаризин, флунаризин и др.), способные уменьшать выраженность когнитивных расстройств при ДЭП [41; 67; 190].
Другим направлением патогенетической терапии ДЭП является использование нейропротективных препаратов, способных улучшать выживаемость нейронов в условиях хронической ишемии и гипоксии либо благодаря антиоксидантным свойствам, либо за счет снижения содержания внутриклеточного кальция в нейронах, либо за счет блокады NMDA (N-метил-D-аспартат) - рецепторов [125]. Нейрометаболическая терапия применяется для уменьшения выраженности когнитивных и других неврологических нарушений. Кроме того, по некоторым данным, метаболическая терапия обладает возможностью модифицировать течение заболевания и направлена на сохранение жизнеспособности ткани мозга в условиях гипоксии. Классом препаратов, специально синтезированных для применения в качестве ноотропных средств, являются ГАМК-ергические препараты – пирацетам и его модификации, нормализующие тканевое дыхание и выработку АТФ, а также стимулирующие неоксидативное использование глюкозы и ее окисление [71; 204; 227].
Лабораторные исследования
Исследование проведено на базе неврологического отделения БМУ «Курская областная клиническая больница» на кафедре неврологии и нейрохирургии Курского государственного медицинского университета. В плацебо-неконтролируемое обследование было включено 72 пациентки с диагнозом ДЭП II стадии на фоне гипертонической болезни 2 степени, 2 стадии, риск 2 (основная группа) и 24 здоровых женщин (контрольная группа). Возраст пациентов и представителей контрольной группы составлял 50±5 лет. Диагноз обосновывался результатами предварительного обследования: 1) наличие нарушений самочувствия, в том числе – в когнитивной и психоэмоциольнальной сферах; 2) наличие неврологических синдромов – вестибуло-атактического, мозжечкового, пирамидного, псевдобульбарного; 3) наличие синдрома когнитивной дисфункции; 4) сосудистая картина изменений головного мозга по данным магнитно-резонансной томографии в виде лейкоареоза, лакунарных очагов, внутренней нерезко и умеренно выраженной гидроцефалии. Критерии включения в основную группу: женский пол, ДЭП II стадии на фоне гипертонической болезни 2 степени, 2 стадии, риск 2, диагностированной 5 и более лет тому назад в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по артериальной гипертензии (ВОЗ/МОГ, 1999), наличие регулярного менструального цикла, переносимость использованных в исследовании фармакологических препаратов, письменное согласие на участие в проводимых исследованиях. Критерии исключения: гемодинамически значимые стенозы брахиоцефальных и церебральных сосудов, нарушения ритма сердечной деятельности и проводимости, пороки сердца, инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз и прогрессирующая стенокардия или наличие указаний на них в анамнезе, симптоматическая артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет или нарушенная толерантность к глюкозе, выраженные или умеренные атеросклеротические изменения сосудов глазного дна, перенесенные тяжелые черепно-мозговые травмы, алкоголизм, инсульт в анамнезе, с оценкой по шкале Хачинского менее 7 баллов, тяжелое и крайне тяжелое состояние, сопутствующая соматическая патология в стадии неполной ремиссии или обострения, аллергические реакции на проводимое лечение, отказ от проводимого лечения.
Методы обследования включали клиническую оценку неврологического статуса, исследование когнитивных функций по шкале «MMSE», степень выраженности когнитивных расстройств оценивалась по Шкале общего ухудшения – Global Deterioration Rating [195]. Для подтверждения сосудистого характера ДЭП и определения степени повреждения головного мозга использовали магнитно-резонансную томографию (аппарат фирмы Philips, напряжение магнитного поля 1 Тесла). Все больные были консультированы офтальмологом и кардиологом.
Пациенты с ДЭП методом случайной рандомизации, разделенные на три группы по 24 человека; получали в течение 2 недель комплексную базовую и дополнительно 10-дневную фармакотерапию различными комбинациями ноотропного и антиоксидантного препаратов.
В ежедневную базовую фармакотерапию входили ингибитор ангиотензин-превращающего фермента эналаприл (Хемофарм А.Д., Сербия) по 10 мг в сутки внутрь и этиловый эфир аповинкаминовой кислоты (Бравинтон, Винпоцетин, Винцетин, Кавинтон ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия) по 25 мг в 500,0 мл 0,9% раствора хлорида натрия внутривенно капельно. Дополнительную фармакотерапию проводили парными сочетаниями препаратов с нейрометаболическим действием, обладающих антиоксидантными и антигипоксантными эффектами, ежедневно в течение 10 дней. Их применение соответствует российским рекомендациям ведения больных с хронической ишемией мозга и Федеральному руководству по использованию лекарственных средств. У всех пациенток на фоне антигипертензивной терапии были достигнуты уровни целевого артериального давления. Больным 1-й группы каждые сутки вводили 2152 мг концентрата церебролизина (комплекс пептидов, полученных из головного мозга свиньи) (Церебролизин, "EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG", Австрия) внутривенно капельно в 100,0 мл 0,9% раствора хлорида натрия и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (Мексидол; ООО «НПК Фармасофт», Россия), 5 мл раствора внутривенно струйно. Пациенты 2-й группы однократно в сутки получали 40 мг 3-окси-6-метил-2-этилпиридина (Эмоксипин; эндокринный завод, г. Москва, Россия) в виде 4 мл 1% раствора внутримышечно и 1000 мг 2-оксо-1-пирролидин-ацетамида (Пирацетам; Борисовский завод, Белоруссия) в виде 5 мл 20% раствора внутривенно струйно. В 3-й группе однократно в сутки назначались 200 мг актовегина («Никомед Австрия ГмбХ», Австрия) в виде 5 мл, содержащей 200 мг актовегина, внутривенно струйно и 1000 мг холина альфосцерата (Церетон; «Сотекс Фармфирма», Россия) внутривенно капельно в 200,0 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Лечение соответствовало принципам доказательной медицины; все пациенты находились на безнитратной диете.
Фармакологическая реабилитация больных с дисциркуляторной энцефалопатией на фоне гипертонической болезни комбинациями препаратов с ноотропными и антиоксидантными свойствами
Учитывая полученные результаты, можно предположить, что по совокупности корригирующих эффектов комплексного лечения ДЭП II стадии на фоне гипертонической болезни предпочтительно пользоваться сочетанием актовегина и церетона. Однако данное утверждение требует более точной математической проверки и сравнительной оценки клинических симптомов заболевания и лабораторной эффективности, а также возможных побочных эффектов проводимой фармакотерапии с использованием различных сочетаний ноотропных и антиоксидантных препаратов у обследуемых больных.
Сравнительная клинико-лабораторная эффективность фармакологической коррекции иммунных и оксидантных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии на фоне гипертонической болезни Основной задачей настоящей главы стало применение ряда специальных статистических методик, позволяющих объективно оценить эффективность той или иной схемы фармакотерапии больных с ДЭП II стадии на фоне гипертонической болезни.
При поступлении в клинику у пациенток с ДЭП II стадии установлены изменения 25 из 30 (83,3%) исследованных иммунометаболических показателей, прямо или косвенно свидетельствующих о наличии у больных оксидативного стресса, иммунного воспаления и дисфункции эндотелия (таблица 8).
Применение в комплексном лечении сочетания церебролизина с мексидолом нормализовало 6 (24%) и корригировало, но не до параметров контрольной группы 13 (52%) из 25 измененных до начала лечения суммы иммунных и оксидантных показателей. Использование эмоксипина и пирацетама нормализовало 7 (28%) и корригировало 18 (72%) лабораторных параметров. Наибольшей эффективностью, судя по динамике изменения в процессе лечения лабораторных данных, обладает сочетание актовегина и церетона, так как введение этих препаратов в комплексную фармакотерапию больных ДЭП II стадии нормализовало 12 из 25 (48%) и корригировало 13 (52%) измененных на начало лечения иммунометаболических показателей (таблица 8). Таблица 8 – Иммунометаболическая эффективность сочетаний ноотропных и антиоксидантных препаратов у больных ДЭП II стадии на фоне гипертонической болезни. № п/п Группа больных Измененные лабораторные показатели до лечения Из измененных показателей после лечения (%): скорриги-рованы нормализованы остались без изменений Иммунные показатели
Эмоксипин + пирацетам 72,0 28,0 Актовегин + церетон 52,0 48,0 0 При количественном сопоставлении числа нарушенных лабораторных показателей в группах пациентов с различной фармакотерапией с делением глубины нарушений по степеням установлено, что до лечения 25 из 30 изученных показателей были нарушены в различной степени. С III СР было 17 показателей, со II СР – 3, а с I СР – 5, при этом в ФР входили: ИФН+3, МДА+3, ФНО+3. После лечения, включавшего сочетание церебролизина и мексидола, количество измененных показателей уменьшилось до 19, при этом с III СР оказалось 10 показателей, со II СР – 8, с I СР – 1, а ФР состояла из ИФН+3, ИЛ-2+3, ФНО+3 (таблица 9). После включения в комплексную фармакотерапию эмоксипина и пирацетама количество нарушенных показателей стало 18, соответственно с III, II и I СР было 9, 5 и 4 показателей, и ФР составляла ИФН+3, ИЛ-4+3, ФНО+3. Наиболее эффективным оказалось применение сочетания актовегина и церетона, так как снижало количество нарушенных показателей до 13, при этом с III, II и I СР было 8, 2 и 3 показателя соответственно. ФР при этой схеме лечения включала ИФН+3, ИЛ-4+3, ФНО+3 (таблица 9).
В соответствии с суммой степеней коррекции для каждой схемы лечения установлено, что в коррекции иммунометаболических показателей у больных ДЭП II стадии на фоне гипертонической болезни более эффективной оказалась комбинация актовегина и церетона, так как показатель суммы степеней коррекции для этой схемы составил 5540, при применении комбинации эмоксипина и пирацетама сумма степеней коррекции составляла 3497, тогда как при сочетанном использовании церебролизина и мексидола сумма степеней коррекции составила 127 (таблица 10).
Сравнительная клинико-лабораторная эффективность фармакологической коррекции иммунных и оксидантных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии на фоне гипертонической болезни
В клинической картине больных, включенных в исследование, на момент начала лечения наблюдалась очаговая неврологическая симптоматика в виде пирамидно-мозжечковых расстройств. Жалобы больных включали указания на интенсивную постоянную головную боль на фоне лабильности цифр артериального давления, головокружение, шаткость при ходьбе, снижение памяти и внимания.
В неврологическом статусе отмечалось расстройство функции пирамидной системы: анизорефлексия, патологические знаки (рефлексы Россолимо, Гоффмана, орального автоматизма), повышение мышечного тонуса, снижение мышечной силы; нарушение функций мозжечка: нистагм, положительные динамические пробы, выполняемые с интенцией, атаксия.
На фоне проведенного лечения по трем группам больных в клинической картине отмечались следующие результаты. В первой группе пациентов, лечение которых включало церебролизин и мексидол, наблюдалось улучшение состояния в виде незначительного снижения интенсивности головной боли и головокружения, шаткости при ходьбе. По данным неврологического статуса можно отметить слабо положительную динамику: незначительные уменьшения выраженности атактического синдрома, мышечного тонуса, нистагма, динамические пробы выполнялись нечетко, с выраженной интенцией.
У больных второй группы, лечение которых включало эмоксипин и пирацетам, отмечалась стойкая положительная динамика в виде умеренного уменьшения интенсивности и частоты головной боли, выраженности головокружения и шаткости при ходьбе. По данным неврологического исследования, наблюдались умеренно выраженный атактический синдром, умеренное уменьшение выраженности гиперрефлексии, рефлексов орального автоматизма, мышечного тонуса, улучшение со стороны функций мозжечка. У третьей группы пациентов на фоне проведенного лечение актовегином и церетоном наблюдается положительная динамика по сравнении с двумя другими группами. Отмечаются значительное уменьшение выраженности головной боли, головокружения, шаткости при ходьбе. По данным неврологического статуса: легкая атаксия, анизорефлексия, значительное снижение выраженности мышечного тонуса, нечеткое выполнение динамических проб, но без интенции, нистагм не наблюдался.
Так, использование церебролизина и мексидола позволило снизить средние баллы клинической симптоматики с 26,2±0,9 до 23,3±0,7 (p=0,05), применение эмоксипина и пирацетама до 19,1±1,7 (p=0,05). В результате лечения отмечено умеренное уменьшение субъективных проявлений заболевания, снижение выраженности анизорефлексии, улучшение когнитивных функций и эмоционального состояния пациентов.
Результаты проведенного сравнительного исследования показали, что максимальной клинической эффективностью обладает схема лечения, включающая актовегин и церетон, так как она снижает количество баллов до 14,8±1,0 (p=0,01); в данной исследуемой группе наблюдалось значительное уменьшение интенсивности жалоб, выраженное улучшение когнитивных функций и эмоционального состояния больных.
На основании анализа, проведенного после лечения, можно сделать вывод, что самым эффективным в лечении ДЭП является актовегин в комбинации с церетоном.
Таким образом, на основании динамики иммунных и оксидантных показателей и регресса клинических симптомов заболевания можно утверждать, что по степени снижения эффективности исследованные сочетания препаратов ноотропного и антиоксидантного действия при ДЭП II стадии на фоне гипертонической болезни располагаются в следующей последовательности: комплексная фармакотерапия, включающая актовегин с церетоном эмоксипин с пирацетамом церебролизин с мексидолом. При исследовании корреляционных взаимосвязей лабораторных показателей и жалоб больных с дисциркуляторной энцефалопатией II стадии на фоне гипертонической болезни достоверные сильные положительные связи обнаружены между уровнем ИЛ-6 и симптомами головной боли, головокружения, шума в ушах; между содержанием ИЛ-17 и интенсивностью жалоб на головокружение, шум в ушах, шаткость при ходьбе, снижение памяти и внимания, эмоциональную лабильность. Концентрация ИФ коррелировала с головной болью, головокружением, шаткостью при ходьбе, нарушением сна, эмоциональной лабильностью (таблица 11).
Отрицательные достоверные корреляционные связи установлены между содержанием неоптерина и симптомами головокружения, шумом в ушах, шаткостью при ходьбе, эмоциональной лабильностью. Активность каталазы коррелировала с жалобами на головные боли, шум в ушах, снижение памяти и нарушения сна (таблица 11).
Симптомы Показатель Головная боль Голо-вокру-жение Шум в ушах Шаткостьприходьбе Снижение памяти, внимания Нарушениясна Эмоциональная лабильность ИЛ-6 0,68 0,93 0,73 0,64 -0,55 -0,49 -0,27 ИЛ-17 -0,42 0,80 0,94 0,81 0,77 -0,60 0,73 ИФ 0,77 0,85 -0,31 0,86 -0,62 0,83 0,83 Неопте-рин -0,46 -0,79 -0,65 -0,94 0,32 -0,64 -0,83 Каталаза -0,83 0,49 -0,83 0,63 -0,77 -0,84 -0,59 Примечание: жирным шрифтом отмечены достоверные корреляции (p=0,05). При оценке корреляционных связей между лабораторными показателями и клиническими синдромами у больных дисциркуляторной энцефалопатией II стадии на фоне гипертонической болезни достоверные положительные корреляции выявлены между содержанием ИЛ-6 и вестибуло-атактическим, мозжечковым и псевдобульбарным синдромами, между ИЛ-17 и вестибуло-атактическим и пирамидным синдромами, между ИФ и вестибуло-атактическим, мозжечковым и пирамидным синдромами. Отрицательные корреляции обнаружены между уровнем неоптерина и вестибуло-атактическим, мозжечковым, пирамидным и псевдобульбарным синдромами, между активностью каталазы и вестибуло-атактическим, мозжечковым, псевдобульбарным и психопатологическим синдромами (таблица 12).