Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современный взгляд на проблему фетоплацентарной недостаточности и синдром задержки развития плода (обзор литературы) 18
1.1 Этиология фетоплацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода 18
1.2 Клиническое течение фетоплацентарной недостаточности 21
1.3 Методы диагностики фетоплацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода 22
1.4 Патоморфология плацентарной недостаточности 26
1.5 Проблема фармакотерапии во время беременности 27
1.6 Фармакологическая коррекция фетоплацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода 33
Глава 2. Материалы и методы исследования 44
2.1 Общая характеристика обследованных больных 44
2.2 Методы клинического исследования беременных 47
2.3 Препараты, использованные в работе, и схемы назначений 56
2.4 Критерии оценки клинической эффективности и безопасности проводимой фармакотерапии 59
2.5 Статистические методы обработки полученных данных 60
Глава 3. Результаты собственных исследований 61
3.1 Факторы риска развития фетоплацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода 61
3.2 Данные лабораторных методов исследования общеклинических показателей женщин групп сравнения до и после фармакологической коррекции 69
3.3 Данные инструментальных методов исследования женщин в группах сравнения до и после фармакологической коррекции 73
3.4 Тактика ведения беременности, родов и послеродового периода 91
3.4.1 Ведение беременности 91
3.4.2 Результаты родоразрешения у пациенток групп сравнения 92
3.4.3 Послеродовый период 93
3.5 Постнатальные исходы 94
3.5.1 Анализ фетометрических показателей ребенка при рождении 94
3.5.2 Структура заболеваемости новорожденных 96
3.6 Патоморфологическое исследование плацент 99
3.7 Эффективность и безопасность фармакологической коррекции фетоплацентарной недостаточности с синдромом задержки развития плода 101
3.8 Способ прогнозирования степени риска развития синдрома задержки роста плода 107
Обсуждение результатов 113
Заключение 126
Выводы 131
Список литературы .133
- Методы диагностики фетоплацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода
- Факторы риска развития фетоплацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода
- Данные инструментальных методов исследования женщин в группах сравнения до и после фармакологической коррекции
- Эффективность и безопасность фармакологической коррекции фетоплацентарной недостаточности с синдромом задержки развития плода
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Фетоплацентарная недостаточность (ФПН) представляет собой важную проблему как акушерства, так и в дальнейшем неонатологии и перинатологии. На протяжении последних лет было установлено, что ФПН – это сумма симптомов, выявляемая во время многих осложнений течения физиологической беременности, клиническими проявлениями которой являются гипоксия плода и синдром задержки развития плода (СЗРП). По литературным данным, частота ее колеблется в широком диапазоне и максимально достигает 83-86%, приводя к прогрессированию перинатальной заболеваемости (Бикметова Е.С., 2012; Денисова Т.Г., 2013).
Главными клиническими симптомами ФПН являются острое или
хроническое кислородное голодание и внутриутробная задержка развития
плода. В результате нарушается развитие или повреждается центральная
нервная система (ЦНС) плода, при этом снижается адаптация, необходимая в
неонатальном периоде, в дальнейшем это приводит к неправильному
интеллектуальному, а также психомоторному развитию ребенка (Шалина Р.И.,
2005; Милованов А.П., 2006; Стрижаков А.Н., 2012). Следует отметить, что
перинатальная смертность и существенные финансовые вложения,
направляемые на проведение комплексного лечения этих детей, наносят экономический и социальный ущерб для общества, негативно влияют на усредненную продолжительность жизни и демографические показатели населения (Козлов П.В., 2010).
Основным моментом в данной ситуации является разрабатывание конкретных мер по проведению фармакологической коррекции ФПН с СЗРП, которые позволят свести к минимуму осложнения во время беременности, родов и раннем неонатальном периоде. На протяжении последних лет был достигнут значительный прогресс в понимании подходов и методов лечения ФПН, однако остается целесообразным поиск новых путей коррекции этой патологии. Субстратом на морфологическом уровне является дезорганизация в строении, прикреплении и васкуляризации плаценты (Соколов Д.И., 2007; Климов В.А., 2008; Лукьянова Е.В., 2009). Патоморфологическое исследование последов показало расстройства не только в артериальном кровотоке, но и в венозном, который имеет изменения, характерные для классической венозной недостаточности по хроническому типу: уменьшение венозного тонуса, стаз крови, увеличение проницаемости стенок капилляров, тромбы (Каткова Н.Ю., 2006; Макаров О.В., 2007).
В связи с вышеперечисленным, актуально исследование и доказательство эффективности лекарственных препаратов с флеботонизирующими и ангиопротекторными свойствами.
Степень разработанности темы
Многие ученые занимаются проблемой фармакологической коррекции ФПН с СЗРП, однако она до сих пор остается нерешенной. Предлагаются комплексные многокомпонентные схемы лечения, которые в ряде случаев
приводят к положительной динамике в состоянии плода, но и одновременно
увеличивают частоту побочных эффектов принимаемых препаратов и
фармакологическую нагрузку на организм женщины. Н.Ю. Каткова и
Т.В. Панова (2006 г.) назначали «Флебодиа 600» пациенткам с ФПН
инфекционного генеза в составе комплексной терапии. В результате были
получены данные, свидетельствующие о синергическом действии препарата
«Флебодиа 600» с лекарственными препаратами, улучшающими
кровообращение в сосудах матки и плаценты. В 2007 году ряд ученых
совместно с Л.С. Логутовой изучали нарушения внутриплацентарного
кровообращения у женщин с ФПН до и после терапии. Однако всем
беременным, принимавшим участие в исследовании, проводилась комплексная
терапия, в связи с чем полученные положительные результаты могут
свидетельствовать лишь об успешном использовании «Флебодиа 600» в
сочетании с другими медицинскими препаратами, фармакологический эффект
которых также направлен на усиление процессов оксигенации крови и
большую ее концентрацию в фетоплацентарной системе. Исследованием
результатов лечения ФПН препаратом «Флебодиа 600» занимались в
2011 году и Е.В. Проданова и И.Е. Рогожина. Результатами своей работы они
доказали возможность применения «Флебодиа 600» в качестве монотерапии
неосложненного течения хронической плацентарной недостаточности.
Анализируя результаты всех вышеперечисленных работ, мы считаем перспективным исследованием в этом направлении коррекцию ФПН со сформировавшимся СЗРП асимметричной формы монотерапией препаратом «Флебодиа 600» с целью исключения полипрагмазии, столь актуальной в настоящее время.
Цель исследования: оценить эффективность патогенетически
обоснованной фармакологической коррекции фетоплацентарной
недостаточности с синдромом задержки развития плода путем использования ангиопротекторного препарата на основе биофлавоноида.
Задачи:
1. Провести сравнительную оценку эффективности препаратов
«Пентоксифиллин», «Флебодиа 600» и «Курантил 25» в качестве
монотерапии фетоплацентарной недостаточности с синдромом задержки роста
плода.
2. Оценить процессы гемодинамики и микроциркуляции в маточно-
плацентарно-плодовой системе после фармакологической коррекции в группах
сравнения.
3. Изучить патоморфологическую структуру плацент в группах
сравнения.
4. Проанализировать перинатальные исходы у беременных с
фетоплацентарной недостаточностью и синдромом задержки роста плода в
группах сравнения.
5. Оценить структуру и частоту факторов риска формирования синдрома
задержки роста плода, и разработать балльную систему оценки степени риска
развития синдрома задержки роста плода.
Научная новизна исследования
В работе впервые рассмотрено применение ангиопротекторного
препарата на основе биофлавоноида «Флебодиа 600» в качестве монотерапии
с целью фармакологической коррекции фетоплацентарной недостаточности с
синдромом задержки развития плода. Впервые проведено сравнительное
изучение клинико-лабораторных, ультразвуковых и допплерометрических
показателей после терапии ангиопротекторными препаратами
«Пентоксифиллин», «Курантил 25» и «Флебодиа 600».
По результатам исследования разработан и научно обоснован вариант монотерапии фетоплацентарной недостаточности с синдромом задержки развития плода препаратом «Флебодиа 600», направленный на улучшение маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотоков с целью рождения детей с нормальными показателями массы и длины тела. Расширение показаний к применению препарата «Флебодиа 600», напавленных на фармакологическую коррекцию и профилактические мероприятия синдрома задержки роста плода.
Впервые разработан «Способ прогнозирования степени риска развития синдрома задержки роста плода» (патент на изобретение 2578386 Российская Федерация, МПК A61B5/00 (2006.01)), позволяющий с высокой точностью и на ранних сроках беременности прогнозировать формирование синдрома задержки роста плода быстро и с малыми экономическими затратами, что позволяет своевременно назначить соответствующую терапию и избежать репродуктивных потерь, связанных с рождением детей с СЗРП.
Теоретическая и практическая значимость работы
Проведенное исследование позволило обосновать безопасность и необходимость использования ангиопротекторного препарата на основе биофлавоноида «Флебодиа 600» в виде монотерапии при коррекции фетоплацентарной недостаточности с синдромом задержки развития плода с целью внедрения в практическое здравоохранение. Начатое с 28 недель беременности лечение позволяет получить клинически значимый эффект от терапии, что способствует рождению детей с нормальной массой тела и более высокой оценкой по шкале Апгар. Рекомендуется курсовой прием в течение 4 недель перорально по 1 таблетке (600 мг) в сутки утром натощак.
Разработан алгоритм лечебно-диагностических мероприятий ведения беременных женщин группы риска по формированию СЗРП. Беременным женщинам, относящимся к группам высокого и среднего риска по перинатальным осложнениям, таким как внутриутробная гипоксия плода и синдром задержки роста плода, рекомендован с профилактической целью курсовой прием препарата «Флебодиа 600».
Методология и методы диссертационного исследования
Все обследованные женщины были рандомизированы с помощью стратификации на 3 клинические группы: I группа (40 человек) – получала «Пентоксифиллин» внутривенным медленным капельным введением 100 мг препарата, разведенного в 200-400 мл изотонического раствора натрия хлорида (длительность инфузии от 90 до 180 минут), 1 раз в сутки, на курс 5-7 инфузий
через день; II группа (40 человек) – принимала «Флебодиа 600» перорально по 1 таблетке (600 мг) один раз в сутки утром до приема пищи в течение 4 недель; III группа (40 человек) – принимала «Курантил 25» перорально по 1 таблетке (25 мг) трижды в день за 30-45 минут до приема пищи в течение 4 недель.
Назначение пациенткам препаратов «Пентоксифиллин» и «Флебодиа 600» как препаратов, не входящих в перечень ЖНВЛП (жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты) и имеющих в официальной инструкции противопоказания к назначению во время беременности или наличие расхождений с инструкцией по применению, осуществлялось на основании результатов заседания врачебной комиссии ОБУЗ «Областной перинатальный центр г. Курска» в каждом конкретном случае в соответствии с приказом Минздравсоцразвития России от 5 мая 2012г. №502н «Об утверждении порядка создания и деятельности врачебной комиссии медицинской организации». Врачебная комиссия состояла из заместителя главного врача по акушерско-гинекологической помощи, заместителя главного врача по педиатрической помощи, заведующего отделением и лечащего врача. Каждая пациентка в доступной для понимания форме была проинформирована, что препарат, рекомендуемый для терапии по результатам врачебной комиссии, несмотря на отсутствии в инструкции показаний к применению во время беременности, рекомендован отечественными и зарубежными специалистами для проведения лечения ее заболевания. Письменное добровольное информированное согласие пациенток получено.
В связи с изучением эффективности фармакологических препаратов, разрешенных к применению Министерством здравоохранения и социального развития РФ, получено разрешение на проведение исследования в региональном этическом комитете (РЭК) при ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России от 23.10.2012 г. Получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании у всех женщин.
Положения, выносимые на защиту:
1. Патогенетически обоснованным, эффективным и безопасным для
фармакологической коррекции фетоплацентарной недостаточности с
синдромом задержки развития плода является применение препарата
«Флебодиа 600», который улучшает течение беременности, уменьшает риск
развития осложнений и перинатальных патологических состояний.
-
Ведущим механизмом лечебного воздействия препарата «Флебодиа 600» при фетоплацентарной недостаточности с синдромом задержки развития плода является нормализация показателей гемодинамики в маточных сосудах, артерии пуповины и средней мозговой артерии плода, препарата «Пентоксифиллин» – в частичном положительном действии на маточный и плацентарный кровоток, препарата «Курантил 25» в нормализации маточного кровотока.
-
Ранняя диагностика и начало лечения синдрома задержки развития плода с 28 недель беременности позволило получить более значимый клинический эффект от терапии с позиции перинатальных исходов, что привело к рождению детей нормальной массы тела.
Степень достоверности и апробация результатов
Степень достоверности полученных результатов получена в ходе
адекватного объема клинического исследования с участием 120 беременных
женщин и применением современных методов лабораторной и
инструментальной диагностики в соответствии с поставленными в работе
целью и задачами. Полученные результаты прошли современный
статистический анализ и представлены в таблицах. Научные выводы и
практические рекомендации основаны на достоверных результатах,
полученных в ходе исследования.
Основные положения работы представлены и обсуждены на
X Международной научной практической конференции «Научная мысль
информационного века» (г. Пшемысль, Польша, 2014г.); Юбилейном
Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-
поликлиническая помощь – в эпицентре женского здоровья» (г. Москва,
2014г.); X Международной научно-практической конференции «Ключевые
проблемы современной науки» (г. София, Болгария, 2014г.);
XV Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (г. Москва, 2014г.);
XXI Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-
поликлиническая помощь: от менархе до менопаузы» (г. Москва, 2015г.);
IX Международной научно-практической конференции «Научные перспективы
XXI века. Достижения и перспективы нового столетия» (г. Новосибирск,
2015г.); на научно-практической конференции «Актуальные вопросы
акушерства, неонатологии и неонатальной хирургии», посвященной 100-летию
медицинского образования в Пермском крае (г. Пермь, 2015г.);
80-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с
международным участием: «Молодежная наука и современность»,
посвященной 80-летию Курского государственного медицинского университета
(г. Курск, 2015г.); XI Международной научной практической конференции
«Достижения высшей школы» (г. София, Болгария, 2015г.);
XVII Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и Дитя – 2016» в рамках конкурса молодых ученых (г. Москва, 2016г.); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инфекционные болезни как междисциплинарная проблема» (г. Курск, 2016г.); медицинском форуме «Актуальные вопросы медицины. Соловьиный край» (г. Курск, 2016г.); I Межрегиональной научно-практической конференции «Экстрагенитальная патология и беременность» (г. Курск, 2017г.).
Диссертационная работа апробирована на совместном заседании коллектива сотрудников кафедры акушерства и гинекологии ФПО, сотрудников кафедры акушерства и гинекологии и сотрудников кафедры клинической фармакологии ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России.
Публикации
Результаты настоящей диссертации изложены в 17 публикациях в научных журналах и сборниках материалов конференций, из них 5 – в изданиях, входящих в Перечень Высшей аттестационной комиссии при
Министерстве образования и науки Российской Федерации, получен 1 патент РФ на изобретение.
Личный вклад автора
Автором составлены план и дизайн исследования, проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, лично проводились обследование и лечение пациенток с фетоплацентарной недостаточностью и синдромом задержки развития плода, забор крови и вагинально-цервикального смыва, анализировались данные ультразвукового, допплерометрического и кардиотокографического исследований. Диссертантом самостоятельно выполнялись анализ и обобщение результатов, составление таблиц и рисунков, написание диссертации, сопоставление с литературными данными.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 145 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст иллюстрирован 27 таблицами, 2 рисунками. Список литературы включает 130 источников, из которых 99 на русском языке и 31 на английском языке.
Методы диагностики фетоплацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода
Обследование беременных женщин с подозрением на ФПН и СЗРП следует начинать с подробного сбора анамнеза. Обращают внимание на возраст, профессию и условия труда, семейное положение, вредные привычки, хроническую экстрагенитальную патологию, акушерско-гинекологический анамнез, перенесенные операции особенно на репродуктивной системе. Выясняют становление менструальной функции и ее особенности в репродуктивном периоде. При наличии в анамнезе беременностей и родов уточняют наличие осложнений, массу и рост детей при рождении, течение неонатального периода [72, 87, 88]. Детально выясняют жалобы и время их возникновения, частоту шевелений плода (эпизоды гипер- и гиподинамии) и что этому предшествовало, тянущие боли в нижних отделах живота, кровянистые или любые другие патологические выделения [22, 26].
Во время общего осмотра определяют рост и вес пациентки с целью вычисления индекса массы тела, по которому уже на этом этапе обследования возможно предположить наличие СЗРП у женщин с недостаточным питанием. С помощью сантиметровой ленты измеряют высоту дна матки, начиная от симфиза и скользя по передней брюшной стенке, доходят до верхнего ребра тела матки, и окружность живота на уровне пупка. Последний показатель крайне индивидуален и зависит от толщины подкожно-жировой клетчатки, поэтому целесообразно определять его еженедельный прирост. Полученные данные сравнивают с табличными данными, соответствующими сроку беременности. Отклонение в большую или меньшую сторону от нормы может быть косвенным признаком многоводия или маловодия, соответственно [30, 38, 71].
Среди инструментальных методов диагностики лидирующие позиции занимает ультразвуковое исследование (УЗИ) в комплексе с допплерометрией. УЗИ позволяет на любом сроке беременности установить СЗРП, его форму и степень тяжести [35, 58]. Этот метод основан на перцентильном подходе определения бипариетального размера головки, окружности грудной клетки и живота, длины бедренных костей, позволяющий оценить соответствие полученных результатов в данный момент беременности с гестационной нормой [54]. При отклонении фетометрии на два и более усредненных стандартных значений выставляется диагноз СЗРП. Причем, сразу же можно установить симметричная эта форма или ассиметричная, основываясь на разных результатах соотношений окружности головки к длине бедренной кости, и окружности живота к длине бедренной кости [55, 56]. Степень тяжести СЗРП напрямую зависит от степени тяжести ФПН и коррелирует с осложнениями перинатального периода.
При функциональной оценке фетоплацентарного комплекса (ФПК) определяют частоту сердечных сокращений (ЧСС) и характер ритма, как основные показатели сердечной деятельности плода [58]. В норме сердцебиение плода носит ритмичный характер с частотой 120-160 ударов в минуту. Наличие брадикардии, то есть замедлении частоты сердечных ударов менее чем 120 в 1 минуту, или тахикардии, то есть ускорении – более чем 160 ударов в 1 минуту, может говорить о гипоксии. Оценивают двигательную активность плода (ДАП) и дыхательные движения плода (ДДП). При наличии более одного эпизода ДАП в течение 60 секунд и 45-65 ДДП в минуту с равными друг другу фазами вдоха и выдоха можно говорить о нормальном внутриутробном состоянии плода. Уменьшение частоты ДДП свидетельствует о гипоксии и повреждении ЦНС, тогда как ее увеличение – о компенсаторно-приспособительной реакции в ответ на начинающуюся гипоксию [97]. Еще одним признаком недостаточного поступления кислорода является тонус плода (ТП), снижение которого является неблагоприятным прогностическим признаком. Центр регуляции ТП созревает раньше других и с большой диагностической вероятностью может сигнализировать о имеющихся проблемах в системе мать-плацента-плод [80, 81].
Ультразвуковая плацентография позволяет оценить не только ее размеры и структурные особенности, но и степень преждевременного созревания. Так, выявление II степени до 30 недель беременности или III степени до 35 недели говорит о преждевременном созревании плаценты, что клинически будет реализовываться снижением уровня поступающего кислорода и нарастающей гипоксией. Наличие гипоплазии плаценты или плацентомегалии определяется имеющимися осложнениями беременности и функциональным дефектом плаценты [55, 56, 112, 114].
Также с точки зрения оценки функционального резерва плаценты высокоинформативным является метод исследования кровотока в сосудах фетоплацентарной системы – допплерометрия. На ранних сроках беременности с помощью этого метода можно оценивать становление внутриплацентарного кровотока, который при не осложненном течении беременности характеризуется снижением резистентности сосудистой стенки спиральных артерий и терминальных ветвей артерии пуповины. В соответствии с главными моментами морфогенеза плаценты пик снижения индекса резистентности в спиральных артериях приходится с 13 по 15 неделю гестации, а в терминальных ветвях артерии пуповины с 24 по 26 неделю, что опережает в среднем на 3,5 недель маточные артерии. Поэтому с целью ранней диагностики СЗРП у женщин высокой и средней группы риска целесообразно проводить допплерометрию в срок с 14 по 16 недели беременности и прицельно оценивать кровоток в спиральных артериях и терминальных ветвях артерии пуповины [2, 4, 53].
Во II триместре беременности помимо увеличения индексов сосудистой резистентности в ряде случаев в фазу ранней диастолы появляется дикротическая выемка [3, 104]. Уменьшение в диастолу скорости кровотока в пуповинной артерии до нуля и возникновение ретроградного тока крови чаще всего сочетается с гиперкапнией, гипоксемией и ацидемией у плода и демонстрирует высокий процент сосудистого сопротивления в плаценте [99, 101]. Расстройство кровообращения в маточно-плацентарных сосудах повлечет за собой нарушения в плодово-плацентарном кровотоке, и в конечном счете приведет к патологии сердечно-сосудистой системы плода [55, 110].
С целью оценки антенатального и интранатального состояния плода широко применяется кардиотокография (КТГ) – синхронная непрерывная регистрация ЧСС плода и тонуса матки, которая изображается в виде двух графиков на калибровочной бумаге [128]. Данный метод применяется начиная с 30 недели беременности в виде непрямого, то есть наружного вида. При анализе полученной кардиотокограммы учитывают количество сердечных сокращений в минуту (базальный ритм), амплитуду осцилляций и их частоту, акцелерации и децелерации. Наиболее простой и доступной расшифровкой 5 основных показателей КТГ является шкала W. Fischer (1976 г.), отражающая принципиальные различия нормы от патологии, и модификация H. Krebs, предложенная в 1978 году. Каждый показатель получает 0-2 балла в зависимости от их зарегистрированной величины, и по полученной сумме делается вывод о внутриутробном состоянии плода. На момент исследования кардиотокограмма демонстрирует миокардиальный рефлекс и реактивность нервной системы плода, задействованность компенсаторно-приспособительных механизмов, степень тяжести ФПН [113]. Большую прогностическую ценность имеет нестрессовый тест (НСТ), представляющий собой анализ ЧСС плода на его двигательную активность или сокращения матки [101]. При нормальном развитии плода ЧСС в ответ на шевеление повышается на 10-15 ударов в минуту. При отсутствии акцелераций во время шевеления плода в течении 45-60 минут и снижении амплитуды осцилляций, следует говорить о ареактивном НСТ, представляющий собой косвенный признак внутриутробной гипоксии [81, 82, 119]. Проведение КТГ в динамике позволяет не только оценивать состояние плода здесь и сейчас, но и судить об эффективности проводимой терапии. С появлением первых схваток также целесообразно вести запись кардиотокограммы на протяжении всего акта родов с целью выбора дальнейшей тактики ведения роженицы.
Факторы риска развития фетоплацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода
Возраст беременных женщин в группах исследования не имел достоверных отличий и составил в среднем в I группе 26,78±2,12 лет, во II группе 26,75±2,12 лет и в III группе 24,98±1,98 лет с индивидуальными колебаниями от 15 до 47 лет в каждой из групп.
В I группе 25% (10) пациенток имели постоянную работу, а 75% (30) были домохозяйками, по сравнению со II и III группами, где 70% (28) и 62,5% (25) пациенток соответственно были домохозяйками. Пациентки III группы были менее социально благополучны: 55% (22) беременных не состояли в браке, по сравнению с I и II группами, где брак не был зарегистрирован только у 35% (14) и 15% (6) обследованных беременных (р 0,05). Вредные привычки во время настоящей беременности признали 27,5% женщин I группы, из которых 20% курили от 5 до 15-17 сигарет в день, 7,5% периодически употребляли алкоголь; во II группе 17,5% женщин курили, а 2,5% периодически употребляли алкоголь; в III группе 25% женщин курили от 5 до 15-17 сигарет в день и 5% периодически употребляли алкоголь, что не выявило достоверных различий между группами. Большинство обследованных женщин это сельские жительницы – 93% (112). При анализе соматической патологии достоверные отличия в обследованных группах не были выявлены. 51,7% от общего количества женщин, принимавших участие в исследовании, имели экстрагенитальную патологию.
Наиболее часто встречались патология мочевыделительной системы.
Хронический пиелонефрит с одинаковой частотой встречался у 15% (6) беременных I группы, у 17,5% (7) беременных II группы и 17,5% (7) беременных III группы (p 0,05). Хронические заболевания верхних дыхательных путей диагностировали у 5% (2) пациенток I группы, у 7,5% (3) и 10% (4) пациенток II и III групп соответственно. При анализе заболеваний сердечно-сосудистой системы было выявлено, что артериальной гипертензией страдали 17,5% (7) женщин I группы, 10% (4) – II группы и 12,5% (5) – III группы (таблица 3.1).
Варикозное расширение вен нижних конечностей с равной частотой диагностировано у 5% (2), 7,5% (3) и 2,5% (1) беременных, соответственно I, II и III групп (p 0,05). Частота встречаемости сахарного диабета I и II типов у пациенток в обследованных группах достоверно не отличалась и составила у беременных I группы – 2,5% (1), II группы – 5% (2), III группы – 2,5% (1) (p 0,05). Нарушение жирового обмена I, II и III степени с одинаковой частотой диагностировали у 5% (2) беременных I группы, у 10% (4) и 7,5% (3) беременных II и III групп соответственно.
Таким образом, беременные женщины групп исследования в равных долях имеют отягощенный соматический анамнез. Частота встречаемости экстрагенитальной патологии достоверно не отличалась между группами, что делает их сопоставимыми по особенностям соматического анамнеза.
Анализируя полученные данные гинекологического анамнеза, установлено, что все женщины в группах исследования имели то или иное инфекционно-воспалительное заболевание до настоящей беременности (таблица 3.2).
Наиболее часто встречались аднексит и периаднексит, которые были у 72,5% (29) пациенток I группы, у 80% (32) пациенток II группы и у 60% (24) пациенток III группы. Вагинит в анамнезе был у 35% (14) беременных I группы, у 30% (12) беременных II группы, у 37,5% (15) беременных III группы. Частота встречаемости цервицита и эндоцервицита у пациенток в обследованных группах достоверно не отличалась и составила у беременных I группы – 17,5% (7), II группы – 12,5% (5), III группы – 22,5% (9) (p 0,05). Эндометрит с одинаковой частотой диагностировали у 7,5% (3) беременных I группы, у 2,5% (1) и 5% (2) беременных II и III групп соответственно.
Нормальный менструальный цикл имели 77,5% (31) женщин I группы, 82,5% (33) женщин II группы и 75% (30) женщин III группы. Нарушение менструальной функции до наступления настоящей беременности имело место у 22,5% (9) пациенток I группы, 17,5% (7) пациенток II группы и 25% (10) пациенток III группы. У 54,5% (21) женщин I группы, 62,5% (25) женщин II группы и 60% (24) женщин III группы отмечено раннее начало половой жизни, наличие более 2-х половых партнеров. Контрацепцию использовали 75% (30) женщин I группы, которая в основном была представлена презервативом – 27,5% (11) и прерванным половым актом – 47,5% (19); 67,5% (27) женщин II группы, из которых 22,5% (9) – презерватив и прерванный половой акт – 45% (18); 25% (10) женщин III группы использовали презерватив и 52,5% (21) прерванный половой акт.
Отягощенный гинекологический анамнез достоверно не отличался между группами I, II и III, что делает их сопоставимыми по этому показателю.
Изучение особенностей репродуктивной функции показало, что среди обследованных пациенток в I, II и III группах преобладали повторнобеременные (65%, 75% и 70% соответственно). Частота искусственного прерывания беременности по желанию женщины или по медицинским и/или социальным показаниям в различные сроки достоверно не отличалась и составила у беременных I группы – 22,5% (9), II группы – 30% (12), III группы – 25% (10) (p 0,05) (таблица 3.3).
Кроме того, с высокой частотой предыдущие беременности заканчивались оперативным родоразрешением путем выполнения операции кесарево сечение в I группе у 20% (8) женщин, во II группе у 15% (6) и в III группе у 20% (8) женщин. Преждевременные роды имели место в анамнезе у беременных I группы в 10% (4), что достоверно не отличалось по частоте у беременных II и III групп: 15% (6) и 10% (4), соответственно (p 0,05). Самопроизвольные выкидыши имели место в I группе в 5% (2) случаев и достоверно не отличались по частоте выявления у беременных II и III групп: 5% (2) и 10% (4) случаев, соответственно (p 0,05). Замершая беременность была выявлена в анамнезе беременных I группы в 7,5% (3) и достоверно не отличалась по частоте выявления у беременных II и III групп:
2,5% (1) и 5% (2), соответственно (p 0,05). Достоверно значимых различий в частоте первичного и вторичного бесплодия у женщин групп исследования выявлено не было.
Таким образом, неблагоприятные исходы предыдущих беременностей встречались с равной частотой в группах исследования. Беременные женщины имеют сопоставимый акушерский анамнез.
Пациентки I, II и III групп чаще обращались в женскую консультацию после 12 недель (поздняя явка в женскую консультацию). Так, в I группе 62,5% (25) женщин стали на диспансерный учет по беременности после 12 недель, во II группе – 55% (22) женщин и в III группе – 60% (24) женщин. Ранним токсикозом страдали беременные I группы в 42,5% (17), что достоверно не отличалось от данных II и III групп: 30% (12) и 35% (14), соответственно (p 0,05).Угроза прерывания беременности на разных сроках была диагностирована и пролечена у 57,5% (23) пациенток I группы, 40% (16) пациенток II группы и 42,5% (17) – III группы. Анемию беременных с одинаковой частотой диагностировали у 17,5% (7) пациенток I группы, у 25% (10) и 17,5% (7) пациенток II и III групп соответственно. Многоводие осложняло течение настоящей беременности в 10% (4) случаев в I группе, 5% (2) во II группе и 12,5% (5) случаев в III группе.
Маловодие было диагностировано у 27,5% (11) беременных I группы, 37,5% (15) и 30% (12) беременных II и III групп соответственно, что по частоте достоверно не различается (p 0,05). Частота встречаемости преэклампсии легкой и умеренной степени у пациенток в группах исследования достоверно не отличалась и составила в I группе – 27,5% (11) случаев, во II группе – 12,5% (5) случаев и в III группе – 22,5% (9) случаев (p 0,05). Хроническая фетоплацентарная недостаточность в стадии компенсации и субкомпенсации была диагностирована у всех беременных женщин, принимавших участие в исследовании (таблица 3.4).
Данные инструментальных методов исследования женщин в группах сравнения до и после фармакологической коррекции
Эхографическое и допплерометрическое исследование выполняли всем женщинам, принимавшим участие в исследовании, в сроки 28-36 недель гестации непосредственно перед началом терапии с целью подтверждения диагноза ФПН с СЗРП и определения степени тяжести патологического процесса; на седьмые и четырнадцатые сутки с момента начала терапии с целью выявления положительной/отрицательной динамики в ходе лечения и осуществления динамического контроля за внутриутробным состоянием плода, качеством и количеством околоплодных вод, особенностей плаценты, а также комплексная допплерометрия сосудов МППК; по завершению курса фармакологической коррекции с целью выявления и анализа полученных результатов, сравнения эффективности используемых препаратов. УЗИ, выполненное перед началом терапии, выявило особенности, представленные в таблице 3.9.
В ходе проведенного исследования статистически значимой разницы по диагностированным случаям плацент с дополнительными дольками у пациенток трех групп выявлено не было (р 0,05). Также обнаружено, что частота плацентомегалии в I, II и III группах достоверно не отличалась (p 0,05).Толщина плаценты у этих пациенток в среднем составляла 45,5±4 мм. Достоверно чаще гипоплазию плаценты диагностировали у беременных женщин во II группе исследования на сроке 30-32 недели по сравнению с I и III группами (p 0,05). Толщина плаценты в среднем составляла 27,3±3 мм. Имеется различие по частоте преждевременного созревания плаценты: во II группе на сроке 30-32 недели и 32-34 недели выявлено достоверно больше случаев по сравнению с I и III группами, однако, на сроке 34-36 недель этот показатель становится достоверно больше в I и III группах (p 0,05). Статистически значимой разницы по выявленным случаям мелкоточечных гиперэхогенных кальцификатов у пациенток трех групп выявлено не было (р 0,05). В проведенном исследовании эти участки не превышали 1,0 см в диаметре и были множественными (5 и более). В редких случаях эти участки достигали 2,5-3,0 см в диаметре. Частота встречаемости расширения межворсинчатого пространства у пациенток в группах исследования в целом достоверно не отличалась, однако на сроке 30-32 недели в большем проценте случаев во II группе было выявлено расширение межворсинчатого пространства по сравнению с I и III группами: 30% (12), 10% (4) и 12,5% (5) человек соответственно. Комбинация признаков наблюдалось в I группе – 35% (14) случаев, во II группе – 30% (12) случаев и в III группе – 32,5% (13) случаев, причем наиболее частыми сочетаниями были преждевременное созревание плаценты и мелкоточечные гиперэхогенные кальцификаты.
При исследовании количества и качества околоплодных вод были выявлены следующие закономерности. Данная патология определялась у 37,5% (15) пациенток I группы, из них у 10% (4) в виде умеренно выраженного многоводия с индексом амниотической жидкости 185±25 мм, у 27,5% (11) – в виде умеренно выраженного маловодия с индексом амниотической жидкости 110±10 мм. Во II группе у 5% (2) женщин диагностировано умеренно выраженное многоводие с индексом амниотической жидкости 187±23 мм, у 37,5% (15) – в виде умеренно выраженного маловодия с индексом амниотической жидкости 111±11 мм. В III группе у 12,5% (5) беременных выявлено умеренно выраженное многоводие с индексом амниотической жидкости 189±23 мм, у 30% (12) – в виде умеренно выраженного маловодия с индексом амниотической жидкости 111±11 мм. Примеси в околоплодных водах и амниотические тяжи не были обнаружены у обследуемых женщин во всех группах.
Таким образом, проведенное ультразвуковое исследование позволило выявить эхографические маркеры ФПН и патологию околоплодных вод у пациенток в группах исследования с достоверно равной частотой. Этот и другие вышеперечисленные факты делают группы сопоставимыми между собой и позволят объективно выявить лучший результат после трех разных схем лечения.
После завершения курса фармакологической коррекции у женщин во II группе исследования не диагностировано ни одного случая плацентомегалии, тогда как в I и III группах этот показатель остался практически неизменным (таблица 3.10). Толщина плаценты у пациенток II группы в среднем равна 42,5±3 мм, что соответствует нормативному диапазону. Достоверно сократилась частота гипоплазии плаценты лишь во II группе и после поведенной фармакологической коррекции была выявлена у 5% (2) женщин, тогда как в I группе гипоплазия плаценты сохранилась у 17,5% (7) женщин и у 10% (4) женщин в III группе (p 0,05). Толщина плаценты в среднем составляет 29,3±2 мм.
Частота случаев преждевременного созревания и кальциноза плаценты осталась на том же уровне, что и до лечения. Мелкоточечные гиперэхогенные кальцификаты не превышали 1,0 см в диаметре и были множественными (5 и более). В редких случаях эти участки достигали 2,5-3,0 см в диаметре. Сочетание признаков наблюдалось в I группе – 25% (10) случаев, во II группе – 20% (8) случаев и в III группе – 22,5% (9) случаев, причем наиболее частыми сочетаниями были преждевременное созревание плаценты и мелкоточечные гиперэхогенные кальцификаты. Частота встречаемости расширения межворсинчатого пространства у пациенток II группы на фоне проведенного лечения сократилось до 7,5% (3) случаев, что представляет собой достоверно лучший результат по сравнению с I и III группами, где этот показатель остался на неизменно высоком уровне и составляет для I группы 72,5% (29) случаев и 67,5% (27) случаев для III группы. Стоит отметить, что у беременных, принимавших препарат «Флебодиа 600» и входящих во II группу исследования, на сроках гестации 28-30 недель и 30-32 недели удалось полностью нормализовать объем межворсинчатого пространства и ликвидировать застойные явления в нем, тем самым улучшив модуляцию кровотока.
На фоне проводимой терапии выявлена положительная тенденция при диагностике количества и качества околоплодных вод. В I группе у 10% (4) пациенток диагностировано умеренно выраженное многоводие с индексом амниотической жидкости 185±25 мм, у 22,5% (9) – в виде умеренно выраженного маловодия с индексом амниотической жидкости 110±10 мм. Во II группе у 5% (2) женщин диагностировано умеренно выраженное многоводие с индексом амниотической жидкости 184±20 мм, у 20 % (8) – в виде умеренно выраженного маловодия с индексом амниотической жидкости 110±10 мм. В III группе у 10% (4) беременных выявлено умеренно выраженное многоводие с индексом амниотической жидкости 186±23 мм, у 25% (10) – в виде умеренно выраженного маловодия с индексом амниотической жидкости 111±11 мм. Примеси в околоплодных водах и амниотические тяжи не были обнаружены у обследуемых женщин во всех группах.
Резюмируя вышесказанное, можно сделать вывод, что у женщин, получавших курсовое лечение препаратом «Флебодиа 600» достоверно лучшие результаты при сравнительном анализе эхографических маркеров ФПН до и после терапии. Применение «Флебодиа 600» направлено на модуляцию кровотока и ликвидацию застойных явлений в межворсинчатом пространстве, что повышает компенсаторно-приспособительные механизмы в плаценте и как следствие увеличивает количество амниотической жидкости при маловодии.
Для диагностики СЗРП измеряли бипариетальный размер головки, окружность грудной клетки и живота, длину бедренных костей и оценивали соответствие полученных результатов в данный момент беременности с гестационной нормой. При отклонении фетометрии на два усредненных стандартных значений выставляли диагноз СЗРП I степени тяжести, на три-четыре – СЗРП II степени тяжести, при отклонении фетометрии более чем на четыре усредненных стандартных значений – СЗРП III степени. Причем, сразу же устанавливали симметричная эта форма или ассиметричная, основываясь на разных результатах соотношений окружности головки к длине бедренной кости, и окружности живота к длине бедренной кости. При анализе степени тяжести СЗРП у беременных групп исследования не было выявлено достоверных отличий. СЗРП I степени наблюдалось у 72,5% (29) пациенток I группы, 80% (32) пациенток II группы и 75% (30) пациенток III группы. Частота встречаемости СЗРП II степени не имела достоверных различий в I, II и III группах и диагностировалась у 27,5% (11), 20% (8) и 25% (10) беременных соответственно (р 0,05). Результаты представлены в таблице 3.11.
После курса фармакологической коррекции выявлена положительная динамика внутриутробного состояния плода по данным ультразвуковой фетометрии в большем проценте случаев во II группе исследования. Анализируя данные таблицы 3.12, выявлено статистически достоверное отличие полученных результатов в группах сравнения (р 0,05).
Эффективность и безопасность фармакологической коррекции фетоплацентарной недостаточности с синдромом задержки развития плода
Любую терапию, предложенную беременной женщине, необходимо оценивать не только со стороны эффективности назначенных препаратов, но и их безопасности. Международными стандартами установлено, что прием абсолютно любого ЛС на протяжении всех недель гестации разрешен лишь в отдельных случаях, когда препарат прошел соответствующие исследования, и его безопасность доказана. «Пентоксифиллин» же подобных исследований не проходил и входит в группу препаратов относящихся к категории тератогенности С (то есть обладает тератогенным и эмбриотоксическим действием), поэтому в инструкции о применении написано про противопоказания к применению в период беременности и лактации. Клинические контролированные исследования с участием беременных женщин производителями препарата не проводились.
Дополнительными противопоказаниями выступают гиперчувствительность к самому препарату или другим типам ксантина. Анализируя потенциально возможный положительный/отрицательный эффект от назначения препарата «Пентоксифиллин» необходимо быть уверенным, что ожидаемая польза будет превышать возможный потенциальный вред принесенный плоду, и исключительно после 20 недель гестации под постоянным врачебным контролем. Дипиридамол («Курантил 25») относится к группе препаратов категории тератогенности В. Эта группа характеризуется наличием исследований по изучению особенностей репродукции на животных, при которых не было получено тератогенных и эмбриотоксических эффектов со стороны их плодов, а соответствующие исследования, отвечающие основным требованиям мировых стандартов, у беременных женщин не проводились.
Патогенетически обоснованным для профилактики и фармакологической коррекции ФПН с СЗРП является назначение ЛС, обладающих флеботонизирующими и ангиопротекторными свойствами, достойным представителем которых является препарат «Флебодиа 600». Данный лекарственный препарат способствует снижению растяжимости венозной стенки и постепенно увеличивает ее тонус, что имеет зависимость от дозы и длительности приема, снижает застойные явления в венозном сегменте кровообращения. Увеличивает тонус стенок лимфатических капилляров и частоту их сокращений, уменьшает давление лимфы. Нормализует процессы микроциркуляции в результате снижения проницаемости сосудистой стенки капилляро и увеличения ее резистентности, что имеет зависимость от дозы и длительности приема. Препятствует прикреплению лейкоцитов к эндотелию и перемещению их в околовенозные ткани. Увеличивает процессы диффузии кислорода. Имеет противовоспалительный эффект. Увеличивает вазоконстрикторное действие адреналина и норадреналина. Препятствует образованию свободных радикалов. Блокирует синтез простагландинов. В связи с тем, что действующее вещество данного ЛС представляет собой высокоочищенный диосмин растительного просхождения, «Флебодиа 600» выгодно отличается на фармацевтическом рынке среди препаратов назначаемых беременным женщинам своей эффективностью и безопасностью.
Для сравнительного изучения эффективности различных схем лечения проведен статистический анализ полученных данных лабораторно инструментальных методов обследования после фармакологической коррекции групп исследования (таблица 3.23).
Как видно из таблицы частота встречаемости патологических отклонений в группах исследования после проведенного лечения имела тенденцию к снижению. Однако достоверно лучшие результаты получены во II группе, что обусловлено действием препарата «Флебодиа 600», который оказывает положительное действие на маточно-плацентарный кровоток, материнскую и плодовую гемодинамику, равноценно улучшая кровоток как в маточных сосудах, так и в артерии пуповины, аорте и средней мозговой артерии плода с доказанной достоверностью. Также одним из важных клинических эффектов данного препарата является устранение венозного застоя в межворсинчатом пространстве маточно-плацентарной системы, и как следствие увеличение доставки к плоду кислорода и питательных веществ с последующим повышением его компенсаторно-приспособительных реакций (p 0,05).
Наличие нежелательных эффектов после проведения коррекции фетоплацентарной недостаточности с синдромом задержки развития плода представлено в таблице 3.24. Беременные, принимавшие участие в исследовании, одним из минусов «Курантил 25» отметили время и кратность приема – препарат следует принимать до еды или через 1,5-2 часа после еды трижды в день. «Пентоксифиллин» в условиях стационара вводится медленно внутривенно капельно, после чего 20% (8) женщин жаловались на наличие болезненных гематом в области вены локтевой ямки.
Действующее вещество в препарате «Курантил 25» имеет полностью химическое строение, также как и в препарате «Пентоксифиллин». Этот факт увеличивает количество побочных эффектов и степень их выраженности. Случаи гипотензии и тахикардии потребовали коррекции с помощью лекарственных средств и привели к отмене данных препаратов.
При лечении беременных пациенток также следует учитывать такое понятие как «комплаенс» – согласие пациента следовать рекомендациям врача. Все женщины, принимавшие участие в исследовании, отметили отсутствие побочных эффектов от приема препарата «Флебодиа 600», что свидетельствует о хорошей его переносимости. Этот факт позволил всем пациенткам полностью завершить назначенный курс, а кратность приема – 1 раз в сутки, является одним из преимуществ препарата и определяет удобство его применения. Отсутствие во II группе исследования нежелательных побочных эффектов можно объяснить тем, что действующим веществом в препарате «Флебодиа 600» является диосмин – биофлавоноид природного происхождения, полученный в процессе экстрагирования из растений рода Rutaceae.