Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 9
1.1. Общие вопросы фармакотерапии беременных 9
1.2. Частные вопросы безопасности фармакотерапии у беременных 15
1.2.1. Безопасность анальгетиков/антипиретиков 15
1.2.2.Безопасность ЛС при ОРВИ 18
1.2.3. Безопасность применения фитопрепаратов 22
1.2.4. Безопасность антибактериальных ЛС 24
1.2.5. Безопасность антигистаминных ЛС 29
1.2.6. Безопасность ЛС для лечения изжоги 30
1.2.7. Безопасность слабительных ЛС 33
1.2.8. Безопасность антикоагулянтов 34
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1. Организация исследования 37
2.2. Статистический анализ результатов исследования 39
ГЛАВА 3. Результаты первого этапа исследования и их обсуждение 41
3.1. Общие вопросы применения ЛС у беременных 45
3.2. Применение жаропонижающих и обезболивающих 46
3.3. Применение ЛС при острых респираторных заболеваниях
3.3.1. Применение ЛС при кашле 53
3.3.2. Применение ЛС при рините 62
3.3.3. Применение противовирусных ЛС 65
3.4. Применение антимикробных препаратов (АМП) 71
3.4.1. Применение АМП при бронхолегочных заболеваниях 71
3.4.2. Применение АМП при остром пиелонефрите
3.5. Фармакотерапия сезонного аллергического ринита (поллиноза) 81
3.6. Применение ЛС при бессоннице 87
3.7. Применение психотропных ЛС 91
3.8. Применение ЛС при заболеваниях ЖКТ
3.8.1. Применение ЛС при изжоге 96
3.8.2. Применение ЛС при обстипационном синдроме 100
3.8.3. Применение гепатопротекторов 103
3.9. Терапия раннего токсикоза 106
3.10. Применение антикоагулянтов 122
ГЛАВА 4. Результаты второго этапа исследования и их обсуждение 126
Заключение 133
Выводы 137
Практические рекомендации 139
Список сокращений 140
Список литературы
- Безопасность анальгетиков/антипиретиков
- Статистический анализ результатов исследования
- Применение ЛС при кашле
- Применение ЛС при обстипационном синдроме
Введение к работе
Актуальность исследования. По данным международных
эпидемиологических исследований лекарственные средства (ЛС) по назначению
врача или для самолечения получают не менее 80-90% беременных женщин [Daw J.R.
et al., 2011; Lupattelli A. et al., 2014]. Наряду с препаратами железа и витаминно-
минеральными комплексами к числу наиболее часто назначаемых
фармакологических групп относятся анальгетики, антибактериальные средства, ЛС
для лечения заболеваний дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Применение ЛС во время беременности остается одним из наиболее сложных и плохо изученных вопросов клинической фармакологии и практической медицины и приоритетным направлением в области безопасности ЛС Евросоюза и Северной Америки. В РФ ситуация соответствует данным зарубежных авторов и требует проведения активных мероприятий на различных уровнях [Стриженок Е. А., 2005; Ткачева О. Н., 2010; Елисеева Е. В., 2011].
По мнению экспертов, сведения о безопасности применения ЛС во время беременности недостаточны более чем для 80% ЛС, имеющихся на рынке [Adam M.P. et al, 2011]. Нерациональное применение ЛС в период органогенеза сопряжено с риском развития тератогенных эффектов, во II и III триместрах – фетотоксических эффектов, неблагоприятного влияния на течение беременности и родов, адаптацию новорожденного и последующее физическое и психическое развитие ребенка.
В тоже время частоту неблагоприятных исходов беременности, вызванных приемом ЛС, можно уменьшить путем их рационального и контролируемого применения. С этой целью в экономически развитых странах разрабатываются руководства по лечению различных заболеваний в период беременности или выделяются специальные разделы в руководствах по терапии соответствующих нозологий. В 2013 году Минздравом России была инициирована работа по созданию Федеральных клинических рекомендаций по основным нозологическим формам и методам терапии, в том числе в период беременности.
Степень научной разработанности темы. Одним из вариантов оценки
реальной практики назначения лекарственной терапии беременным являются
фармакоэпидемиологические исследования, которые позволяют отслеживать
ситуацию с назначением лекарств на уровне регионов или отдельных лечебно-профилактических учреждений, оценивать их безопасность и соответствие имеющимся международным и национальным стандартам или рекомендациям. До настоящего времени количество фармакоэпидемиологических исследований в России ограничено несмотря на то, что за рубежом они вошли в рутинную практику здравоохранения и дают ценную информацию о стереотипах и безопасности применения ЛС в акушерстве. Результаты фармакоэпидемиологических исследований различного дизайна у беременных освещены в научных работах российских ученых: Стриженок Е. А., Страчунский Л. С., Чилова Р. А., Ткачева О. Н., Разгуляева Н. Ф., Филиппенко Н.Г., Елисеева Е. В., Решетько О. В., Арчегова Э. Г. В реальной клинической практике при типичных, широко распространенных заболеваниях и синдромах (таких как головная боль, лихорадка, изжога, запор, острый пиелонефрит), лекарственные препараты могут быть назначены беременной как акушером-гинекологом, так и терапевтом, причем назначения безрецептурных препаратов зачастую не фиксируются в медицинской документации. В связи с этим изучение выбора лекарственной терапии при распространенных патологических состояниях у
беременных врачами акушерами-гинекологами и врачами терапевтических специальностей путем анкетирования представляется крайне актуальным, т.к. позволяет оценить рациональность подходов к выбору ЛС и выявить закономерности в индивидуальных подходах к фармакотерапии.
Цель исследования. Изучить рациональность назначений ЛС врачами при распространенных заболеваниях и синдромах у беременных в различных регионах России и разработать предложения по выбору ЛС с наилучшим соотношением польза/риск в период беременности.
Задачи исследования.
-
Изучить структуру назначений ЛС врачами различных специальностей для профилактики и терапии широко распространенных заболеваний и синдромов у беременных.
-
Проанализировать соответствие клинической практики использования ЛС у беременных современным рекомендациям и имеющейся информации о безопасности для плода.
-
Выявить факторы, влияющие на назначения ЛС беременным.
-
Проанализировать рекомендации в разделе «Применение во время беременности» в инструкциях по применению препаратов разных производителей.
-
Разработать предложения по оптимизации фармакотерапии беременных.
Методология и методы исследования. Методологической основой послужили
современные концепции фармакоэпидемиологических исследований. Для решения
поставленных задач использовались следующие методы исследования:
фармакоэпидемиологический, описательный.
Научная новизна. Впервые в России получены данные о спектре ЛС,
назначаемых беременным при наиболее распространенных патологических
состояниях (головная боль, лихорадка, сезонный аллергический ринит, бессонница,
тошнота и рвота, запор, изжога, заболевания печени, острые респираторно-вирусные
инфекции (ОРВИ), острый пиелонефрит) и для профилактики ряда осложнений
течения беременности (применение антикоагулянтов, антиагрегантов,
гепатопротекторов, сезонная вакцинация против гриппа).
Впервые в России выявлены наиболее частые медицинские ошибки при
терапии раннего токсикоза, сезонного аллергического ринита, при выборе
анальгетиков/антипиретиков, антибактериальных препаратов, а также ЛС,
предназначенных для лечения ОРВИ и заболеваний ЖКТ в период гестации.
Впервые проведен сравнительный анализ назначений ЛС и выявлена зависимость ошибок при назначении фармакотерапии беременным от специальности врача, а также взаимосвязь фармакотерапии с федеральным округом (ФО), с типом лечебно-профилактическим учреждением (ЛПУ) и, в меньшей степени, со стажем работы специалиста.
Научно-практическое значение работы. Проведенное исследование
позволило выявить наиболее частые ошибки при выборе ЛС беременным врачами разных специальностей, что позволяет использовать эту информацию для разработки программ обучения для акушеров-гинекологов и врачей смежных специальностей, принимающих участие в ведении беременных с соматической патологией.
Проведен сравнительный анализ инструкций зарегистрированных в РФ лекарственных препаратов для лечения широко распространенных патологий во время беременности, показавший отсутствие стандартной терминологии. В значительном количестве случаев выявлена противоречивость рекомендаций по
применению во время беременности ЛС разных производителей, содержащих одно и то же действующее вещество, а в некоторых случаях – и в разных разделах инструкции на один и тот же препарат.
Разработаны предложения по выбору наиболее безопасных ЛС для матери и плода при распространенных заболеваниях и симптомах у беременных.
Материалы исследования позволяют обосновать необходимость пересмотра разделов по применению ЛС во время беременности в инструкциях и могут быть основой для разработки рекомендаций по рациональному использованию ЛС у беременных в России.
Основные положения, выносимые на защиту
-
При часто встречающихся патологических состояниях врачи назначают беременным женщинам широкий спектр ЛС.
-
Тактика ведения беременных с различными соматическими заболеваниями и часто встречающимися синдромами в России не регламентируется едиными рекомендациями и существенно различается у врачей разных специальностей и в разных регионах страны.
-
Фармакотерапия в период беременности во многих случаях не соответствует имеющейся информации об эффективности и безопасности ЛС для матери и плода.
-
Выбор ЛС беременным затрудняет противоречивость информации в разделе «Применение при беременности и лактации» в инструкциях по медицинскому применению лекарственных препаратов разных производителей, содержащих одно и то же действующее вещество.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были
представлены на XVI и XVII Российских национальных конгрессах «Человек и
лекарство» (Москва, 2009, 2010), IV и VI Национальных конгрессах терапевтов
(Москва, 2009, 2011), конференции с международным участием «Безопасность
применения лекарств у беременных и кормящих матерей» (Москва, 2009),
Республиканской научно-практической конференции с международным участием «Лекарственные средства и беременность» (Республика Беларусь, Минск, 2010), I Общероссийской научно-практической конференции «Здоровье женщины» (Москва, 2010), XI съезде Научного общества гастроэнтерологов России «Патология органов пищеварения и ассоциированные с ней заболевания. Проблемные вопросы и пути решения» (Москва, 2011), XII и XVI Всероссийских научных форумах «Мать и Дитя» (Москва, 2011г, 2015г), XXV Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2015), Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Достижения современной фармакологической науки» (Рязань, 2015), V научно-практической конференции «Невынашивание беременности: социальная проблема, медицинские решения» (Москва, 2015).
Апробация работы проведена на заседании апробационной комиссии ФГБУ ГНИЦПМ Минздрава России 20.01.2016 г., протокол № 1/1.
По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ, из них 8 статей в отечественных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.
Внедрение результатов работы. Рекомендации по повышению эффективности и безопасности лекарственной профилактики и терапии широко распространенных во время беременности заболеваний и синдромов внедрены в клиническую практику акушерских отделений ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.
Основные положения диссертации включены в лекционный курс циклов тематического усовершенствования по теме экстрагенитальная патология в
акушерстве и гинекологии на кафедре акушерства, гинекологии, неонатологии, анестезиологии и реаниматологии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, и в школе по экстрагенитальной патологии, организованной терапевтическим отделением ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.
Личный вклад автора. Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора, как на этапе постановки цели и задач, разработки методических подходов и их выполнения, так и при обработке, анализе и обобщении полученных результатов для написания и оформления рукописи. Личный вклад автора является определяющим, заключается в его непосредственном участии на всех этапах работы и составляет более 80 %.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 161 странице печатного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций, содержит 10 рисунков и 40 таблиц. Список литературы включает 317 источников, из них 56 отечественных.
Безопасность анальгетиков/антипиретиков
Рождение здорового ребенка – актуальная проблема современности. Залогом этого является нормальное течение антенатального периода. Охрана материнства и детства относится к приоритетным направлениям здравоохранения на национальных и международном уровнях. На Саммите миллениума в 2000 году улучшение охраны материнства было признано одной из 8 основных целей в области развития на следующее тысячелетие [11]. Для достижения этой цели, в том числе, необходима демедикализация беременности и родов, что было подчеркнуто в 1998 году в принятой Европейским региональным бюро Всемирной организации здравоохранения стратегии «Здоровье для всех в ХХІ веке».
В России отмечается постоянный рост назначений ЛС даже здоровым беременным, что, по мнению главного внештатного специалиста по акушерству и гинекологии Росздравндзора В. Е. Радзинского, является одним из аспектов «акушерской агрессии», требующим неотложного решения [12].
Однако имеются и объективные причины широкого применения ЛС во время беременности. С развитием медицины, появлением вспомогательных репродуктивных технологий, прогрессом в неонатологии, все большее количество женщин в развитых странах, в том числе в России, планируют беременность после 35 лет, тогда как раньше не более 5,5% женщин этой возрастной группы решались на беременность. Вызывает обеспокоенность не только соматическая отягощенность женщин старшего репродуктивного возраста, но и ухудшение здоровья молодых женщин в нашей стране [13].
Популяционные исследования, проведенные за рубежом, показали, что около 5% беременных женщин страдают артериальной гипертензией, более 8% бронхиальной астмой (БА), 1% эпилепсией, не редки заболевания эндокринной системы. По оценкам М.М. Шехтмана в России хроническими заболеваниями страдает около 70% беременных женщин, у 86% во время беременности возникают острые заболевания [14].
По данным Федеральной службы государственной статистики в течение последних лет ухудшились показатели здоровья населения: растет общая и первичная заболеваемость, у женщин репродуктивного возраста отмечается рост распространенности экстрагенитальной патологии. Так, в 2014 г. частота заболеваний сердечно-сосудистой системы у беременных составила 12%, щитовидной железы – 7%, мочеполовой системы – 22%, венозных осложнений – 6%, анемии – 42% [15].
Значительные изменения претерпели медицинские показания для искусственного прерывания беременности [16]. В настоящее время женщины с протезированными клапанами сердца, трасплантированными внутренними органами, и другими заболеваниями, требующими постоянной лекарственной терапии по жизненным показаниям, все чаще решаются на беременность.
В систематическом обзоре фармакоэпидемиологических исследований, проведенных в развитых странах с 1989 по 2010 год, показано, что как минимум половине беременных назначали ЛС (помимо ВМК), а во Франции и Германии большинство беременных использовали одно и более ЛС (93% и 85% соответственно), причем в 2-4,6% назначались ЛС, потенциально опасные для плода. В течение беременности среднее количество принимаемых препаратов колебалось от 1,7 до 13,6 [1]. Аналогичные данные получены и в опубликованном в 2014 г. многонациональном исследовании, включавшее интернет-опрос за период с октября 2011 по февраль 2012 гг. 9 459 беременных и родивших женщин [2].
Несмотря на высокую частоту применения ЛС беременными, их влияние на течение беременности и развивающийся плод остается малоизученной и противоречивой областью. В соответствии с существующими требованиями все новые ЛС до их разрешения для применения в клинической практике проходят исследования в экспериментах на разных видах животных. Однако накопленные данные свидетельствуют, что полностью экстраполировать экспериментальные данные на людей нельзя, т.к. они могут давать как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты. Анализ информации о ЛС, вышедших на фармацевтический рынок США в последние 30 лет, показал, что более чем для 90% из них клинический опыт недостаточен для определения тератогенного риска [6]. В последние годы активно обсуждаются вопросы необходимости активного включения беременных в клинические исследования (КИ) [17].
Применение ЛС во время беременности и лактации стало предметом пристального внимания после талидомидовой трагедии 1950-1960 гг., во многих странах был изменен порядок регистрации ЛС, активно стала развиваться тератология как самостоятельная наука.
К настоящему времени описан целый ряд возможных последствий применения ЛС во время беременности: - врожденные пороки развития (ВПР), некоторые из которых требуют сложных, иногда повторных хирургических вмешательств, в том числе в раннем неонатальном периоде, и могут являться причиной смерти плода/ребенка; - нарушение функционирования органов и систем (угнетение дыхания и сердечной деятельности новорожденного, острая почечная недостаточность, нарушение функции щитовидной железы и надпочечников; нейроповеденческая тереатогенность, влияние на умственное развитие); - острая интоксикация и синдром отмены у новорожденных; сенсибилизация, склонность к развитию аллергических реакций; онкология в отдаленном периоде (т.н. трансплацентарный канцерогенез); - влияние на течение беременности (нарушение имплантации плодного яйца, преждевременные роды, торможение родовой деятельности); резорбция или выкидыш на стадии эмбриогенеза; задержка внутриутробного развития плода (ЗВРП); антенатальная гибель плода; осложнения послеродового периода.
Статистический анализ результатов исследования
При анализе таблиц сопряженности выявлено, что респонденты-врачи в разных кластерах достоверно различаются по специальности, типу ЛПУ и ФО (р 0,0001 для каждого) и не отличаются по стажу (р=0,1126). В двух наиболее крупных и однородных кластерах четко прослеживается связь со специальностью. Во втором кластере (n=468) преимущественно были терапевты и практически все врачи других специальностей, работающие преимущественно амбулаторно, более половины врачей ПФО, большинство врачей ДФО. В третьем кластере (n=448) преобладали акушеры-гинекологи, связь с типом ЛПУ была минимальной, в эту группу вошли большинство врачей ЦФО, почти все врачи СЗФО и более половины врачей УФО. В первом кластере (n=166) большинство врачей работали в стационаре, в эту группу вошли врачи разных специальностей из всех федеральных округов.
При анализе взаимосвязи между специальностью и фармакотерапией были выявлены различия в тактике применения психотропных ЛС, медикаментозной терапии при раннем токсикозе, глюкокортикостероидов (ГКС) при поллинозе, НФГ, антиагрегантов, препаратов железа, некоторых АМП и препаратов для лечения ОРВИ. Сравнение модулей стандартизованных коэффициентов показывает, что все предикторы, объясняющие различие специальностей, имеют примерно одинаковые вклады в это различие (значения внутри интервала 0,1 – 0,2). Лишь один признак (применение ЛС при молочнице) имеет значение 0,3048. Таким образом, различие между специальностями имеет достаточно большой спектр признаков (21 предиктор), все эти признаки дают примерно равные вклады. Учитывая значение показателя конкордации равное 87,6% и высокий процент совпадения фактической и предсказанной специальности у акушеров-гинекологов и терапевтов (87,8% и 72,1% соответственно) можно говорить о том, что имеются значимые различия в тактике ведения беременных с соматической патологией у врачей разных специальностей – акушеров-гинекологов и терапевтов. Перечень признаков, отобранных при пошаговом алгоритме включения и исключения в уравнение логистической регрессии представлен в Приложении 11.
Отличия в лечебной тактике врачей, работающих в стационаре, заключались в применении НМГ, дезлоратадина, цефалоспоринов при пиелонефрите, АСК во II триместре и фитотерапии при кашле в I триместре, однако эти различия не могут быть объяснены имеющими предикторами достаточно надёжно (показатель конкордации 66,0%).
Проанализированные интервалы стажа также не приводят к резким изменениям в отношении выделенных признаков, а именно, применение НМГ, некоторых ЛС для лечения ОРВИ, Гевискона, пиридоксина при раннем токсикозе, ЛС при запоре, психотропных ЛС, и не могут быть надежно определены этими предикторами (показатель конкордации 65,5%).
Определяющие различия в тактике были отмечены в зависимости от федерального округа (показатель конкордации 82,9%). Было определено 45 предикторов, максимальные значения модулей стандартизованных коэффициентов были определены для применения (в порядке убывания): дезлоратадина при поллинозе, ЛС при острой боли в I триместре, эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ), макрогола и нитроксолина. Также наблюдаются различия в выборе некоторых ЛС для лечения ОРВИ, токсикоза, анемии, вагинального кандидоза, анальгетиков/антипиретиков, анитикоагулянтов. Причем наиболее хорошо предсказываются именно ЦФО и ПФО (69,0% и 91,8% соответственно), т.е. в этих округах респонденты однородны и на вопросы отвечают практически одинаково, тогда как по другим федеральным округам этого не наблюдается. Перечень признаков, отобранных при пошаговом алгоритме включения и исключения в уравнение логистической регрессии представлен в Приложении 12.
Результаты исследования показали, что 17 (1,6%) респондентов-врачей считают, что за время своей практической работы наблюдали тератогенные или эмбриотоксические эффекты при применении ампициллина, атенолола, ацикловира, мерказолила, биологическая активная добавка (БАД) для снижения веса, ко-тримоксазола, джозамицина, гентамицина, дексаметазона, метронидазола, тетрациклина, трийодтиронина, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (без указания ТН), ципрофлоксацина и метоклопрамида.
Известно, что с момента зачатия примерно до 11-го дня действует принцип «все или ничего» [2]. При этом на вопрос анкеты: «Что нужно предпринять при приеме беременной в первые 2 недели после зачатия ЛС, противопоказанного при беременности?», - лишь 17,7% ответили, что не нужно предпринимать никаких действий, т.к. это не опасно (таблица 1).
Рекомендации врачей в случае применения женщиной противопоказанного ЛС в первые 2 недели после зачатия Все Акушеры-гинекологи Врачи-терапевты Врачи другихспециальностей абс. % абс. % абс. % абс. % не нужно предпринимать никаких действий 192 17,7 99 17,8 68 17,9 25 17,1 рекомендовать прерывание беременности 656 60,6 337 60,6 236 62,1 83 56,8 не ответили 145 13,4 61 11,0 56 14,7 28 19,2 Другое1 90 8,3 59 10,6 20 5,3 10 6,8 1 консультация генетика или клинического фармаколога, самостоятельное решение женщины после сообщения о возможном риске, динамическое наблюдение, обследование в 12 недель беременности, анализ на ХГЧ и/или на альфа-фетопротеин, принятие решения после пренатального скрининга, индивидуально, в зависимости от препарата Исследование также показало, что отсутствие в РФ собственной классификации категорий риска ЛС для плода вынуждает прибегать к классификациям, утвержденным в других странах, а именно, к классификации FDA. Этой классификацией пользуются 70% терапевтов, 76,6% акушеров-гинекологов и 56,9% врачей других специальностей (р 0,0001). Врачи, работающие в стационарах, значительно чаще применяют классификацию FDA, чем врачи амбулаторного звена (75,0% против 68,2%, р=0,0126).
В I триместре беременности примерно пятая часть врачей (244 анкеты, 22,6%) избегает назначения жаропонижающих средств. Во II и III триместрах фармакотерапия при лихорадке назначается чаще, только 11,6% и 10,8% врачей соответственно, не ответили на вопрос или указали, что направляют пациентку к другому специалисту. Более половины врачей (рисунок 3) на любом сроке беременности отдают предпочтение парацетамолу (50,9%, 58,2% и 60,6% в I, II и III триместре соответственно).
В целом назначения терапевтов были более рациональны (таблицы 2-4), чем акушеров-гинекологов: терапевты достоверно чаще назначали парацетамол (р 0,008 для каждого триместра), реже – АСК (р 0,0001 для каждого триместра) и комбинированные ЛС (р 0,006 для II и III триместра).
Применение ЛС при кашле
Беременные относятся к группе риска по развитию тяжелых осложнений гриппа, в том числе с летальными исходами, поэтому основные меры у этой категории пациентов должны быть направлены на его профилактику [204]. Вакцинация в нашем исследовании была указана в 1 анкете, однако формулировка вопроса не позволяет оценить, насколько часто врачи рекомендуют вакцинацию против гриппа беременным. Зарубежные эксперты рекомендуют вакцинировать беременных, особенно с сопутствующими заболеваниями, от сезонного гриппа, а также от гриппа А/Н1N1 в период циркуляции вируса. Вакцинацию от «сезонных» форм гриппа предложено включить в программу предгравидарной подготовки супружеских пар и в Клиническом протоколе лечения гриппа, и его осложнений у беременных, разработанном рабочей группой семинара «Репродуктивный потенциал России» (2010-2011гг.) [205]. В 2014 году сезонная вакцинация от гриппа впервые была внесена в Национальный календарь прививок [206], в 2015 г. были утверждены Федеральные клинические рекомендации «Вакцинация беременных против гриппа» [207]. Необходимость вакцинации супружеских пар на этапе предгравидарной подготовки, а также беременных указана и в Национальном руководстве «Акушерство» (2015 г.) [208].
Последствия пандемии гриппа А/H1N1 в 2009 году явились основанием и для изменения рекомендаций по лекарственной профилактике и терапии гриппа. В частности, международные эксперты пришли к заключению, что польза применения ингибиторов нейраминидазы для профилактики и лечения гриппа А/Н1N1 во время беременности перевешивает потенциальный риск [209, 210]. Применение этой группы препаратов для лечения гриппа у беременных рекомендовано в Письме МЗ РФ от 5 ноября 2009 года N 15-411012-8693 «О применении противовирусных препаратов у женщин в период беременности и в послеродовый период при лечении инфекции, вызываемой вирусом гриппа типа A(H1N1)» [211], а также в клиническом протоколе лечения гриппа и его осложнений у беременных, разработанном в 2010-2011 гг. рабочей группой семинара «Репродуктивный потенциал России» [205]. В нашем исследовании препараты этой группы были указаны только в 1 анкете (0,1%).
В настоящее время существует несколько разработанных рекомендаций по лечению гриппа. В клинических рекомендациях «Грипп у беременных», разработанных ФГБУ «НИИ гриппа» МЗ РФ (утверждены 30.10.2014 г) для лечения гриппа и ОРВИ у беременных предлагаются, кроме ингибиторов нейраминидазы, умифеновир и ИФ альфа-2b в суппозиториях [212]. В разработанный в 2014 году на базе ГБУЗ ИКБ №1 «Проект Федеральных клинических рекомендаций по диагностике и лечению сезонного гриппа, в том числе гриппа, вызванного вирусом A(H1N1)» были включены не только ингибиторы нейраминидазы, но также ИФ (в виде назальных капель, геля, мази, свеч), индукторы ИФ (Циклоферон, Амиксин, Кагоцел и др.), Арбидол, Ингавирин. Отдельно было подчеркнуто, что эти рекомендации применимы ко всем группам пациентов, включая беременных женщин и детей грудного возраста [213]. Многие из перечисленных ЛС являются отечественными разработками, не имеют достаточных оснований для назначения с точки зрения доказательной медицины, не зарегистрированы в большинстве других стран, а опыт их применения во время беременности ограничен. В Национальном руководстве «Акушерство» для лечения гриппа рекомендуются ингибиторы нейраминидазы и ИФ альфа-2b, а для фармпрофилактики – ИФ альфа-2b и умифеновир [208].
Блокаторы М2-каналов практически утратили свое клиническое значение при гриппе в связи с высоким уровнем резистентности к ним у большинства штаммов вируса гриппа. Препараты относятся к категории «С» по классификации FDA и противопоказаны во время беременности в связи тератогенными свойствами, выявленными в опытах на животных, и различными ВПР, описанными при применении амантадина у беременных женщин. Тем не менее, в нашем исследовании адамантаны назначали 0,2% и 0,8% врачей в I и II-III триместрах соответственно.
Антибактериальные препараты, указанные врачами в 6 анкетах, не оказывают влияния на течение вирусных инфекций, не предупреждают развития бактериальных осложнений, сопряжены с риском развития нежелательных эффектов и роста антибиотикорезистентности [214]. Кроме того, применение антибиотиков во время беременности ассоциируется с повышенным риском развития БА, поллиноза и экземы у детей [215]. Ацикловир, валацикловир и фамцикловир являются противогерпетическими препаратами, поэтому их применение при ОРВИ не обосновано, несмотря на то, что их безопасность (особенно ацикловира) у беременных достаточно хорошо изучена, и все они относятся к категории «В» по классификации FDA [214].
Большое количество ТН и крайне низкую частоту указания эффективных противогриппозных препаратов на данный вопрос, можно объяснить отсутствием клинического опыта ведения беременных с ОРВИ и, в частности, гриппом, а также отсутствием методических рекомендаций по профилактике и лечению гриппа у данной категории пациентов на тот момент (анкетирование проводилось в 2008-2009 году, до пандемии гриппа-2009).
Применение ЛС при обстипационном синдроме
В связи с недостатком адекватных исследований сложным представляется и выбор конкретного препарата беременной женщине. В систематическом обзоре, опубликованном в 2014 г., была продемонстрирована эффективность следующих мероприятий при тошноте и рвоте во время беременности: точечный массаж, иглоукалывание, применение ГКС, имбиря, метоклопрамида, ондансетрона, прохлорперазина, прометазина и пиридоксина [272]. Однако авторы последнего Кохрановского систематического обзора 2015 года (37 исследований, почти 5500 беременных), делают вывод, что в связи с неоднородностью исследований по вмешательству и дизайну, сформулировать конкретные рекомендации не представляется возможным. Отмечено, что недостаточно доказательств для рекомендации любой из исследуемых тактик, как эффективной при тошноте и рвоте во время беременности. Тем не менее, авторами подчеркивается, что этот вывод не означает, что применяемые терапевтические подходы были не эффективны [273]. При отсутствии доказательных рекомендаций, эксперты предлагают разработку алгоритма терапии, основанного на данных о безопасности ЛС, т.е. терапию рекомендуется начинать с наиболее хорошо изученных препаратов, зарекомендовавших себя достаточно безопасными для плода и матери, а в случае их неэффективности переходить на применение других антиэметиков [237].
В нашем исследовании наиболее часто рекомендуемым видом лечения оказалась инфузионная терапия. Этот вид терапии назначался преимущественно врачами госпитального звена, что, с одной стороны, обусловлено наличием условий для проведения этого вида лечения, а, с другой, может быть косвенным признаком более тяжелого состояния госпитализированных женщин, в том числе нарушения водно-электролитного баланса. Для инфузионной терапии применяли солевые растворы, 5%, 10% и 20% глюкозу, сульфат магния, аскорбиновую кислоту, витамины группы В, кокарбоксилазу, Реамберин, белки и препараты плазмы, аминокислоты для парентерального питания, Цитофлавин, Нормофундин Г-5, Гемодез.
Сравнительных исследований применеия различных растворов для парентерального введения у беременных женщин с тошнотой и рвотой не проводилось. Для восполнения объема циркулирующе крови эксперты рекомендуют отдавать предпочтение изотоническому раствору натрия хлорида или раствору Хартмана [274]. При необходимости к физиологическому раствору можно добавить калия хлорид и тиамин (или раствор поливитаминов) [275]. Тиамин показан для профилактики энцефалопатии Гайе-Вернике всем беременным, госпитализированным в связи с токсикозом тяжелой степени, у которых рвота продолжается более 3 недель. Рекомендуется его введение в течение 2-3 дней (100 мг тиамина на 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида, внутривенно, в течение 30-60 минут) [276]. Напротив, гипертонические растворов глюкозы повышают риск развития энцефалопатии Гайе-Вернике, в связи с чем противопоказаны беременным [275].
Инфузионная терапия должна проводиться под контролем уровня электролитов (натрия, калия, кальция, магния), При проведении инфузионной терапии необходимо учитывать, что быстрая коррекция гипонатриемии может привести к осмотическому отеку в богато кровоснабжаемом белом веществе моста и, как следствие, к центральному понтинному миелинолизу [277]. При выявлении низких уровней кальция и магния, сначала проводится коррекция гипомагниемии (2 г болюсно в течение 10-20 минут, и 1 г на 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида в/в капельно), после восстановления уровня магния, если кальций сыворотки остается низким, можно ввести 1-2 г глюконата кальция в 50 мл 5% глюкозы в течение 10-20 минут. При раннем токсикозе, сопровождающемся явлениями обезвоживания, особенно, если пациентка, в силу плохого самочувствия, придерживается постельного режима, необходимо оценить риск тромбоэмболических осложнений и решить вопрос о необходимости назначения НМГ в профилактической дозе [278, 279].
Есть данные о том, что добавление диазепама (указан в 1 анкете) к регидратационным растворам позволяет снизить число повторных госпитализаций у беременных с НР, рефрактерной к стандартному лечению (n = 31, средняя доза 62,8 + 24.5 мг) [280], однако безопасность диазепама у женщин с ранним токсикозом остается неизвестной.
Наиболее часто рекомендуемым антиэметиком в нашем исследовании оказался метоклопрамид (Церукал). По классификации безопасности применения во время беременности FDA он относится к категории «В», и рассматривается в качестве препарата выбора при раннем токсикозе в некоторых европейских странах и Израиле, однако в большинстве зарубежных стран является препаратом второго выбора после Н1-ГБ [281, 282]. Его эффективность изучалась в КИ у женщин с тяжелой рвотой. У беременных с НР метоклопрамид проявлял равную эффективность с прометазином [283], а его сочетанное применение с пиридоксином позволяло существенно снизить количество эпизодов рвоты по сравнению с монотерапией прохлоперазином или прометазином [282].
Безопасность применения метоклопрамида при раннем токсикозе подтверждена результатами анализа двух крупных регистров в Израиле [284] и Дании [285], включавших соответственно почти 3500 и 28500 беременных, получивших его в I триместре. Применение метоклопрамида не было ассоциировано с увеличением риска серьезных ВПР, спонтанного аборта или антенатальной гибели плода.