Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1 История развития учения об инфаркте миокарда 14
1.2 Современные представления о патогенезе инфаркта миокарда 17
1.3 Современные подходы к оценке риска у больных острым коронарным синдромом 18
1.4 Клинико-эпидемиологические особенности инфаркта миокарда у женщин 21
1.5 Патоморфологические и патогенетические особенности ишемической болезни сердца у женщин 23
1.6 Факторы сердечно-сосудистого риска у женщин 26
1.7 Специфические аспекты фармакологической и реперфузионной терапии ишемической болезни сердца у женщин 29
Глава 2. Матералы и методы исследования 33
2.1 Клиническая характеристика больных 33
2.2 Статистическая обработка 34
2.3 Методы фармакоэпидемиологического анализа 35
2.4 Многофакторный анализ 38
2.5 Оценка отдаленной выживаемости 39
Глава 3. Результаты исследования 41
3.1 Клиническая характеристика больных острым инфарктом миокарда 41
3.2 Гендерные особенности лечения больных острым инфарктом миокарда 46
3.2.1 Частота и структура назначения лекарственных средств больным острым инфарктом миокарда мужского и женского пола 46
3.2.2 Фармакоэпидемиологический анализ применяемых лекарственных средств за период 2003–2015гг. 56
3.2.3 АТС/DDD - анализ лекарственных средств, используемые для лечения инфаркта миокарда у пациентов мужского и женского пола 66
3.2.4 DU90%-анализ и VEN-анализ лекарственных средств, применяемых при лечении инфаркта миокарда у мужчин и женщин 72
3.3 Анализ эффективности лечения больных острым инфарктом миокарда мужского и женского пола 76
3.3.1 Независимые прогностические факторы риска смертельного исхода в стационаре 76
3.3.2 Выявление наиболее значимых предикторов летального исхода в стационаре 80
3.3.3 Создание прогностической модели оценки риска летального исхода 86
3.3.4 Сравнение предложенной шкалы оценки риска госпитальной летальности больных острым инфарктом миокарда с прогностическими моделями GRACE и РЕКОРД 94
3.3.5 Оценка влияния госпитальной терапии на прогноз острого инфаркте миокарда, выполненная с использованием разработанной шкалы оценки риска 96
3.3.6 Анализ влияния на госпитальный прогноз тромболитической терапии у больных инфарктом миокарда мужского и женского пола 100
3.3.6.1 Характеристика больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST мужского и женского пола, получавших и не получавших тромболитическую терапию. 100
3.3.6.2 Оценка влияния лекарственной реперфузии на исход заболевания у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST мужского и женского пола различного риска 104 3.3.6.3 Анализ госпитальной летальности больных инфарктом миокарда мужского и женского пола, получавших тромболитическую терапию, по возрасту 105
3.3.6.4 Причины смерти пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST мужского и женского пола, получавших тромболитическую терапию, по сравнению с пациентами, не подвергшимися реперфузии 107
3.4 Анализ выживаемости больных инфарктом миокарда в отдаленный период с позиции гендерных особенностей 110
3.4.1 Однофакторный анализ выживаемости больных инфарктом миокарда мужского и женского пола в отдаленный период 110
3.4.2 Многофакторный анализ отдаленной выживаемости больных инфарктом миокарда мужского и женского пола методом регрессионной модели Кокса 116
Глава 4. Обсуждение результатов 119
Выводы 130
Практические рекомендации 131
Список сокращений 132
Список литературы 134
- Современные подходы к оценке риска у больных острым коронарным синдромом
- Фармакоэпидемиологический анализ применяемых лекарственных средств за период 2003–2015гг.
- Оценка влияния госпитальной терапии на прогноз острого инфаркте миокарда, выполненная с использованием разработанной шкалы оценки риска
- Однофакторный анализ выживаемости больных инфарктом миокарда мужского и женского пола в отдаленный период
Введение к работе
Актуальность исследования
Болезни системы кровообращения и ишемическая болезнь сердца (ИБС), в частности, являются основной причиной смерти в Российской Федерации и во многих других странах мира (Шальнова С.A., 2012, Эрлих, АД., 2011, Welsh R.C., 2012Ошибка! Источник ссылки не найден.). В структуре женской смертности на первом месте, как и у мужчин, стоят сердечно-сосудистые заболеваний (Браунвальд Е., 2012, Оганов Р.Г., 2012). В динамике отмечается тенденция к снижению смертности от ИБС. В тоже время число женщин, умирающих от инфаркта миокарда (ИМ) каждый год, продолжает повышаться от 36,9 на 100000 населения в 2005г. до 40,0 на 100000 населения в 2014г. (Дианов М.А., 2015).
Высокие показатели смертности от ИМ среди женского населения объясняются многими причинами, одной из которых является недостаточная и несвоевременная диагностика ИБС у женщин, связанная с атипичным клиническим проявлением болезни (Яковлев В.В., 2010, Майчук Е.Ю., 2011). Кроме того, женщины часто недооценивают симптомы ИМ, что отрицательно сказывается на качестве и адекватности оказания им первой помощи (Курочкина О.Н., Спасский А.А., 2012, Семакина, А.В., 2010). Важным условием улучшения результатов оказания медицинской помощи пациентам с сердечно-сосудистой патологией является применение в ежедневной клинической практике современных рекомендаций по диагностике и лечению острого коронарного синдрома (ОКС), которые предписывают, что лечение мужчин и женщин не должно отличатся (Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2012).
На основании вышеизложенного, становится актуальным изучение особенностей клинического течения и исходов ИМ среди мужчин и женщин и выявление предикторов неблагоприятного ближайшего и отдаленного прогнозов заболевания; проведение оценки качества оказания медицинской помощи пациентам с ИМ различного пола в условиях реальной клинической практики с учетом выявленных факторов риска и соответствия данного лечения современным рекомендациям.
Степень разработки темы
Анализ литературных источников показал, что кардиоваскулярные заболевания являются одной из главных причин смерти во всех странах мира. В Европе от сердечно-сосудистых заболеваний умирает 42% женщин и 38% мужчин в возрасте до 75 лет (Perk J., 2012). В Российской Федерации смертность от ИБС составляет 342,3 на 100000 человек населения, в том числе острый ИМ, на долю которого приходится 44,4 на 100000 человек населения (Дианов М.А., 2015). По данным регистра РЕКОРД госпитальная летальность пациентов с острым ИМ составила 13,2% (Эрлих А.Д., Грацианский Н.А., 2011).
Клинические исследования, на основании которых строятся современные клинические рекомендации, имеют ряд недостатков, таких как ограниченное включение в исследование женщин (около 30%), недостаточная частота проведения гендерного анализа (лишь 50%) (Luo Y., 2009, Оганов Р.Г. и др., 2012).
Другим источником информации для оценки эффективности и безопасности лечения могут быть наблюдательные исследования, при проведении анализа результатов которых необходим дифференциальный подход с учетом гендерных особенностей течения и исходов заболевания.
Все вышеизложенное позволяет определить цель данного исследования.
Цель исследования
Оценить фармакоэпидемиологию и исходы острого инфаркта миокарда с позиций гендерных особенностей.
Задачи исследования
-
Изучить гендерные особенности клинического течения и лабораторно-функциональных показателей у пациентов с острым инфарктом миокарда.
-
Изучить структуру врачебных назначений при лечении больных острым инфарктом миокарда в динамике за 13 лет, выявить гендерные различия проводимой терапии, определить
соответствие назначаемых лекарственных средств и эндоваскулярных вмешательств больным острым инфарктом миокарда научным клиническим рекомендациям.
-
Провести оценку влияния лекарственной терапии и реперфузионных вмешательств, проводимых больным острым инфарктом миокарда мужского и женского пола, на госпитальную выживаемость с учетом выявленных наиболее значимых факторов риска летального исхода инфаркта миокарда.
-
Оценить влияние лекарственной терапии и чрескожных коронарных вмешательств, проводимых в остром периоде инфаркта миокарда, на выживаемость больных мужского и женского пола в отдаленный период заболевания.
Научная новизна
Впервые на основании регионального регистра установлено, что острый период инфаркта миокарда у женщин отличается тяжелым течением с более высокими показателями госпитальной смертности, чем у мужчин, что обусловлено более пожилым возрастом и широким спектром сопутствующих заболеваний у пациентов женского пола.
В результате проведенного фармакоэпидемиологического анализа лечения больных острым инфарктом миокарда выявлена высокая частота назначения рекомендованных лекарственных средств. Показано, что в динамике за 13 лет произошла смена тактики ведения пациентов с консервативной на инвазивную, выявлено увеличение частоты назначения статинов, проведения реперфузионной терапии и чрескожных коронарных вмешательств пациентам мужского и женского пола. Установлено, что в период с 2003-2014гг. женщинам реже проводилась тромболитическая терапия и чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ), по сравнению с мужчинами. В 2014-2015гг. женщины подвергались реперфузии и ЧКВ с той же частотой, что и пациенты мужского пола.
Впервые в результате комплексного анализа данных о клиническом течении, лабораторно-функциональных методов исследования пациентов с острым инфарктом миокарда выявлены независимые факторы риска летального исхода инфаркта миокарда в стационаре у больных мужского и женского пола. Разработана шкала оценки риска летального исхода с учетом гендерных особенностей, которая использовалась в ходе дальнейшего анализа для оценки эффективности проводимой терапии острого инфаркта миокарда. Установлено, что применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и бета-адреноблокаторов (БАБ) ассоциировалось с улучшением госпитального прогноза у пациентов мужского и женского пола. Впервые доказано, что проведение тромболитической терапии у мужчин в возрасте до 70 лет ассоциировалось с уменьшением госпитальной летальности, тогда как у женщин в возрасте старше 65 лет данный метод лечения не улучшал госпитальный прогноз.
Впервые на основании 13-летнего ретроспективного анализа выявлены предикторы неблагоприятного отдаленного прогноза инфаркта миокарда, с учетом которых доказано улучшение отдаленной выживаемости пациентов мужского пола, подвергшихся стентированию коронарных артерий. Среди пациентов женского пола проведение медикаментозной реперфузии ассоциировалось с улучшением отдаленного прогноза только в группе низкого госпитального риска.
Положения, выносимые на защиту
-
Больные ИМ женского пола более пожилого возраста, имеют большее количество сопутствующих заболеваний, включающих такие, как сахарный диабет (СД), дислипидемию (ДЛЕ), нарушение жирового обмена (НЖО), гипертоническую болезнь (ГБ), по сравнению с пациентами мужского пола. При поступлении у женщин отмечаются более высокие показатели глюкозы и холестерина крови, сниженная скорость клубочковой фильтрации и более низкие показатели гемоглобина крови. У женщин отмечается более тяжелое течение острого периода ИМ: чаще регистрируется сердечная недостаточность III-IV класса по Killip.
-
Лечение больных инфарктом миокарда соответствует Российским национальным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению острого инфаркта миокарда. Выявлено использование лекарственных средств с доказанной эффективностью и безопасностью. В период с 2003-2014гг. пациентам женского пола реже проводилась тромболитическая терапия,
коронарография и стентирование, по сравнению с пациентами мужского пола. В 2014-2015гг. женщины подвергались реперфузии и ЧКВ с той же частотой, что и пациенты мужского пола.
-
Проведение ТЛТ у пациентов мужского пола в возрасте до 70 лет ассоциируется со статистически незначимым снижением частоты развития летального исхода, у пациентов женского пола старше 65 лет данный метод лечения ассоциировался с ухудшением госпитального прогноза.
-
Разработанная прогностическая модель риска летального исхода позволяет стратифицировать больных ИМ мужского и женского пола по степени риска и учитывает гендерные особенности течения заболевания.
-
Стентирование коронарных артерий способствует улучшению отдаленной выживаемости у пациентов мужского пола. У пациентов женского пола с низким риском госпитальной летальности проведение ТЛТ способствует улучшению отдаленного прогноза.
Научно-практическая значимость
В ходе фармакоэпидемиологического анализа изучена структура врачебных назначений при лечении больных острым ИМ на стационарном этапе в динамике за 13 лет: установлено соответствие врачебных назначений научным рекомендациям и переход к лекарственным средствам с более благоприятный профилем клинической эффективности и безопасности среди пациентов мужского и женского пола. При этом женщинам реже проводилась реперфузионная терапия и чрескожные коронарные вмешательства, по сравнению с мужчинами.
Предложены новые подходы к оценке эффективности медикаментозного лечения и реперфузионных вмешательств у больных острым ИМ с учетом выявленных предикторов летального исхода заболевания и использованием авторской прогностической шкалы, что способствует более точному прогнозу исхода заболевания с учетом гендерных особенностей. С улучшением госпитального прогноза у мужчин и женщин ассоциировалось применение ИАПФ и БАБ. Проведение фибринолиза у мужчин до 70 лет статистически незначимо уменьшало госпитальную летальность, у женщин старше 65 лет данный метод лечения оказал отрицательное влияние на госпитальную выживаемость. Проведение ТЛТ улучшало отдаленную выживаемость пациентов женского пола низкого риска госпитальной смертности. С улучшением отдаленной выживаемости у пациентов мужского пола ассоциировалось стентирование коронарных артерий.
Методология и методы исследования
Диссертационное исследование проводилось в несколько этапов. В рамках первого этапа проведено ретроспективное исследование историй болезней пациентов с установленным диагнозом ИМ, госпитализированных в ГБУЗ РК «Кардиологический диспансер» в период с 2003 по 2015 гг. Критерии включения: установленный диагноз ИМ, наличие симптомов ОКС, повышение уровня маркеров некроза миокарда (тропонинов и/или МВ-КФК), наличие или отсутствие изменений на электрокардиограмме, характерных для ОКС (подъем сегмента SТ, патологический зубец Q, отрицательный коронарный Т, впервые возникшая полная блокада левой ножки пучка Гиса). Критерии исключения: установленный диагноз нестабильная стенокардия, госпитализация позднее 7 дней от начала развития ИМ. Истории болезней выбраны методом случайного бесповторного отбора. Всего проанализировано 1691 история болезни. Все пациенты разделены на группы пациентов мужского и женского пола. В базу данных включена информация о возрасте, поле, времени от появления болевого синдрома до госпитализации, результаты клинического осмотра при поступлении, лабораторных и функциональных исследований, сведения о сопутствующих заболеваниях, осложнениях и исходах ИМ, методах лечения, используемых лекарственных препаратах, их дозах, кратности и длительности назначения.
Второй этап научной работы посвящен анализу и статистической обработке полученной информации. В ходе него проведен фармакоэпидемиологический анализ лечения больных ИМ на госпитальном этапе в динамике за 13 лет с использованием частотного анализа, АТС/DDD-методологии, VEN-анализа с учетом гендерных особенностей. Методом регрессионного многофакторного анализа разработана прогностическая модель стратификации риска летального исхода ИМ, которая использовалась в ходе дальнейшего исследования для оценки эффективности проводимой терапии.
Степень достоверности и апробация материалов исследования
Степень достоверности определяется достаточным числом историй болезней (1691 история болезни), включенных в исследование, а также внутренней и внешней валидностью. Внешняя (наглядная) валидность обеспечивалась за счет сплошного включения пациентов, удовлетворяющих заданным требованиям, и изучения реальных изменений в состоянии больных ИМ в реальной клинической практике. Исключение случайной ошибки для сохранения внутренней валидности результатов ретроспективного анализа обеспечивалось за счет большого количества больных, выбранных случайным методом, и корректных методов статистической обработки.
Внедрение в практику
Результаты диссертации используются в процессе преподавания на кафедре внутренних болезней №2 Коми филиала ФГБОУ ВО «Кировский государственный медицинский университет» МЗ РФ
Апробация и публикации материалов исследования
Фрагменты исследования представлены на I Международном научно-образовательном форуме молодых кардиологов «Кардиология: на стыке настоящего и будущего» (Самара, 2012г.), Х и ХI Всероссийской молодежной научной конференции Института физиологии КНЦ УрО РАН «Физиология человека и животных: от эксперимента - к клинической практике» (Сыктывкар, 2011 г. и 2012 г.), III Международной Научно-практической Конференции с участием молодых ученых «Клинические и теоретические аспекты современной медицины» (Москва, 2011), III Международном образовательном форуме «Российские дни сердца» (Москва, 2015), ХI Научно-практической конференции (РосОКР) с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2015), 4-ой Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2015), на научных конференциях Коми филиала ГБОУ ВПО «Кировская Государственная медицинская Академия», республиканских терапевтических конференциях.
По результатам диссертации опубликовано 24 печатные работы, из них 4 статьи в центральных научных медицинских журналах, включенных в перечень ВАК.
Личный вклад автора
Автор принимал личное участие в сборе информации, а также в изучении и обработке полученных результатов. На основании проведённой работы автор сделал обобщающие выводы и разработал практические рекомендации.
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа изложена на 159 страницах машинописного текста, состоит из введения; главы, посвященной обзору литература; материалов и методов исследования; главы, посвященной результатам собственных исследований; обсуждения результатов и выводов, практических рекомендаций и списка литературы. В диссертации представлены 26 таблиц и 33 рисунка. Список литературы представлен 206 источниками (83 отечественных и 123 зарубежных).
Современные подходы к оценке риска у больных острым коронарным синдромом
Стратификация риска неблагоприятных исходов острого коронарного синдрома помогает в оценке качества и эффективности медицинской помощи больным с ОКС [110]. При этом используют различные стратификационные модели. Для больных с ОКСбпST применяют шкалы TIMI, GRACE, PURSUIT [87,93,114,117,164]; для больных с ОКСпST – TIMI II [165]; при направлении больных на чрескожные коронарные вмешательства используется шкала CADILLAC [123].
В 2000г. на основании двух крупных исследований TIMI – IIB и ESSENCE, посвященных сравнению нефракционированного гепарина и энксапарина при ОКСбпST Antman и соавторами была предложена шкала TIMI. По результатам этих исследований применение эноксапарина способствовало снижению риска неблагоприятных исходов на 15% в течение 43-х суток от начала лечения [84,81,88]. На основании мета-анализа данных исследований TIMI – IIB и ESSENCE (n=7081) был разработан метод оценки риска смерти, инфаркта миокарда, рецидива стенокардии и/или необходимости поведения больным с ОКСбпST неотложной реваскуляризации [1].
Для оценки риска по шкале TIMI используются следующие критерии: возраст пациента старше 65 лет, наличие хотя бы трех из факторов риска развития ИБС (семейный анамнез ИБС, артериальная гипертензия (АГ), гиперхолестеринемия, СД, курение), стеноз коронарных артерий 50% и более, подъем или депрессия сегмента ST, два и более эпизода стенокардии за последние сутки, прием ацетилсалициловой кислоты в течение последних 7 суток, повышение уровня биомаркеров некроза миокарда в сыворотке крови. Наличие хотя бы одного из факторов определяет оценку по шкале в 1 балл, 2 факторов – 2 балла и т.д. до 7 баллов при наличии всех факторов риска. Пациенты с суммой баллов по шкале TIMI для ОКСбпST превышающей 4 относятся к категории высокого риска смерти, ИМ и повторной ишемии, требующей реваскуляризации [20,87].
Шкала TIMI II (TIMI для ОКСпST), в основе которой лежит исследование EARLY II, дает оценку риск смерти в течение 30 суток от начала заболевания. Она включает в себя следующие критерии: возраст старше 65 лет; наличие среди сопутствующих заболеваний ГБ, СД, или стенокардии; частота сердечных сокращений 100 в минуту; систолическое артериальное давление 100 мм рт. ст.; высокий класс острой сердечной недостаточности по Killip (II – IV класс); масса тела менее 67 кг; блокада левой ветви пучка Гиса; передняя локализация ИМ; начало проведения реперфузионной терапии 4 часов. Максимальная сумма баллов по шкале составляет от 9 до 14 [165].
В 2000г. было проведено исследование, посвященное эффективности эптифибатида, назначаемого пациентам с ОКС совместно со стандартной терапии. Данное исследование послужило основой для разработки модели оценки риска PURSUIT. В шкалу вошли такие критерии, как возраст, повышение САД и ЧСС, элевация ST, клиника сердечной недостаточности, увеличение уровня маркеров некроза миокарда в сыворотке крови. Наличие данных критериев ассоциируются с увеличением риска смерти за 30 суток от начала заболевания [177]. Наиболее популярна в Европе шкала оценки риска GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events), с помощью которой определяют риск смерти и развития повторного ИМ в стационаре и течение 6 месяцев после выписки. В модель GRACE вошли следующие факторы: возраст пациента, класс острой сердечной недостаточности по Killip, повышенный уровень систолического артериального давления (САД), подъем или депрессия сегмента ST, остановка сердца, повышение уровня креатинина крови, увеличение концентрации биомаркеров некроза миокарда, тахикардия [116].
Риск по шкале GRACE оценивается в соответствии с количеством набранных баллов. Так количество баллов менее 109 соответствует смертности менее 1% и низкому риску по шкале. Средний риск означает риск смерти от 1% до 3% и соответствует количеству баллов от 109 до 140. Пациенты, набравшие более 140 баллов по шкале, отнесены к категории высокого риска смерти (более 3%) [116].
В ряде исследований проводились попытки изучения прогностической точности моделей у больных ОКС российской популяции. Модель GRACE оказалась неэффективной в прогнозировании неблагоприятных исходов за период госпитализации. Подобные показатели в отношении прогнозирования неблагоприятного исхода ОКС были продемонстрированы у модели TIMI за 14-дневный и годовой периоды наблюдения. Модель PURSUIT показала очень высокий уровень прогностической значимости за 30 дней наблюдения и за годовой период [40,41].
В ходе другого крупного исследования шкала GRACE показала более высокий уровень прогностической значимости в сравнении со шкалой TIMI [179].
В отечественных стационарах проводился российский регистра ОКС РЕКОРД, на основании которого была разработана одноименная модель. По данным регистра выявлены независимые предикторы смертельного исхода: возраст 65 лет, подъем сегмента ST 1 мм, III-IV класс острой сердечной недостаточности по Killip, САД при поступлении в стационар 100 мм рт. ст., СД в анамнезе, значение гемоглобина при поступлении в стационар 110 г/л. Каждому из факторов был присвоен вес в 1 балл. Оценка по шкале в 2 балла разделает пациентов на категории высокого и низкого риска смерти в стационаре [73].
Создание шкалы РЕКОРД на российской популяции больных ОКС предполагает ее значимость именно для России. Согласно полученным данным, предложенная шкала показала высокий прогностический уровень в отношении неблагоприятного исхода ОКС (смерть или ИМ) в стационаре [74]. По прогностической точности шкала РЕКОРД не уступила модели GRACE, TIMI и PURSUIT [74,86,102]. Но необходимо отметить, что данные результаты были получены на контингенте больных, входящих в регистр РЕКОРД. Для получения более убедительных данных необходимо сопоставление прогностической точности шкал на независимой выборке пациентов.
Таким образом, представленные шкалы демонстрируют высокую высокий уровень прогностической значимости при оценке риска неблагоприятных исходов ИМ в различные периоды от начала заболевания. При этом они имеют и ряд ограничений, которые мешают использовать данные модели в повседневно практике (малая изученность большинства моделей на российской популяции, трудоемкость расчета баллов для модели GRACE, ограничение по возрасту для модели TIMI) [53].
Поэтому в настоящее время продолжается разработка новых моделей для прогнозирования риска ОКС и поиск новых маркеров неблагоприятного исхода заболевания, среди которых большое внимание уделяется сочетанию биомаркеров с тропонином, hs-СРБ и натрийуретическими пептидами [13,107,157,186].
Фармакоэпидемиологический анализ применяемых лекарственных средств за период 2003–2015гг.
Для оценки качества оказания медицинской помощи необходимо проведение анализа долговременных тенденций фармакотерапии.
Проанализирована частота назначения ЛС пациентам с ОИМ мужского и женского пола за период 2003–2015гг. Результаты анализа представлены на рисунках 12-13.
За период наблюдения в терапии больных ИМ препараты с доказанной эффективностью и безопасностью использовались с высокой частотой среди пациентов мужского и женского пола. Частота назначения ЛС из групп дезагрегантов, прямых антикоагулянтов, ИАПФ, БАБ составляла от 90 до 100%.
За период 2003–2015гг. в 10 раз увеличилась частота назначения статинов (r = 0,944, p = 0,05 для мужчин, r = 0,943, p = 0,06 для женщин). В 2015г. частота использования ИАПФ снизилась на 13% для пациентов мужского пола (p=0,000) и на 15% для пациентов женского пола (p = 0,004), по сравнению с 2003–2004гг., что связано с увеличением частоты назначения блокаторов рецепторов ангиотензина II (сартанов) (p = 0,000 для мужчин, p = 0,002 для женщин). Снижение частоты использования нитратов (r = -0,958, p = 0,042 для мужчин, r = -0,968, p = 0,032 для женщин) является следствием изменения клинических рекомендаций: органические нитраты рекомендуются к использованию только в качестве симптоматической терапии для купирования болевого синдрома при ишемии миокарда, без их использования в рутинной практике при ИМ.
Далее проведена оценка структуры назначения препаратов внутри фармакологических групп в динамике за период 2003–2015гг.
Всем больным ИМ рекомендовано назначение антикоагулянтов (нефракционированного гепарина (НФГ) и низкомолекулярных гепарины (НМГ)).
Структура назначения антикоагулянтов в период 2003–2015гг. пациентам мужского и женского пола представлена на рисунке 14.
В период с 2003 по 2015гг. отмечена высокая частота назначения НФГ. Среди НМГ до 2007г. преобладал дальтепарин (52,8% для мужчин. 56,3% для женщин), эффективность которого сопоставима с эффективностью НФГ. После выхода национальных рекомендаций начал применяться эноксапарин (в 2014–2015гг. в 52,8% среди мужчин, 52,4% среди женщин), имеющий преимущества перед НФГ.
Терапия ИАПФ безопасна и ассоциирована со снижением смертности. Использование препаратов этой группы показано всем больным ИМ с сердечной недостаточностью.
Структура назначений ИАПФ за период 2003–2015гг. представлена на рисунке 15.
В течение всего периода наблюдения выявлена высокая частота назначения эналаприла среди пациентов мужского и женского пола.
Оценивая изменения врачебных назначений за период наблюдения, отмечается увеличение доли лизиноприла, отличающегося более благоприятными фармакодинамичесим профилем, по сравнению с эналаприлом, от 0,7% у мужчин и 1,9% у женщин на период 2003–2004гг. до 25,5% и 23,8% соответственно в 2014–2015гг. В 2011–2012гг. увеличилась доля препаратов рамиприл (до 12,6% у мужчин (p = 0,000) и 10,8% у женщин (p = 0,000)) и периндоприл (4,4% и 3,4% соответственно). До 2007–2008гг. применялся фозиноприл, не включенный в список препаратов, рекомендованных для лечения ИМ. После выхода Национальных клинических рекомендаций фозиноприл не назначался.
Препараты из группы бета-адреноблокаторов больным ИМ с подъемом сегмента ST и без подъема ST при отсутствии противопоказаний показаны с первых суток заболевания.
Структура назначения бета-адреноблокаторов в период 2003–2015гг. представлена на рисунке 16.
В группе БАБ за период с 2003 по 2015гг. отмечается тенденция к увеличению частоты назначения бисопролола (r = 0,973, p = 0,03 для мужчин, r = 0,952, p = 0,045 для женщин) и уменьшению частоты назначения метопролола (r = -0,972, p = 0,02 для мужчин, r = -0,994, p = 0,006 для женщин). В 2003–2004гг. бисопролол получали 2,1% мужчин и 16,5% женщин, метопролол 63,4% и 70,9% соответственно. В 2014–2015гг. частота назначения бисопролола составила 85,3% для мужчин и 83,8% для женщин, метопролола – 7,4% и 8,8% соответственно. Несмотря на то, что бисопролол не входит в список рекомендованных БАБ, назначение его при ИМ не противопоказано, т.к. благотворным действие обладают все препараты данной группы, кроме тех, которым свойственна внутренняя симпатомиметическая активность.
Назначение антиагрегантов показано всем больным ИМ при отсутствии абсолютных противопоказаний.
Структура назначений антиагрегантов пациентам мужского и женского пола с инфарктом миокарда в 2003–2015гг. представлена на рисунке 17.
Антиагрегантную терапию получали все пациенты мужского и женского пола. В периоды 2003–2003гг. и 2007–2008гг. основным антиагрегантным препаратом был аспирин в качестве монотерапии (93,7% и 86,7% среди мужчин; 97,1% и 95,6% среди женщин). В 2014–2015гг. увеличилась доля пациентов, получающих двойную антитробоцитарную терапию в виде комбинации аспирина и клопидогреля до 69% для мужчин (p = 0,000) и 67,7% для женщин (p = 0,000).
Для улучшения прогноза ИМ и с целью лечения сопутствующей ДЛЕ рекомендовано назначение препаратов из группы статинов.
Структура назначений статинов за 2003–2015гг. представлена на рисунке 18.
В период 2003–2015гг. отмечается тенденция перехода от использования симвастатина к более частому назначению аторвастатина (r = 0,952, p = 0,047 для мужчин, r = 0,937, p = 0,06 для женщин) и розувастатина. В 2003–2004гг. симвастатин назначался 7% мужчин и 4,9% женщин. В 2014–2015гг. увеличилась доля мужчин, получавших аторвастатин до 69% (p = 0,000) и розувастатин до 24,1% (p = 0,000), для женщин - 64,8% (p = 0,000) и 24,8%(p = 0,000) соответственно.
Частота проведения тромболитической терапии и чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) за период 2003–2015гг. представлена в таблице 7.
Оценка влияния госпитальной терапии на прогноз острого инфаркте миокарда, выполненная с использованием разработанной шкалы оценки риска
По данным контролируемых клинических исследований антиагреганты, ИАПФ, БАБ, статины благоприятно влияют на прогноз пациентов с ИМ, уменьшая вероятность осложнений заболевания.
В ходе настоящего исследования влияние лекарственной терапии на прогноз ИМ оценивалось с помощью многофакторного анализа. В ходе него проводилась поправка на предикторы летального исхода, которые были установлены на предыдущем этапе работы. Они были включены в прогностическую модель в виде суммы набранных баллов по шкале для каждого пациента. При использовании бинарной логистической регрессии факт наступления летального исхода в стационаре служил в качестве зависимой переменной: 1 – пациент умер, 0 – пациент выжил. Факт назначения лекарственных препаратов и сумма набранных пациентом по шкале баллов принимались за независимую переменную.
Отношение рисков и статистическая значимость различий госпитальной летальности больных ИМ с различной тактикой ведения в стационаре представлены в таблицах 19-20.
По результатам проведенного анализа видно, что назначение ЛС влияло на исход заболевания не одинаково. Для пациентов мужского пола выявлено статистически значимая ассоциативная связь между улучшением госпитального исхода заболевания и назначением ИАПФ (р 0,0001), БАБ (р 0,0001). Для пациентов женского пола выявлена статистически значимая корреляция между улучшением прогноза острого инфаркта миокарда и назначение ИАПФ (р = 0,000), БАБ (р = 0,003), нитратов (р = 0,014). При проведении оценки влияния реперфузии на прогноз заболевания с учетом независимых факторов риска летального исхода и влияния других ЛС, выявлено, что среди мужчин проведение ЧКВ ассоциировалось с уменьшением госпитальной летальности (р = 0,032), тогда как среди женщин ТЛТ ухудшало госпитальный прогноз (p = 0,02).
Назначение препаратов из групп ИАПФ и ББ пациентам с ИМбпST мужского и женского пола приводило к статистически значимому улучшению госпитальной выживаемости. Назначение антиагрегантов, гепаринов, нитратов, статинов и проведением ЧКВ не оказывало значимого влияния на госпитальный прогноз заболевания.
Однофакторный анализ выживаемости больных инфарктом миокарда мужского и женского пола в отдаленный период
Анализ выживаемости больных инфарктом миокарда мужского и женского пола в отдаленный период выполнен методом Каплана-Майера. Оценка статистической значимости различий между кривыми проводилась с использованием Log-rank теста.
На рисунке 29 представлены кривые выживаемости больных инфарктом миокарда в отдаленный период в зависимости от пола.
По результатам проведенного анализа выявлены различия отдаленной выживаемости больных ИМ мужского и женского пола. Двенадцатилетняя выживаемость мужчин составила 53%, женщин – 47% (Log-rank тест 0,005).
Далее проведен анализ выживаемости больных ИМ мужского и женского пола в отдаленный период в зависимости от тактики ведения и способа реваскуляризации с учетом риска госпитальной летальности согласно шкале, разработанной на предыдущем этапе работе.
На рисунке 30 представлены кривые выживаемости больных ИМ мужского пола высокого и низкого риска, получавших и не получавших ТЛТ.
В результате проведенного анализа не выявлено различий выживаемости больных мужского пола, получавших и не полчавших ТЛТ, низкого (Log-rank тест 0,441) и высокого риска (Log-rank тест 0,276). В отдаленный период умерло 26,2% мужчин, подвергшихся ТЛТ, и 34,8% мужчин, которым ТЛТ не проводилась (2 = 2,47; p = 0,166).
На рисунке 31 представлены кривые выживаемости больных ИМ женского пола высокого и низкого риска, получавших и не получавших ТЛТ.
Отмечено улучшение отдаленной выживаемости больных ИМ женского пола низкого риска, получавших ТЛТ, по сравнению с женщинами низкого риска, не подвергшихся ТЛТ (Log-rank тест 0,006). Среди женщин высокого риска различия функций выживаемости выявлены не были (Log-rank тест 0,696). В течение отдаленного периода умерло 20,6% женщин, подвергшихся медикаментозной реперфузии, и 43,8% женщин, которым ТЛТ не проводилось (2 = 11,8; p = 0,000).
На рисунке 32 представлены кривые выживаемости больных ИМ мужского пола, получавших и не получавших ЧКВ, в зависимости от риска летального исхода.
Отдаленная выживаемость больных ИМ мужского пола, получавших ЧКВ, была лучше, по сравнению с больными, получавшими консервативную терапию. За период наблюдения в группе пациентов низкого риска случаев летального исхода не зарегистрировано, Log-rank тест равен 0,000. Для пациентов высокого риска Log-rank тест составил 0,012. За период наблюдения умерло 3,8% мужчин, подвергшихся стентированию коронарных артерий, и 36,2% мужчин, которым ЧКВ не проводилось (2 = 20,8; p = 0,000).
На рисунке 33 представлены кривые выживаемости больных ИМ женского пола низкого риска госпитальной летальности, получавших и не получавших ЧКВ.
Анализ отдаленной выживаемости больных ИМ женского пола, получавших и не получавших ЧКВ, не показал статистически значимых различий кривых выживаемости в группе низкого (Log-rank тест 0,509). Возможно, данный результат связан с малым количеством женщин, подвергшихся ЧКВ. Они составили 3,01% от числа больных ИМ женского пола, отдаленная выживаемость которых была изучена в данном исследовании.
Больным ИМ женского пола высокого риска госпитальной смертности ЧКВ не проводилось.