Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Современные концепции о роли фармакоэкономического анализа в системе здравоохранения
1.1 Актуальность оценки медицинских технологий в современной системе здравоохранения. Основные методы фармакоэкономического (клинико-экономического)анализа
1.1.1 Оценка эффективности затрат 37
1.1.2 Представление результатов экономической оценки 59
1.2 Методологические аспекты применения фармакоэкономического анализа в онкологии
1.3 Выбор исходов для оценки здоровья 64
1.4 Критерии эффективности и безопасности лечения
1.4.1 Критерии непосредственной эффективности лечения 65
1.4.2 Критерии безопасности лечения 67
1.4.3 Критерии отдаленной эффективности лечения
1.5 Терапевтическая эквивалентность лекарственных средств 71
1.6 Экономическое моделирование 74
ГЛАВА 2 Клиническая база, материалы и методы исследования
2.1 Клиническая база исследования 81
2.2 Термины и определения
2.2.1 Стадии злокачественных новообразований 87
2.2.2 Тяжесть состояния пациента 90
2.2.3 Основные понятия и термины химиотерапии 90
2.2.4 Лекарственные средства 95
2.3 Материалы исследования 96
2.3.1 Материалы клинико-статистического (социально гигиенического) и клинико-экономического 96
(фармакоэкономического) раздела исследования
2.4 Методы исследования 98
2.4.1 Клинико-экономические методы 98
2.4.2 Клинико-статистические методы 101
2.5 Принципы лекарственного лечения (химиотерапии) 104
ГЛАВА 3 Результаты собственных исследований 109
3.1 Результаты оценки структуры расходов, произведенных на 110
противоопухолевые лекарственные средства (АВС/ VEN анализ) в 2009-2010 гг. в СПб ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»
3.2 Заболеваемость населения Санкт-Петербурга злокачественными новообразованиями и тенденции ее динамики
3.2.1 Частота (распространенность) злокачественных новообразований
3.2.2 Распределение контингентов больных злокачественными новообразованиями по локализации заболевания
3.2.3 Анализ показателей распространенности и запущенности опухолевого процесса
3.2.4 Смертность и летальность больных злокачественными новообразованиями
3.3 Медико-социальная характеристика больных, лечившихся 124
с использованием химиотерапии
3.3.1 Биосоциальная характеристика 125
3.3.2 Клинико-статистическая характеристика
3.4 Сравнительная оценка контингентов онкологических больных в Санкт-Петербурге и СПб ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»
3.5 Некоторые показатели для оценки состояния химиотерапевтической помощи пациентам СПб ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»
3.6 Эффективность химиотерапии некоторых злокачественных новообразований. Изучение терапевтической эквивалентности оригинальных и воспроизведенных лекарственных средств
3.6.1 Медико-социальная характеристика больных, лечившихся препаратами оксалиплатина, доцетаксела и паклитаксела
3.6.2 Общая характеристика эффективности лечения препаратами оксалиплатина, доцетаксела и паклитаксела
3.7 Клиническая эффективность оксалиплатина. Терапевтическая эквивалентность оригинальных и воспроизведенных препаратов оксалиплатина
3.8 Клиническая эффективность паклитаксела. Терапевтическая эквивалентность оригинальных и воспроизведенных препаратов паклитаксела
3.9 Клиническая эффективность доцетаксела. Терапевтическая эквивалентность оригинальных и воспроизведенных препаратов доцетаксела
ГЛАВА 4 Обсуждение результатов собственных исследований
4.1 Заболеваемость населения Санкт-Петербурга раком молочной железы и колоректальным раком и тенденции ее динамики
4.2 Общая характеристика эффективности лечения рака молочной железы и колоректального рака препаратами оксалиплатина, паклитаксела и доцетаксела
4.3 Фармакоэкономическая оценка применения доцетаксела и паклитаксела при лечении рака молочной железы
4.3.1 Фармакоэкономическая оценка применения доцетаксела
4.3.2 Фармакоэкономическая оценка эффективности паклитаксела
4.4 Фармакоэкономическая оценка применения оксалиплатина 186
при лечении колоректального рака
Выводы 195
Практические рекомендации 199
Список литературы
- Методологические аспекты применения фармакоэкономического анализа в онкологии
- Стадии злокачественных новообразований
- Анализ показателей распространенности и запущенности опухолевого процесса
- Фармакоэкономическая оценка применения доцетаксела и паклитаксела при лечении рака молочной железы
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Лекарственное обеспечение населения всегда являлось и остается важнейшей составляющей медицинской помощи, и от того, насколько полно и разумно удовлетворяются потребности в лекарственных средствах (ЛС), во многом зависит продолжительность и качество жизни населения. Все это, безусловно, заставляет относить ЛС к социально значимой продукции. В то же время сегодня мировым сообществом признана несостоятельность «рыночных отношений» в области лекарственного обеспечения. Согласно мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), «особая природа лекарств требует от государственных и вовлеченных в торговлю ими лиц специального подхода, отличного от подхода при торговле коммерческими продуктами и товарами народного потребления» [Регулирование фармацевтического сектора в Европе: ради эффективности, качества и равенства. Серия публикаций Европейской обсерватории по системам здравоохранения под ред. Д. Фигераса, М. Мак-Ки, Э. Моссиалоса и Р. Солтмана. -Open University Press. -2006. -с.21 [Электронный ресурс]. – Режим доступа: data/assets/pdf_file/0006/74697/E83105R.pdf].
С 2004 по 2007 гг. объем российского фармацевтического сектора увеличился
в 2 раза, по прогнозам к 2020 г. он может вырасти еще в 5 раз. Натуральный рост по
отдельным позициям, особенно по дорогостоящим препаратам, значителен:
например, доступность молекулярно-ориентированных (таргетных) ЛС за 2-3 года
увеличилась более чем в 20 раз. Особенно быстрые темпы роста отмечены в 2005-
2007 гг., когда в Российской Федерации реализовывали программу
дополнительного лекарственного обеспечения (ДЛО), участниками которой стали
14,3 млн. чел. – 10% населения страны; еще около 8 млн. человек продолжали
получать лекарства в рамках региональных льгот. Главным достижением этой
масштабной программы стало существенное увеличение доступности для части
населения страны ранее недоступных ЛС. Однако, по оценкам экспертов
Межрегиональной общественной организации «Общество фармакоэкономических
исследований» (МОООФИ), в 2006 г. до 20% расходов программы ДЛО пришлось
на оплату препаратов, не имеющих доказательств эффективности и безопасности.
При этом расходы на эту часть ЛС могли составлять существенную долю бюджета,
а число больных, обеспечиваемых ими, было невелико [МОООФИ. Официальный
сайт. -2009. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: /index.php?mod1].
Наряду с программой ДЛО в некоторых регионах России реализовывали и собственные программы лекарственного обеспечения отдельных категорий граждан. Так, в целях полноценного обеспечения жителей г. Санкт-Петербурга противоопухолевыми ЛС, постановлением Правительства Санкт-Петербурга от 10.07.2007г. №797 был утвержден и реализован «План мероприятий по развитию онкологической службы Санкт-Петербурга по профилактике, раннему выявлению и лечению онкологической патологии на 2008-2011 гг.» [Консультант-Плюс. Информационно-правовой портал. -2014. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: document/cons.doc_ SPB_101377/]. Согласно этому Плану, только в 2008 г. для обеспечения проведения химиотерапевтического лечения из бюджета Санкт-Петербурга (с последующим ежегодным 15% увеличением
расходов) были выделены ассигнования на сумму 674,7 млн. рублей для всех жителей Санкт-Петербурга, страдающих онкологическими заболеваниями.
Злокачественные новообразования (ЗНО) – один из самых серьезных вызовов для современной мировой системы здравоохранения. Существующий арсенал для борьбы с ними, помимо хирургического и лучевого методов, включает довольно широкий спектр противоопухолевых ЛС, насчитывающий сегодня уже более сотни препаратов. Основное место среди этих лекарств занимают цитотоксические препараты невысокой ценовой категории, доказавшие свою относительную эффективность и безопасность. Большинство этих лекарств с успехом применяют уже не один десяток лет, однако они мало избирательны, с высокой долей системных нежелательных реакций (НР), что серьезно ограничивает их применение.
Интенсивное развитие фармакологии за последние двадцать лет привело к появлению значительного количества новых противоопухолевых лекарственных препаратов. С появлением класса молекулярно-ориентированных (таргетных) лекарств возникло ожидание революционного переворота в борьбе раком. Однако, по мере внедрения и освоения новых технологий лечения, стало ясно, что за редкими исключениями, в результате применения новых противоопухолевых средств в основном происходит некоторое улучшение качества жизни больных при достаточно скромном увеличении продолжительности жизни (выживаемости) и значительном, порой в разы и даже на порядки, увеличении затрат на лечение. Определение и учет факторов, влияющих на назначение различных схем и комбинаций противоопухолевых лекарств, является реальным путем повышения эффективности лечения ЗНО.
Ассортимент ЛС для лечения ЗНО на российском фармацевтическом рынке в
последние годы существенно расширялся за счет внедрения в клиническую
практику воспроизведенных (генерических) лекарств. В то же время, при
регистрации воспроизведенных ЛС, держатель регистрационного удостоверения
представляет данные только о фармацевтической или биоэквивалентности. Но для
практикующих врачей и для организаторов здравоохранения крайне важна
информация о терапевтической эквивалентности лекарств, а эти данные чаще всего
остаются вне поля зрения регулирующих органов и не являются обязательными
при регистрации. Определение терапевтической эквивалентности
противоопухолевых ЛС - очень насущный аспект их клинико-экономической оценки.
Степень разработанности темы исследования
В ответ на потребность со стороны плательщиков (государственного
бюджета, страховых компаний) получить подтверждение адекватного
расходования ресурсов появилась система оценки технологий здравоохранения,
ОТЗ (Health Technology Assessment, НТА), в основу которой легли методы
фармакоэкономического (клинико-экономического) и
фармакоэпидемиологического анализа. Результаты применения ОТЗ все активнее используют во всем мире для принятия решений о выборе медицинской технологии. Это мультидисциплинарное направление возникло на стыке интересов клинической фармакологии, экономики и организации здравоохранения. Международная сеть агентств по оценке технологий здравоохранения (INAHTA)
определяет медицинскую технологию как любое вмешательство, включающее фармацевтические препараты, устройства, процедуры и организационные системы, используемые в здравоохранении, которое может быть использовано для укрепления здоровья, профилактики, диагностики или лечения острого или хронического заболевания, или для реабилитации [The International Network of Agencies for Health Technology Assessment (INAHTA). -2015. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: health+technology].
В Российской Федерации подходы к поддержке выработки решений плательщиков в сфере здравоохранения на основе принципов доказательной медицины, экономической оценки и математического моделирования пока еще находятся на стадии формирования. В значительной мере это обусловлено особенностями финансирования отечественной системы здравоохранения. Как следствие, напрямую использовать зарубежный опыт оказалось невозможно. Так называемый «перенос данных» или «транспарентность» результатов зарубежных исследований вызывает серьезные затруднения для использования российскими организаторами здравоохранения - не совпадают ни начальные условия, ни конечные исходы. Очевидно, что на этом фоне требуется проведение собственных исследований. Идеология замещения дорогих зарубежных оригинальных противоопухолевых ЛС на менее затратные воспроизведенные ЛС, в том числе российского производства, должна опираться не только на цену за упаковку, но и на данные о терапевтической эквивалентности.
Таким образом, актуальность настоящей работы определяется тем, что фармакоэкономические и фармакоэпидемиологические исследования позволяют выявить наиболее целесообразные с позиции эффективности затрат методы лечения, что необходимо при выработке рекомендаций для принятия взвешенного решения при выборе конкретной медицинской технологии.
Цель исследования - научное обоснование рекомендаций по оптимизации
обеспечения онкологических больных лекарственными средствами на основе
комплексного клинико-фармакологического и клинико-статистического
исследования с учетом фармакоэкономических и фармакоэпидемиологических параметров.
Задачи исследования
1. Проанализировать структуру, уровень и тенденции динамики
заболеваемости населения Санкт-Петербурга злокачественными
новообразованиями (ЗНО) за последние годы, основные показатели
распространенности и запущенности опухолевого процесса.
-
Выявить наиболее значимые лекарственные препараты в структуре затрат на специализированное медикаментозное противоопухолевое лечение (химиотерапию) онкологических больных крупного специализированного медицинского учреждения (Санкт-Петербургское государственное учреждение здравоохранения «Городской клинический онкологический диспансер», ГКОД). Изучить медико-социальную и клинико-статистическую характеристику больных, при лечении которых они использовались.
-
Выявить наиболее значимые нозологии среди ЗНО в структуре затрат на химиотерапию онкологических больных.
4. Выявить медико-социальные, клинические и лечебные факторы,
определяющие эффективность химиотерапии наиболее значимых ЗНО.
5. Изучить структуру прямых медицинских затрат при использовании
различных методов химиотерапии выявленных наиболее значимых ЗНО в
стационаре крупного специализированного медицинского учреждения (ГКОД).
6. Разработать и апробировать методику клинико-статистической и клинико-
экономической оценки эффективности применения химиопрепаратов для лечения
выявленных наиболее значимых ЗНО и сравнить их результаты.
7. Разработать и внедрить в клиническую практику рекомендации по
использованию методов клинико-экономической (фармакоэкономической) оценки
медицинских технологий для повышения эффективности химиотерапии ЗНО.
Научная новизна исследования
Проведенный углубленный клинико-статистический (социально-
гигиенический) анализ позволил выявить структуру и распространенность ЗНО
среди населения Санкт-Петербурга и определить тенденцию этой заболеваемости к
снижению. Методами клинико-экономического (фармакоэкономического) анализа
установлена связь между используемыми методами лекарственной терапии
наиболее распространенных и затратных ЗНО в Санкт-Петербурге и
эффективностью затрат на их лечение. Получены данные о раке молочной железы
(РМЖ) и колоректальном раке (КРР), как наиболее значимых нозологиях в
структуре затрат на химиотерапию ЗНО. Впервые выявлено, что наиболее
значимыми специализированными ЛС в структуре затрат на химиотерапию РМЖ и
КРР являются препараты паклитаксела (паклитаксел-Эбеве, таксол, таксакад),
доцетаксела (таксотер, доцетера, таутакс) и оксалиплатина (элоксатин, платикад,
экзорум). Проведенный клинико-статистический и клинико-экономический анализ
позволил оценить эффективность, безопасность и экономическую обоснованность
применения ЛС различных производителей. В ходе изучения терапевтической
эквивалентности показано, что различия в эффективности паклитаксела-Эбеве,
таксола и таксакада оказались статистически несущественными, при этом
регрессия была отмечена только при использовании паклитаксела-Эбеве.
Терапевтическая эквивалентность таксотера оказалась несущественно выше, чем
доцетеры, но существенно выше, чем таутакса. Клинико-статистические и клинико-
экономические показатели эффективности элоксатина оказались существенно
выше, чем экзорума, при более низкой частоте нежелательных реакций (НР).
Статистически несущественными оказались различия в терапевтической
эквивалентности элоксатина и платикада, но частота НР при применении платикада
была выше. При сравнении платикада и экзорума выявлено, что платикад
эффективнее экзорума при статистически одинаковой частоте НР.
Результаты этой оценки помогают сделать выбор в пользу ЛС с оптимальным
соотношением цена/качество. Доказана возможность с помощью
фармакоэпидемиологических и фармакоэкономических данных, полученных в ходе ретроспективных исследований, определять наиболее клинически эффективные и экономически выгодные ЛС.
Теоретическая и практическая значимость работы
Обоснованы новые представления о роли фармакоэпидемиологических и
фармакоэкономических исследований для оптимизации специализированного
лекарственного лечения ЗНО, что имеет существенное значение для развития
клинической фармакологии и организации противоопухолевой терапии.
Методические подходы, использованные в данном исследовании, могут
применяться при создании системы рационального использования
противоопухолевых средств, выявления случаев их нерационального
использования, планирования научных исследований клинико-экономической
эффективности химиопрепаратов, а также для разработки и внедрения
лекарственных формуляров, протоколов и стандартов лечения ЗНО. На основании
проведенного наблюдательного ретроспективного клинического исследования
созданы практические рекомендации по применению противоопухолевых ЛС в
отделениях специализированного стационара, применяющих химиотерапию.
Изучение терапевтической эквивалентности, а так же проведенный клинико-
статистический и клинико-экономический анализ различных режимов
химиотерапии у больных с диагнозом РМЖ и КРР показал различную
эффективность использующихся различных торговых наименований
оксалиплатина, доцетаксела и паклитаксела. Анализ применения различных схем
химиотерапии РМЖ и КРР позволил определить место воспроизведенных
(генерических) ЛС российского производства, таких как таксакад и таутакс в
лечении РМЖ, а также платикад и экзорум в лечении КРР. Установлено, что с
фармакоэкономических позиций, у больных РМЖ при невозможности
использования паклитаксела-Эбеве средством выбора должен быть сначала
таксакад, а затем таксол; при невозможности использования таксотера средством
выбора должна быть сначала доцетера, а затем таутакс. У больных КРР, при
невозможности использования элоксатина, средством выбора должен быть сначала
платикад, а затем экзорум. Предложен комплекс мероприятий, направленных на
повышение эффективности использования ЛС для оказания специализированной
онкологической медицинской помощи с использованием методов клинико-
экономического анализа. Разработанная методология и методика исследования
могут быть использованы в различных отраслях медицины, осуществляющих
медикаментозное лечение с использованием высокозатратных медикаментов.
Таким образом, разработанная и апробированная в ходе исследования комплексная методика клинико-экономической и клинико-статистической оценки эффективности применения химиопрепаратов для лечения РМЖ и КРР позволила впервые в Российской Федерации:
выявить ЛС, занимающие основное место в структуре расходов на химиотерапию ЗНО;
выявить ЗНО, занимающие основное место в структуре расходов на химиотерапию;
- изучить терапевтическую эквивалентность различных противоопухолевых
ЛС;
- провести анализ эффективности затрат конкретных медицинских
технологий с учетом коэффициентов эффективности дополнительных затрат;
- провести сравнительную оценку биосоциальных, клинических
характеристик пациентов, лечебных и экономических факторов;
- выявить основные факторы, влияющие на эффективность конкретной
медицинской технологии (химиотерапии);
- установить зависимость непосредственных результатов применения
медицинской технологии от этих факторов;
- разработать рекомендации по выбору медицинской технологии на основе
соотношения затраты/эффективность.
Методология и методы исследования
Методологической основой диссертации послужили методы научного познания (эмпирический тип исследования) в сочетании с методами доказательной медицины. Использовались контент-анализ публикаций по теме диссертации, анализ документальных потоков, методы клинико-экономического анализа, клинико-статистические методы исследования.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Эффективность химиотерапии существенно зависит от используемых
противоопухолевых ЛС. Выявление и учет факторов, определяющих выбор
оптимального ЛС, является возможным путем повышения эффективности лечения
за счет назначения лекарств, оправданных с точки зрения эффективности затрат.
Необходимо проводить изучение терапевтической эквивалентности оригинальных
и воспроизведенных ЛС.
-
Наиболее значимыми специализированными ЛС в структуре затрат на химиотерапию ЗНО являются препараты оксалиплатина, доцетаксела и паклитаксела (различных торговых наименований).
-
Наиболее тяжелыми и затратными локализациями ЗНО, при лечении которых используется химиотерапия, являются РМЖ и КРР. Эти заболевания занимают ведущие места в первичной и общей заболеваемости ЗНО и проявляют тенденцию к дальнейшему росту показателя.
4. На эффективность лечения наибольшее влияние оказывают такие факторы
как локализация опухоли, стадия заболевания (глубина инвазии, наличие
регионарных и отдаленных метастазов) и линия (последовательно назначаемая
схема лечения) химиотерапии.
5. Эффективность лечения (ответ опухоли на лечение) исследованными
химиопрепаратами высока: при КРР, леченном оксалиплатином, регрессия
отмечена в 12,1%, стабилизация – в 72,9% случаев; при РМЖ, леченном
паклитакселом, регрессия отмечена в 9,9% случаев, стабилизация – в 76,1%; при
РМЖ, леченном доцетакселом, – в 15,0% и 73,9% соответственно.
6. Исследование терапевтической эквивалентности использованных
противоопухолевых лекарственных средств различных торговых наименований
позволяет установить приоритеты и последовательность в их применении.
Установлено, что с фармакоэкономических позиций, у больных РМЖ при
невозможности использования паклитаксела-Эбеве средством выбора должен быть
сначала таксакад, а затем таксол; при невозможности использования таксотера
средством выбора должна быть сначала доцетера, а затем таутакс. У больных КРР,
при невозможности использования элоксатина, средством выбора должен быть
сначала платикад, а затем экзорум.
7. Фармакоэкономические и фармакоэпидемиологические исследования
позволяют выявить оптимальное соотношение затрат и эффективности при выборе
медицинской технологии. Ретроспективный анализ эффективности затрат
позволяет получить данные о клинико-экономической эффективности
использования противоопухолевых ЛС у онкологических больных, необходимые для принятия административного решения о выборе химиопрепаратов.
Степень достоверности результатов исследования и сделанных на их основе выводов определяется большим количеством наблюдений: общий объем наблюдений составил 32538 документов (в том числе таблиц статистической отчетности – 24, первичных документов (карт исследования) – 32518, углубленный клинико-статистический анализ эффективности применения химиотерапии – 2127 историй болезни и фармакоэкономический анализ структуры прямых медицинских затрат на проведение диагностики и химиотерапии ЗНО – 345 больных); использованием адекватных современных методов оценки, корректностью статистической обработки полученных данных в сочетании с их анализом.
Основные материалы диссертации отражены в 49 работах, опубликованных в отечественных и зарубежных изданиях, из них в журналах, рекомендованных ВАК – 15, методических рекомендациях –2.
Реализация результатов исследования
Полученные результаты внедрены в практическую деятельность лечебно-
диагностических отделений Санкт-Петербургского государственного бюджетного
учреждения здравоохранения «Городской клинический онкологический
диспансер», Государственного бюджетного учреждения здравоохранения
«Ленинградский областной онкологический диспансер», а также службы медицинского снабжения и обеспечения лечебного процесса Федерального государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России. Полученные данные используются в учебном процессе при обучении врачей на кафедрах: клинической фармакологии и доказательной медицины Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова; на курсе экономики и управления здравоохранением кафедры общественного здоровья и здравоохранения Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова; Института дополнительного профессионального образования «Экстремальная медицина» ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России.
Личный вклад автора
Автором проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной
литературы по изучаемой проблеме, на его основании определена концепция
исследования, сформулированы цель, задачи и дизайн исследования.
Самостоятельно выполнен клинико-статистический анализ данных об
онкологической заболеваемости населения Санкт-Петербурга, определена
фактическая потребность больных в химиотерапии, выполнен клинико-
экономический анализ полученных данных о наиболее значимых в структуре
затрат ЛС и ЗНО. Вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их реализации, обработки и анализа полученных данных до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах. Доля участия автора в анализе материалов исследования – 90%, в медико-статистической обработке материала – 90%, обобщении и представлении результатов исследования – 100%, формулировании положений, выводов и практических рекомендаций – 100%.
Апробация работы
Материалы исследования представлены и обсуждены на 15 Российском
онкологическом конгрессе (Москва, 2011г.), 16 Российском онкологическом
конгрессе (Москва, 2012г.), 17 Российском онкологическом конгрессе (Москва,
2013г.), Международном партнеринг-форуме «Life Sciences Invest. Partnering
Russia» (Санкт-Петербург, 2012г.), XVIII Российском национальном конгрессе
«Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2013г.), Фрагменты ретроспективного
исследования клинико-экономической эффективности специализированных
лекарственных средств вошли в доклады в рамках пленарного заседания
«Фармакоэкономика в онкологии» на Российском онкологическом конгрессе
(Москва, 2009-2012 гг.), конференциях Международного общества
фармакоэкономических исследований и оценки исходов (ISPOR) в 2010 г. в Атланте (США) и Праге (Чехия).
Объем и структура диссертации
Методологические аспекты применения фармакоэкономического анализа в онкологии
За последнее десятилетие затраты государства на профилактику и заболеваний и их осложнений, оказание медицинской помощи, реабилитацию больных существенно возросли. Это связано с увеличением ожиданий общества от медицины, необходимостью выравнивания возможностей лечения для больных в различных регионах страны, включая дорогостоящую высокотехнологичную помощь и обеспечение необходимыми лекарственными средствами. Планирование расходов напрямую зависит от того, какую медицинскую технологию (способ лечебного воздействия) выбирает плательщик (государство, страховая компания) [1, 2]. Медицинскую технологию Международная сеть агентств по оценке технологий здравоохранения (The International Network of Agencies for Health Technology Assessment, INAHTA) определяет как любое вмешательство, включающее фармацевтические препараты, устройства, процедуры и организационные системы, используемые в здравоохранении, которое может быть использовано для укрепления здоровья, профилактики, диагностики или лечения острого или хронического заболевания, или для реабилитации [205].
Любые расходы требуют постоянной оптимизации, т.е., в идеале, решение о финансировании той или иной медицинской технологии должно приниматься на основе анализа затрат и эффективности медицинского вмешательства, включающего все этапы оказания помощи. Оценка медицинских технологий, ОМТ (в более широком толковании, оценка технологий здравоохранения, ОТЗ) (Health Technology Assessment, HTA) - новая отрасль медицинской науки, напрямую выросшая из фармакоэкономики, выйдя за рамки оценки стоимости только лекарственного лечения [44, 85]. Фармакоэкономика – наука, изучающая в сравнительном плане соотношения между затратами и эффективностью, безопасностью, качеством жизни при альтернативных схемах лечения (профилактики) заболеваний путем экономического анализа применения лекарственных средств в лечебном процессе [44, 72, 126, 212]. Комплексный характер проблем, изучаемых методами ОМТ/ ОТЗ (далее - ОТЗ), при отсутствии возможности прямого переноса и использования зарубежных данных из-за разницы в экономических, организационных и культурно-исторических условиях разных стран, настойчиво требует поиска собственных решений и развития исследований в Российской Федерации.
ОТЗ – это междисциплинарная область науки, изучающая медицинские, социальные, этические и экономические аспекты применения медицинских технологий, представляющая собой формализованную деятельность по сбору, критическому анализу и обобщению данных об исходах применения медицинской технологии в конкретной системе здравоохранения с подготовкой и распространением отчета [151]. Другими словами, ОТЗ – это систематизированная оценка свойств и эффектов медицинской технологии для снижения прямых и предполагаемых негативных последствий этой технологии, а также ее косвенных и непреднамеренных последствий, в основном направленная на информирование для принятия решений относительно применения медицинской технологии [195, 204].
Организация деятельности по ОТЗ в разных странах существенно различается. Такое многообразие отражает различия в политических системах и системах здравоохранения, которые отличаются друг от друга полномочиями, механизмами финансирования и ролью в формировании политики. Кроме единого понимания ОТЗ, учреждения, занятые в этой сфере, имеют некоторые общие организационные черты, однако степень их сходства различна [94, 97, 119, 146, 166, 211]. В целом, агентства по ОТЗ можно разделить на две группы: общенациональные и региональные (обслуживают население всей страны или региона) и больничные (входящие в структуру отдельных больниц или больничных трастов). Последние поставляют информацию для принятия административных и клинических решений на уровне больниц. Целевая аудитория большинства национальных и региональных агентств состоит из руководителей разных уровней. С одной стороны, такие агентства поставляют информацию для принятия решений на макроуровне, т. е. решений, касающихся внедрения и оплаты медицинских технологий, а также организации медицинского обслуживания. Эти решения затрагивают большие группы людей, в частности тех, кто охвачен системой государственного здравоохранения (на центральном или региональном уровне), либо тех, кто получает пособия из фондов по нетрудоспособности в системах социального медицинского страхования. В то же время часть их деятельности ориентирована в основном на микроуровень, к которому относятся клинические решения, которые медицинские работники принимают в своей практике в отношении использования медицинских технологий [122, 160, 169, 170].
Объектом ОТЗ являются медицинские технологии – существенные элементы лечебного процесса, разрешенные к применению в системе здравоохранения в установленном порядке, а также расстановка приоритетов в области потребностей здравоохранения и распределении финансовых средств.
Основным предметом ОТЗ являются данные об эффективности, безопасности и экономической целесообразности (приемлемости) медицинской технологии в конкретной ситуации (применение технологии в группе больных / населения по показаниям) [44]. В качестве методов оценки медицинских технологий в настоящее время наибольшее распространение получил анализ полезности затрат (cost-utility analysis, CUA) и/или анализ эффективности затрат (cost-effectiveness analysis, CEA). Выбор используемого метода зависит от характера ожидаемого эффекта, влияющего на здоровье (исхода), после применения исследуемого медицинского вмешательства [107].
Стадии злокачественных новообразований
Пример моделирования кривых общей выживаемости (overall survival) и выживаемости, связанной с качеством жизни (quality-adjusted survival) [203] Данные о полезности для включения в модель можно получить, используя разнообразные методы, часто включающие в себя прямую оценку предпочтений пациентов или общества в целом, используя визуальные аналоговые шкалы, метод «стандартного риска» (standard gamble) или «временной уступки» (time trade-off), а также используя такие инструменты оценки состояния здоровья, как EQ-5D, индекс полезности для здоровья (HUI) или SF-36. Однако, методы измерения HRQoL, основанные на предпочтениях, в РКИ по лечению рака используются редко. Распространенные способы моделирования чаще используют непрямые источники или доказательства, чтобы описать HRQoL в связи с различными состояниями здоровья [90]. Пациенты (и общество в целом) предпочитают пользоваться преимуществами новых технологий сразу, перенося связанные с этим расходы на будущее. В экономике здравоохранения этот принцип известен как дисконтирование. Его применение гарантирует, что в будущем польза для здоровья и понесенные затраты будут менее велики, чем наблюдаемые в настоящем. Любая экономическая оценка в рамках исследовательской программы, в которой затраты и польза для здоровья наблюдаются в течение нескольких лет, должна включать в себя дисконтирование. Коэффициенты дисконтирования часто рекомендуются или предписываются распорядителями бюджета. Влияние альтернативных коэффициентов дисконтирования на анализ эффективности затрат можно оценить, используя простой односторонний анализ чувствительности (one-way sensitivity analyses) [196].
Реальные затраты и эффекты, связанные с использованием технологий здравоохранения в конкретной группе пациентов, с абсолютной точностью подсчитать невозможно. А неопределенность параметров модели может приводить к неопределенности результатов анализа эффективности затрат. Такая неопределенность традиционно решается путем широкого использования одностороннего анализа чувствительности, чтобы исследовать влияние изменения стоимости отдельных параметров модели с целью выявления ключевых факторов, определяющих экономическую эффективность [91]. Хотя этот способ анализа чувствительности имеет некоторое значение, как правило, он ограничивается рассмотрением неопределенности одного параметра модели. В то же время, основное внимание в исследованиях по развитию методов описания неопределенности в рамках экономических моделей здравоохранения уделяется описанию неопределенности всех параметров модели одновременно.
Влияние общей неопределенности параметров модели на конечную оценку эффективности затрат может быть отслежено с помощью вероятностного анализа чувствительности (probabilistic sensitivity analysis), при котором каждый параметр модели описывается распределением вероятностей (например, нормальное, логарифмическое, бета, гамма, Дирихле, Пуассона), а не одним средним значением. Выборка Монте-Карло, в которой каждый параметр модели случайно выбирается большое число раз и распределяется по модели, может быть использована для получения распределения затрат и эффектов для каждой опции смоделированного лечения, чтобы получить информацию о вероятности того, что каждая опция лечения - оптимальна. Результаты такого вероятностного анализа могут быть графически изображены с помощью плоскостей эффективности затрат (cost-effectiveness planes) или кривых приемлемости эффективности затрат (cost-effectiveness acceptability curves, CEAC) [116].
На рисунке 8 изображена плоскость эффективности затрат, на которой вариант лечения, демонстрирующий текущую практику, принимается за образец, в то время как каждая из точек выборки описывает дополнительные расходы и влияние новой технологии, базируясь на отобранном наборе входных параметров моделей.
Такие плоскости полезны для описания вероятности того, что новая технология более (или менее) дорогостоящая, чем текущее стандартное лечение; дает дополнительные выгоды по сравнению с текущим лечением; эффективность затрат на новую технологию выше, чем порог приемлемости, определенный на данный момент. Рисунок 8 Пример плоскости эффективности затрат [203]
Естественным продолжением плоскости эффективности затрат являются кривые приемлемости эффективности затрат, которые используют понятие чистой выгоды от альтернативных вмешательств, согласно которой, преимущества для здоровья в результате использования технологии оцениваются в денежном эквиваленте с поправкой на последствия метода достижения эффекта "любой ценой" (рисунок 9). Использование кривых приемлемости эффективности затрат для демонстрации параметрической неопределенности предпочтительно для анализа эффективности затрат [177]. Эти кривые описывают вероятность того, что каждая технология приводит к наибольшему уровню выгоды в соответствии с затратами, которые готовы нести те, кто принимает решение, за каждую дополнительную единицу улучшения здоровья.
В настоящее время адекватная интерпретация получаемых результатов анализа эффективности затрат в сфере лечения онкологических заболеваний возможна с учетом рекомендаций клинических экспертов, общих принципов критической оценки моделируемых исследований, вместе с подробным рассмотрением вопросов конкретных заболеваний, имеющих значение для экономического анализа лечения онкологических заболеваний [187, 203].
Пример кривых приемлемости эффективности затрат [203] Дальнейшее изучение надежности и достоверности методов моделирования данных долгосрочной выживаемости, взаимосвязи между суррогатными и конечными исходами, первичной информации, необходимой для анализа экономической эффективности на этапе проектирования клинических исследований (используя информацию об эффективности затрат на лечение онкологических заболеваний) необходимо для формирования мотивированных решений в сфере распоряжения ресурсами здравоохранения [213].
Анализ показателей распространенности и запущенности опухолевого процесса
Лица моложе 39 лет значительно чаще госпитализированы на ранней стадии заболевания; с возрастом тяжесть ЗНО увеличивается и у лиц старше 70 лет удельный вес госпитализированных на IV стадии ЗНО достигает 22,2%.
В ходе исследования установлено, что имеются статистически значимые различия в распределении больных по стадиям заболевания в среднем по Санкт-Петербургу и в ГКОД. В ГКОД госпитализировались больные с более тяжелыми проявлениями заболевания: удельный вес больных с I-II и III стадиями был значительно ниже (p0,003 - p0,001), чем среди всех больных ЗНО, а с IV стадией – существенно выше. Кроме того, пятая часть госпитализированных в ГКОД находилась на этапе обследования, либо стадия определялась по TNM, поэтому стадия заболевания не указана (таблица 22).
Проведенный анализ показал, что более трети пациентов имели тяжелые стадии (по TNM) заболевания (таблицы 23, 24).
Так, опухоль прорастала в окружающие ткани и органы (Т4) в среднем у 40,2% больных, имелись метастазы в четыре и более регионарных лимфатических узлах (N2) – у 33,8%, отдаленные метастазы (М1) выявлены в среднем у 36,7%. Сочетание всех этих симптомов (Т4N2М1) отмечено в среднем у 13,8% больных, получавших химиотерапию (таблица 23).
Небольшое распространение опухоли (стадия Т1) в среднем диагностировано лишь у 3,7% пациентов. Регионарные лимфоузлы не были поражены (стадия N0) у 22,8% больных. Отдаленные метастазы (стадия М0) не выявлены в среднем у 42,9%. Сочетание этих симптомов (Т1N0М0), свидетельствующих о ранней диагностике и начале лечения в ранней стадии заболевания, отмечено лишь в 1,6% случаев (таблица 24).
У мужчин и женщин выявлены различия в структуре заболеваний по тяжести патологии (таблица 25). У женщин ранние стадии заболевания (Т1N0М0) были в 2,1±0,3% случаев, а небольшое распространение опухоли (стадия Т1) – у 4,8±0,5%, в то время как мужчин, госпитализированных в ГКОД в этих стадиях заболевания, не было. Лимфоузлы не были поражены у 23,7±2,0% мужчин и у 22,6±1,0% женщин в равной степени (p 0,317). Отдаленных метастазов не было у 45,8±1,2% женщин и лишь у 32,6±2,2% мужчин и (p0,001).
При этом поздние стадии ЗНО (стадия Т4N2М1) отмечены с одинаковой частотой: у 14,8±1,7% мужчин и 13,6±0,8% женщин (p 0,317). Прорастание опухоли в окружающие ткани и органы (стадия Т4) выявлены у мужчин чаще (61,6±2,3%), чем у женщин 50,4±1,2% (p0,001) Метастазы в четыре и более регионарных лимфатических узлов диагностированы у 28,5±2,1% мужчин и у 37,1±1,2% женщин (p0,001).
Таким образом, по комплексной оценке тяжесть ЗНО (по TNM) у мужчин и женщин не отличалась, но у мужчин статистически достоверно был выше удельный вес пациентов с прорастанием опухоли в окружающие органы и ткани, а у женщин – с отдаленными метастазами.
Нами выявлены существенные различия в структуре стадий заболевания ЗНО у лиц разных возрастных групп (таблица 25).
У пациентов моложе 20 лет 28,1±7,9% госпитализированы с ЗНО в стадии T1N0M0 и лишь 6,2% – в стадии Т4N2M1. С возрастом тяжесть заболевания увеличивается, и у лиц 50-59 лет и старше 70 лет заболеваний в этой стадии не отмечено, а в более молодых возрастных группах ее удельный вес снижается до 5,5±2,2% у 30-39летних, 4,1±1,0% у 40-49летних и 0,6±0,3% у 60-69летних.
Соответственно удельный вес больных со стадией заболевания T4N2M1 повышается с 6,2±4,3% у 20-29летних и 5,5±2,2% у 30-39 летних до 7,5±1,3% у лиц 40-49 лет, 10,7±1,1% пациентов в возрасте 50-59 лет и 22,2±1,5% 60-69летних. Большое значение для определения характера и объема лечения имеет общее состояние больного.
Удельный вес пациентов в тяжелом состоянии (Индекс Карновского ниже 50%, статус по ECOG 3-4 балла) составил в среднем 76,8%; у женщин – 83,0%, у мужчин – 59,1%; у лиц моложе 39 лет – 85,3%, 40-49 лет – 70,6%, 50-59 лет – 79,1%, 60-69 лет – 80,0%, 70 лет и старше – 61,7% (таблица 26).
Для целей исследования наибольший интерес представляли данные об использовании химиотерапии: характере, линии и объеме проведенного лечения. В целом химиотерапия применялась у 22,5% от числа больных ЗНО. Из числа лечившихся с использованием химиотерапии трем четвертям (73,7±1,1%) пациентов проведена полихимиотерапия, а остальным – монотерапия (таблица 27).
Анализ характера проведенной химиотерапии (таблица 28) показал, что 85,2% получали лечебную химиотерапию, 13,4% – адъювантную (дополнительную) и 1,4% – неоадъювантную (перед оперативным лечением). С возрастом удельный вес лечебной химиотерапии увеличивается. В большинстве случаев больным ЗНО проводилась первая (38,8%) или вторая (40,0%) линия химиотерапии, 18,5% – третья и лишь небольшому числу больных – четвертая и более линия химиотерапии.
Фармакоэкономическая оценка применения доцетаксела и паклитаксела при лечении рака молочной железы
Немаловажное значение для выбора метода лечения имеет стадия заболевания. Проведенный анализ показал, что значительное число пациентов имели тяжелые стадии заболевания. Так, опухоль со стадией Т4 (прорастание в окружающие ткани и органы) отмечена в среднем у 40,2% больных: при КРР – у 67,3%, при РМЖ – у 32,8%. Метастазы в четыре и более регионарных лимфатических узлах (N2) имелись в среднем у 33,8%: при КРР – у 32,0%, при РМЖ – у 44,1%. Отдаленные метастазы (М1) выявлены в среднем у 36,7%: при КРР – у 43,7%, при РМЖ – у 26,3%. Сочетание всех этих симптомов (Т4N2М1) отмечено в среднем у 13,8% больных, получавших химиотерапию: при КРР – у 14,4%, при РМЖ – у 13,9% (таблица 24).
Стадия Т1 (небольшое распространение опухоли) в среднем отмечена лишь у 13,7% пациентов: при РМЖ – у 13,7%, при КРР больных со стадией Т1 выявлено не было. Регионарные лимфоузлы не были поражены (стадия N0) у 22,8% больных: при КРР – у 30,1%, при РМЖ – у 11,4%. Отдаленные метастазы (стадия М0) не выявлены в среднем у 42,9%: при КРР – у 41,8%, при РМЖ – у 47,7%. Сочетание этих симптомов (Т1N0М0), свидетельствующих о лечении в ранней стадии заболевания, отмечено в среднем лишь в 1,6 % случаев: при РМЖ – 0,9 % (таблица 24).
Для целей исследования наибольший интерес представляли данные об использовании химиотерапии: характере, линии и объеме проведенного лечения. Из числа лечившихся с использованием химиотерапии трем четвертям (73,7±1,1%) пациентов проведена полихимиотерапия, остальным – монохимиотерапия (таблица 27). Мужчинам полихимиотерапия проводилась чаще (93,3% больных), чем женщинам (67,9%); пациентам в возрасте 40-49 лет (81,1%) и старше 70 лет (85,1%) чаще, чем больным других возрастных групп.
Анализ характера проведенной химиотерапии показал, что 85,2% получали лечебную химиотерапию, 13,4% – адъювантную (дополнительную) и 1,4% – неоадъювантную (перед оперативным лечением). С возрастом удельный вес лечебной химиотерапии увеличивался (таблица 28).
В большинстве случаев больным ЗНО проводилась первая (38,8%) или вторая (40,0%) линия химиотерапии, 18,5% – третья и лишь небольшому числу больных – четвертая линия химиотерапии.
Каждому третьему (36,2%) больному проведено 5-6 циклов химиотерапии, каждому пятому (18,6%) – 7-8 циклов, каждому шестому (17,8%) – 3-4 цикла. 25,6% больных проведены от 9 до 13 и более циклов, и только 1,7% – 1-2 цикла химиотерапии (таблица 28).
Средняя длительность госпитализации при проведении химиотерапии составила 5,8±0,1 дней. При РМЖ средняя длительность составила 5,3 дня, при КРР – 5,94 дня. Сроки лечения были выше среднего при проведении адъювантной химиотерапии, состоянии пациента по ECOG 1 и 2, индексе Карновского более 70%, при проведении 9 и более циклов химиотерапии (таблица 31).
Другим показателем, характеризующим состояние медицинской помощи, является наличие осложнений (нежелательных реакций, НР) от проводимой химиотерапии. Мы разделили их на две группы: НР, требующие коррекции (диарея, нейтропения, анемия), и НР, не требующие коррекции (слабость, тошнота).
НР, требующие коррекции, при РМЖ составили 15,3%, при КРР – 10,5%, НР, не требующие коррекции, были отмечены у 71,1% больных РМЖ и у 56,4% больных КРР (таблица 32). Анализ материалов о больных, лечившихся в ГКОД с использованием химиотерапии показывает, что химиотерапия применялась у 22,5% от числа больных ЗНО.
Среди больных, лечившихся химиотерапевтическими препаратами в ГКОД, 93,9% составили пациенты с диагнозом КРР (58,6%) и РМЖ (35,3 %).
Контингент больных РМЖ и КРР был тяжелым: не работали 64,9%, имели инвалидность 62,1%, из них первую группу – 56,7% (в 3,4 раза больше, чем в среднем по ГКОД); опухоль прорастала в окружающие ткани и органы (Т4) при КРР – у 67,3%, при РМЖ – у 32,8% (в среднем у 40,2% больных); метастазы в четыре и более регионарных лимфатических узлах (N2) были при КРР – у 32,0%, при РМЖ – у 44,1% (в среднем у 33,8%); отдаленные метастазы (М1) выявлены при КРР – у 43,7%, при РМЖ – у 26,3% (в среднем у 36,7%). Сочетание всех этих симптомов (Т4N2М1) отмечено в среднем у 13,8% больных, получавших химиотерапию: при КРР – у 14,4%, при РМЖ – у 13,9%.
Общая характеристика эффективности лечения рака молочной железы и колоректального рака оксалиплатином, паклитакселом и доцетакселом Для проведения фармакоэкономической оценки лекарственных препаратов ключевое значение имеет анализ их клинической эффективности. Нами проведено ретроспективное изучение эффективности препаратов оксалиплатина, доцетаксела и паклитаксела в зависимости от ряда медико-социальных и клинических факторов, а так же от характера и вида проводимой химиотерапии [64]. Основной контингент лечившихся препаратами оксалиплатина, паклитаксела и доцетаксела составили женщины в возрасте от 40 до 69 лет; страдающие КРР и РМЖ в тяжелой стадии заболевания. Эффективность лечения мы определяли по ответу опухоли на лечение (критерии ВОЗ/ RECIST): полный ответ – полная регрессия, частичный ответ – частичная регрессия, общий ответ – полная +частичная регрессия опухоли; стабилизация процесса; прогрессия опухоли [215]. В среднем регрессия опухоли наступила у 8,0% пациентов (полный ответ у 0,8%, частичный – у 6,8%, общий ответ – 0,2%). Почти у половины больных (48,4%) удалось стабилизировать процесс, у 8,7% процесс продолжал прогрессировать. Мы изучили влияние на эффективность лечения некоторых факторов [64]. Прежде всего, мы рассмотрели эффективность лечения при различных локализациях злокачественных новообразований (таблица 36). При РМЖ 171 регрессия отмечена у 10,3% пациенток, а стабилизация процесса достигнута более чем в половине случаев - 57,6%. У пациентов с КРР регрессия наступила в 7,2% случаев, стабилизация процесса - у 43,1%, прогрессия - у 8,9%. Вторым фактором, влияющим на эффективность лечения, была стадия заболевания по TNM [64]. Для того чтобы оценить влияние стадии заболевания на достижение эффекта от лечения, мы определили ответ опухоли на лечение дифференцированно для каждого из показателей TNM (таблица 49).