Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 16
1.1 Актуальность вопросов оптимизации фармакотерапии АГ и проблемы адекватного контроля АД 16
1.2 Персонализированная медицина как реальный путь повышения эффективности и безопасности фармакотерапии 16
1.2.1 Клинические аспекты функционирования системы цитохрома Р-450 18
1.2.2 Современные методы оценки активности системы изоферментов цитохрома Р 450 в организме человека 25
1.2.3 Клинические аспекты функционирования Р-гликопротеина и гена АВСВ1 27
1.2.4 Клиническое значение полиморфизмов гена АВСВ1 32
1.3 Антагонисты кальция в лечении АГ 36
1.3.1 Эффективность и безопасность применения амлодипина для лечения пациентов с АГ 36
1.3.2 Особенности метаболизма амлодипина с участием изоферментов цитохрома Р-450 38
1.3.3 Фармакогенетические особенности амлодипина. Влияние генетических особенностей пациента на фармакокинетику и фармакодинамику амлодипина 39
Глава 2. Материалы и методы исследования 45
2.1 Схема организации исследования 45
2.2 Характеристика больных, включенных в исследование 50
2.3 Методы исследования 51
2.3.1 Общеклинические методы 51
2.3.2 Суточное мониторированиеартериального давления (СМАД) 52
2.3.3 Специальные методы исследования 53
2.3.4 Гeнoтипирoвaниe пo пoлимoрфнoму мaркeру С3435Т гeнa ABCB1 55
2.3.5 Гeнoтипирoвaниe пo пoлимoрфнoму мaркeру rs776746 гeнa CYP3A5 57
2.3.6 Мeтoдикa oпрeдeлeния мeтaбoличecкoй aктивнocти изoфeрмeнтa CYP3A4 мeтoдoм выcoкoэффeктивнoй жидкocтнoй хрoмaтoгрaфии 59
2.4 Клиникo фaрмaкoлoгичecкaя хaрaктeриcтикa aмлoдипинa 60
2.5 Стaтиcтичecкaя oбрaбoткa рeзультaтoв 62
Глава 3. Антигипертензивная эффективность, влияние на параметры суточного мониторирования артериального давления и профиль переносимости амлодипина у больных артериальной гипертензией I-II степени с различными генотипами АВСВ1 по полиморфному маркеру C3435T 64
3.1 Рeзультaты гeнoтипирoвaния бoльных АГ I-II cт. пo пoлимoрфнoму мaркeру С3435Т гeнa ABCB1 64
3.2 Антигипeртeнзивнaя эффeктивнocть aмлoдипинa у бoльных c рaзличными гeнoтипaми АВСВ1 пo пoлимoрфнoму мaркeру C3435T 67
3.3 Прoфиль пeрeнocимocти aмлoдипинa у бoльных c рaзличными гeнoтипaми АВСВ1 пo пoлимoрфнoму мaркeру C3435T 78
3.4 Аccoциaция мeжду нocитeльcтвoм гeнoтипoв АВСВ1 пo пoлимoрфнoму мaркeру C3435T, aнтигипeртeнзивнoй эффeктивнocтью и прoфилeм бeзoпacнocти aмлoдипинa у бoльных АГ I-II cтeпeни 80
Зaключeниe 81
Глава 4. Антигипертензивная эффективность, влияние на параметры суточного мониторирования артериального давления и профиль переносимости амлодипина у больных артериальной гипертензией I-II cтепени с различными генотипами CYP3A5 по полиморфному маркеру A6986G 83
4.1 Результаты генотипирования больных АГ I-II ст. по полиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5 83
4.2 Антигипертензивная эффективность амлодипина у больных с различными генотипами CYP3A5 по полиморфному маркеру A6986G 86
4.2.1 Динамика показателей по данным офисного измерения АД у пациентов, включенных в исследование 86
4.3 Профиль переносимости амлодипина у больных с различными генотипами CYP3A5 по полиморфному маркеру A6986G 93
4.4 Ассоциация между носительством CYP3A5 по полиморфному маркеру A6986G, антигиперетензивной эффективностью и профилем безопасности амлодипина у больных АГ I-II степени 94
Заключение 95
Глава 5. Влияние курсового приема амлодипина у больных АГ I-II степени на активность CYP3A4 и взаимосвязь между активностью CYP3A и параметрами антигипертензивной эффективности 98
5.1 Влияние курсового приема амлодипина у больных АГ I-II степени на активность CYP3A4 98
5.2 Динамика САД и ДАД у больных АГ I-II степени на фоне лечения амлодипином в зависимости от активности СYP3А4 103
Заключение 104
Глава 6. Обсуждение результатов 105
Выводы 119
Практические рекомендации 121
Список сокращений и условных обозначений 122
Список литературы 124
- Клинические аспекты функционирования системы цитохрома Р-450
- Антигипeртeнзивнaя эффeктивнocть aмлoдипинa у бoльных c рaзличными гeнoтипaми АВСВ1 пo пoлимoрфнoму мaркeру C3435T
- Динамика показателей по данным офисного измерения АД у пациентов, включенных в исследование
- Влияние курсового приема амлодипина у больных АГ I-II степени на активность CYP3A4
Клинические аспекты функционирования системы цитохрома Р-450
Цитохром Р450 (CYP, цитохром Р-450 зависимая монооксигеназа) -общее название ферментов семейства Р-450. Цитохром Р-450, связанный с монооксидом углерода, имеет максимум поглощения света при длине волны 450 нм, что определило его название. Относится к классу гемопротеинов, семейству изоферментов, зачастую обладают алой субстратной специфичностью [150;152;240]. Р-450 могут проявлять как монооксигеназную, так и оксигеназную активность, поэтому иногда относятся к оксидазам со смешанной функцией.
Цитохром Р-450 способен окислять химические соединения, как попадающие в организм из вне (лекарственные вещества, яды, токсины, пищевые добавки, атмосферные загрязнения), так и образующиеся в клетке (холестерин, билируби, тиоксин, жирные кислоты, ростогландины, стероидные гормоны). Он является ключевым звеном процессах детоксикации и выведения из организма вредных веществ, универсальным биологическим катализатором. Образованные в поцессе окисления соединения становятся более гидрофильны, чем исходные, что облегчает их последующий метаболизм и удаление экскреторными органами. Удаление этих веществ из организма возможно благодаря наличию множественных изоформ цитохрома Р-450 [109;130;167].
В результате работ по расшифровке нуклеотидных последовательностей генома были идентифицированы 48 форм цитохрома Р-450. Но, несмотря на разнообразие цитохромов в организме человека, метаболизм лекарственных средств происходит с участием пеимущественно ограниченного их количества и аиболее распространенными педставителями являются: CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5 [4;20;22;25;108;239]. Несмотря на то, что цитохром определяется в различных органах - надпочечниках, тонкой кишке,головном мозге - биотрансформация большинства ксенобиотиков происходит в печени. Основная метаболизирующая система расположена в микросомальном аппарате гепатоцитов, в гладкой эндоплазматической сети, на билиарном полюсе гепатоцита. Таким образом, цитохром Р-450 играет основную роль в процессах биологической трансформации ксенобиотиков и, соответственно, в эру азвития и внедрения персонализированной едицины, прогноз эффективности действия ЛС и скорость их метаболизма у каждого отдельного пациента, не может быть оценен без определения генетических и молекулярных особенностей уровней цитохрома Р-450 в организме пациента [27;130;167;233].
В работах Кукеса В.Г., Ozawa S. и Paulussen С. суммированы представления о содержании различных изоферментов цитохрома Р-450 в печени человека, а также их вклад в окисление лекарств неодинаковы (табл. 1).
В настоящее время около 60% лекарственных препаратов (субстраты) окисляются с помощью ферментативной системы CYP3A4, которая является основной в организме человека, обладает индивидуальной активностью, а так же характеризуется унимодальным аспределением в популяции отсутствием генетического полиморфизма. CYP3A4 так же является основным ферментом при метаболизмеа млодипина [46;212]. ЛС cпocoбны вызывaть к aк п oвышeниe aктивнocти (индукцию) фeрмeнтoв мeтaбoлизмa ЛС, тaк и ee cнижeниe (ингибирoвaниe). Субстраты, индукторы и ингибиторы цитoхрoмa Р-450 СYP3A4/3А5 представлены в табл. 2 [24].
Ингибирование ферментов метаболизма ЛС - угнетение активности ферментов метаболизма под действием ЛС и ксенобиотиков. Ингибирование ферментов метаболизма ЛС приводит к повышению концентрацию в крови ЛС - субстратов ферментов и увеличению их периода полувыведения, что может стать причиной развития НПР. Ингибирование развивается быстрее индукции (выявляют уже через 24 часа после введения препарата). На скорость ингибирования активности фермента влияют доза ингибитора (чем она выше, тем быстрее и сильнееон действует), а также путь введения (при внутривенном введении взаимодействие развивается быстрее). Некоторые ингибиторы в больших дозах угнетают активность одновременно нескольких изоформ ферментов метаболизма. Например, флуконазол в дозе 100 мг/сут угнетает активность изофермента цитохрома Р-450 2С9, а в дозе 400 мг/сут - и изофермента ЗА4. В итературе имеются данные о внутривидовой вариабельности етаболизма ЛС CYP3A4. Однако молекулярные подтверждения генетического полиморфизма CYP3A4 стали появляться только в последнее время [49,109,114;133].
Ниже представлена таблица, показывающая ассоциации ежду носительством аллельных ариантов гена CYP3A4 и изменениями фармакологического ответа на лекарственные средства (табл.3) [46].
Интересны результаты исследования, в котором приняли участие 130 больных и 36 здоровых добровольцев, у которых изучалась ассоциация двух полиморфных аллелей CYP3A4 1B и CYP3A4 2 с изменениями биотрансформации субстрата CYP3A4 (блокатора кальциевых каналов 1-ого поколения) нифедипина [268]. Было установлено, что все исследуемые оказались гомозиготами по «дикому» аллелю CYP3A4 1, однако, при определении концентрации нифедипина и его метаболита в плазме крови после приема препарата в одинаковых дозах разброс значений оказался значительным. Так, при приеме здоровыми добровольцами препаратов нифедипина различных производителей в одинаковой дозе разброс значений у одного и того же лица составлял до 51%, а внутригрупповой разброс- до 70%. Таким образом, авторы делают вывод о том, что на сегодняшний день данные о влиянии генетического полиморфизма CYP3A4 на фармакокинетику ЛС противоречивы.
Необходимо отметить, что важная роль в метаболизме амлодипина отводится ерментативной системе CYP3A5. По последним данным изофермент цитохрома Р-450 ЗА5 может играть существенную роль в метаболизме многих лекарственных средств. Необходимо отметить, что CYP3A5 экспрессируется в печени у 10-30% взрослых людей и его активность у различных индивидуумов варьирует более чем в 30 раз [174,272,274].
Впервые различие в активности CYP3A5 описали Paulussen соавт.(2000), которые invitro наблюдали существенные различия в скорости метаболизма мидазолама CYP3A5. В последнее время педполагают генетическую основу данного полиморфизма активности. Уже идентифицированы аллельные варианты CYP3A5, ответственные за низкую активность CYP3A5. Это замены одного нуклеотида другим, е. однонуклеотидные полиморфизмы. Носители эих аллельных вариантов синтезируют более короткий и менее активный фермент и, таким образом, являются «медленными» етаболизаторами. тало известно, что генетический полиморфизм CYP3A5 может иметь клиническое значение, если его экспрессия составляет 50% и более от общего CYP3A в печени [147;148]. Наибольшее клиническое значение имеет аллельный вариант CYP3A5 3 (A6986G).
Hesselink и соавт. продемонстрировали связь между носительством аллельных вариантов гена CYP3A5 и изменениями фармакологического ответа [174] (табл.4).
Антигипeртeнзивнaя эффeктивнocть aмлoдипинa у бoльных c рaзличными гeнoтипaми АВСВ1 пo пoлимoрфнoму мaркeру C3435T
Данные по влиянию амлодипина на показатели САД, ДАД и ЧСС по данным офисного измерения АД у больных АГ I-II степени с различными генотипами по полиморфному маркеру С3435Т гена АВСВ1 (М±т) представлены в таблице 23.
Результаты проведенного исследования показали, что у пациентов с генотипом СС в среднем по группе за период наблюдения отмечено снижение САД с 146,90±8,39 до 139,65±6,26 мм рт.ст. (А% - 4,94±2,91; р=0,04); ДАД с 89,51±7,94 до 83,04±6,38 мм рт.ст. (А% - 7,23±1,23; р=0,02); изменение ЧСС с74,52±5,12 до 71,10±5,03 уд/мин (А% - -4.59±0,22; р=0,6).
У пациентов с генотипом СТ в среднем по группе за период наблюдения отмечено снижение САД с147,65±7,25 до 139,00±5,36 мм рт.ст. (А% -5,86±2,12; р=0,02); ДАД с87,83±6,92 до 80,23±5,76 мм рт.ст. (А% - 8,65±2,40; р=0,04); изменение ЧСС с71,31±5,16 до 69,01±4,76 уд/мин (А% - -3,22±0,32; р=0,2).
У пациентов с генотипом ТТ отмечено снижение САД с148,92±8,28 до 139,99±6,98 мм рт.ст. (А% - 6,00±2,20; р=0,02); ДАД с85,22±7,35 до 76,85±6,06 мм рт.ст. (А% - 9,82±2,74; р=0,04); изменение ЧСС с72,93±7,52 до 69,86±5,94 уд/мин (А% - 4,21±0,50; р=0,6).
Таким образом, наименьшая степень снижения САД на фоне приема амлодипина в суточной дозе 5-10 мг отмечена у больных с генотипом СС (-4,94±2,91д%; р=0,04), наибольшая - у больных с генотипом ТТ (-6,00±2,20д%; р=0,02) и промежуточная - у больных с генотипом СТ (-5,86±2,12д%; р=0,02). Для ДАД отмечена аналогичная тенденция: минимальное снижение на 7,23±1,23% при генотипе СС (р=0,02); максимальное - на 9,82±2.74% при генотипе ТТ (р=0,04), и промежуточное - на 8,65±2,40% при генотипе СТ (р=0,04). Клинически значимой динамики ЧСС у больных с различными генотипами выявлено не было (табл. 23).
Анализ ежгрупповых азличий етодом Манна-Уитни выявил достоверные различия между пациентами с генотипами СС и ТТ по таким показателям, как степень снижения САД и ДАД в мм рт.ст. и в А% (во всех случаях р=0,04) (табл.24).
Анализ межгрупповых различий методом многофакторного анализа по методу Крускала-Уоллиса (ANOVA) также выявил достоверные различия у больных с различными генотипами как по степени снижения САД, так и по степени снижения ДАД в мм рт. ст. и в А% (во всех случаях р=0,04) (табл.24). Достоверных различий по изменению ЧСС выявлено не было.
Динамика показателей по данным суточного мониторирования АД у пациентов, включенных в исследование
Данные по влиянию амлодипинав суточной дозе 5-10 мг на среднесуточные, среднедневные и средненочные значения САД и ДАД по данным СМАД у больных АГ I-II степени с различными генотипами по полиморфному маркеру С3435Т гена АВСВ1 (М±т) представлены в таблице 25.
Как видно из таблицы, на фоне терапии амлодипином:
У больных с генотипом СС в среднем по группе отмечается достоверное снижение уровней среднесуточного САД с142,65±7,28 до132,34±6,16 мм рт.ст. и среднесуточного ДАД с до 81,05±6,38 мм рт.ст.; среднедневного САД с145,71±4,71 до 138,31±4,4мм рт.ст. и среднедневного ДАД с90,13±5,61 до 82,81±5,24 мм рт.ст.; средненочного САД с130,21±6,71 до 124,81±5,11 мм рт.ст. и средненочного ДАД 85,44±4,82 до 78,10±4,67 мм рт.ст. (р 0,05 во всех случаях).
У больных с генотипом СТ в среднем по группе отмечается достоверное снижение уровней среднесуточного САД с141,91±7,41 до 130,71±5,62 мм рт.ст. и среднесуточного ДАД с89,51±7,94 до 82,91±5,76 мм рт.ст.; среднедневного САД с 144,63±4,81 до 134,43±4,24 мм рт.ст. и среднедневного ДАД с 88,35±5,83 до82,26±6,23 мм рт.ст.; средненочного САД с129,51±5,83 до 120,82±5,21 мм рт.ст. и средненочного ДАД с86,24±4,87 до 77,35±4,27 мм рт.ст.(р 0,05 во всех случаях).
У больных с генотипом ТТ отмечается достоверное снижение уровней среднесуточного САД с 142,30±6,25 до 127,19±6,98 мм рт.ст. и среднесуточного ДАД с 87,83±6,92 до 79,46±6,06 мм рт.ст.; среднедневного САД с 144,69±5,21 до 130,15±5,50 мм рт. ст. и среднедневного ДАД с88,61±8,13 до 79,76±4,02 мм рт. ст.; средненочного САД с 128,46±5,95 до 117,92±8,81 мм рт. ст. и средненочного ДАД с 84,69±8,18 до 73,39±7,91 мм рт. ст. (р 0,05 во всех случаях).
Данные по влиянию амлодипина на показатели вариабельности САД и ДАД, степень ночного снижения АД и скорость утреннего подъема САД и ДАД по данным СМАД у больных АГ I-II степени с различными генотипами по полиморфному маркеру С3435Т гена АВСВ1(М±т) представлены в таблице 26.
Как видно из таблицы, показатели ариабельности САД и ДАД достоверно снизились на фоне приема амлодипина (за сутки, день и ночь) у больных с генотипом ТТ (р 0,05). У больных с генотипом СС отмечалась только тенденция к снижению показателей вариабельности САД и ДАД во все временные периоды (р 0,05). У больных с генотипом СТ статистически значимые изменения получены для среднедневных показателей вариабельности САД и ДАД.
Анализ межгрупповых различий показателей СМАД методом Манна-Уитни показал, что наибольшая динамика как среднесуточных показателей САД (с 14,86±2,13 до 12,20±1,60, р 0,05), так и среднесуточных показателей ДАД (с 13,12±2,20 до 11,31±1,78, р 0,05) была отмечена у пациентов с генотипом ТТ, наименьшая динамика как среднесуточных показателей САД (с 14,91±2,2 до 13,41±1,72, р 0,05), так и среднесуточных показателей ДАД (с 13,45±2,21 до 12,53±1,94, р 0,05) была выявлена у генотипа СС (табл.27).
Как видно из таблицы, наибольшая степень снижения среднесуточных, среднедневных и средненочных значений САД и ДАД выявлена у больных с генотипом ТТ. Имеются достоверные межгрупповые различия, по методу Манна-Уитни и по методу Крускала-Уоллиса (ANOVA) между генотипами СС и ТТ по степени снижения этих показателей.
Анализ антигипертензивной эффективности приема амлодипина у пациентов, включенных в исследование
Снижение артериального давления до целевых значений ( 140/90 мм рт ст) выявлено у 2 больных с генотипом СС (11,8%); у 18 больных с генотипом СТ (33,9%); у 13 больных с генотипом ТТ (43,3%).
Снижение артериального давления 10 мм рт.ст., но не до 140/90 мм рт.ст. выявлено у 6 больных с генотипом СС (35,3%); у 17 больных с генотипом СТ (32,1%); у 10 больных с генотипом ТТ (33,3%).
Снижение артериального давления 10 мм рт.ст. выявлено у 9 больных с генотипом СС (52,9%); у 18 больных с генотипом СТ (34,0%); у 7 больных с генотипом ТТ (23,3%).
Таким образом, согласно критериям эффективности отличная антигипертензивная эффективность арегистрирована у 2 пациентов с генотипом СС (11,8%), у 18 пациентов с генотипом СТ (33,9%), у 13 пациентов с генотипом Т (43,3%). Хорошая антигипертензивная эффективность зарегистрирована у 6 пациентов с генотипом СС (35,3%), у 17 пациентов с генотипом СТ (32,1%), у 10 пациентов с генотипом ТТ (33,3%). Удовлетворительная антигипертензивная эффективность зарегистрирована у 9 пациентов с генотипом СС (52,9%), у 18 пациентов с генотипом СТ (34%), у 7 пациентов с генотипом ТТ (23,3%).
Показатели достоверности межгрупповых различий методом Манна-Уитни составили CCvsCT р=0,06, CCvsTT р=0,04, CTvsTT р=0,5, методом Крускала-Уоллиса (ANOVA) р=0,04 (табл.28).
Динамика показателей по данным офисного измерения АД у пациентов, включенных в исследование
Данные по влиянию амлодипина на показатели САД, ДАД и ЧСС по данным офисного измерения АД у больных АГ I-II степени с различными генотипами по полиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5 (М±т) представлены в таблице 32.
Результаты проведенного исследования показали, что у пациентов с генотипом AG отмеченов среднем по группе за период наблюдения снижение САД с 148,70±7,56 до 141,67±4,17 мм рт.ст. (А% - 6,71±3,22; р=0,03); ДАД с 89,51±7,94 до 82,12±6,38 мм рт. ст. (А% - 7,39±3,18; р=0,02); изменение ЧСС с77,88±6,14 до 72,64±5,54 уд/мин (А% - -3,01±0,3; р=0,6).
У пациентов с генотипом GG отмеченов среднем по группе за период наблюдения снижение САД с147,85±6,27 до 138,60±5,36 мм рт.ст. (А% -8,38±2,4; р=0,02); ДАД с 87,83±7,34 до 78,72±5,46 мм рт.ст. (А%; -7,12±2,40; р=0,03); изменение ЧСС с 71,31±6,56 до 68,44±5,86 уд/мин (А% - -3,67±0,45; р=0,2).
Таким образом, по данным офисного измерения АД как у пациентов с генотипом AG, так и у пациентов с генотипом GG отмечено статистически значимое снижение САД и ДАД. Снижение САД на фоне амлодипина в суточной дозе (5-10 мг) составило у больных с генотипом AG 7,89 ± 3,39 мм рт. ст. (р=0,03), у больных с генотипом GG -9,25±3,16 мм рт.ст. (р=0,02); снижение ДАД 7,39 ± 3,18 мм рт. ст.(р=0,02); и -9,11± 4,08 мм рт.ст. (р=0,03) соответственно (табл.32). Клинически значимой динамики ЧСС у больных с различными генотипами отмечено не было.
Анализ ежгрупповых азличий етодом Манна-Уитни выявил достоверные различия между генотипами AG и GG по таким показателям, как степень снижения САД и ДАД в мм рт.ст. и в процентном отношении и ДАД в процентном отношении (во всех случаях р 0,05) (табл.33).
Таким образом, по данным офисного измерения артериального давления у пациентов с генотипом GG отмечено статистически значимое более выраженное снижение как систолического (р=0,04), так и диастолического АД (р=0,03).
Динамика показателей по данным суточного мониторирования АД у пациентов, включенных в исследование
Данные по влиянию амлодипина на среднесуточные, среднедневные и средненочные значения САД и ДАД по данным СМАД у больных АГ I-II степени с различными генотипами по полиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5 (М±т) представлены в таблице 34.
У больных с генотипом AG в среднем по группе отмечается снижение уровня среднесуточного САД на 11,31±4,51 (0,25D,%), снижение уровня среднесуточного ДАД на 7,91±2,56 (0,25D,%), снижение уровня среднедневного САД на 8,39±4,32 (0,35D,%), снижение уровня среднедневного ДАД на 7,12 ± 4,76 (0,35D,%), снижение уровня средненочного САД на 6,40 ± 3,06 (0,30D,%), снижение уровня средненочного ДАД на 8,24 ± 4,49.
У больных с генотипом GG в среднем по группе отмечается снижение уровня среднесуточного САД на 10,2±5,34 (0,35D,%), снижение уровня среднесуточного ДАД на 6,98±2,33 (0,25D,%), снижение уровня среднедневного САД на 7,09±3,67 (0,30D,%),снижение уровня среднедневного ДАД н 6,24 ± 2,65 (0,25D,%), снижение уровня средненочного САД на 6,69 ± 4,57 (0,25D,%), снижение уровня средненочного ДАД на 8,01 ± 3,43 (0,25D,%),
Как видно из таблицы, несколько большая степень снижения среднесуточных, среднедневных и средненочных значений САД и ДАД выявлена у больных с генотипом AG. Однако, при анализе межгрупповых различий по методу Манна-Уитни между генотипами AG и GG статистически значимой разницы по степени снижения этих показателей не выявлено, р 0,05 во всех случаях.
Данные по влиянию амлодипина на показатели вариабельности САД и ДАД, степень ночного снижения АД и скорость утреннего подъема САД и ДАД по данным СМАД у больных АГ I-II степени с различными генотипами по полиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5 (М±т) представлены в таблице 35.
Как видно из таблицы, показатели ариабельности САД и ДАД достоверно снизились на фоне приема амлодипина (за сутки, день и ночь) у больных с генотипом GG (р 0,05). У больных с генотипом AG отмечалась только тенденция к снижению показателей вариабельности показателей САД и ДАД во все временные периоды (р 0,05).
Анализ антигипертензивной эффективности приема амлодипина у пациентов, включенных в исследование
Снижение артериального давления до целевых значений ( 140/90 мм рт.ст.) выявлено у 0 больных с генотипом AG (0%); у 33 больных с генотипом GG (36%).
Снижение артериального давления 10 мм рт ст, но не до 140/90 мм рт.ст. выявлено у 7 больных с генотипом AG (78%); у 26 больных с генотипом GG (29%).
Снижение артериального давления 10 мм рт ст выявлено у 2 больных с генотипом AG (22,2%); у 32 больных с генотипом GG ( 35,2%).
Таким образом, согласно критериям эффективности отличная антигипертензивная ффективность арегистрирована у 0 пациентов с генотипом AG (0%), у 33 пациентов с генотипом GG (36%). Хорошая антигипертензивная эффективность арегистрирована у 7 пациентов с генотипом AG (78%), у 26 пациентов с генотипом GG (29%). Удовлетворительная антигипертензивная эффективность зарегистрирована у 2 пациентов с генотипом AG (22,2%), у 32 пациентов с генотипом GG (35,2%).
Увеличение дозы до 10 мг потребовалось всего 34 больным (34%), из которых 2 больных были с генотипом AG, что составляет 22% от общего количества больных с генотипом AG, 32 больных с генотипом GG, что составляет 35% от общего количества больных с генотипом GG. Процент больных, которым потребовалось увеличение дозы до 10 мг в связи с недостаточной эффективностью, более низким был при генотипе AG (22%), более высоким при генотипе GG (35%)(табл. 36).
Анализ межгрупповых различий методом Манна-Уитни показал, что количество больных с отличной антигипертензивной эффективностью статистически значимо было больше среди пациентов с генотипом GG (GG -36%; AG-0%) (р=0,02). Количество пациентов с хорошей антигипертензивной эффективностью статистически значимо было больше среди пациентов с генотипом AG (GG -29%; AG-78%) (р=0,02). По показателям: суммарная антигипертензивная эффективность (отличная+хорошая) (GG -65%; AG-78%)(р=0,35), удовлетворительная антигипертензивная эффективность (GG 35%; AG-22%) (p=0,2), а также количеству больных которым потребовалась увеличение дозы (GG -35%; AG-22%) (р=0,05) достоверных различий между пациентами с генотипом AG и пациентами с генотипом GG выявлено не было.
Влияние курсового приема амлодипина у больных АГ I-II степени на активность CYP3A4
Оценка влияния курсового приема амлодипина на активность CYP3А4 у пациентов с АГ I-II степени, включенных в исследование, проводилась неинвазивным методом по отношению концентрации кортизола и 6-бета-гидроксикортизола в моче. Результаты представлены в таблице 39.
При сравнении значений уовня кортизола до начала лечения (2231±1137) и после окончания лечения (2732±1503) амлодипином в среднем по всей группе пациентов с АГ I-II степени, включенных в исследование, значимых изменений не выявлено. Минимальный уровень кортизола до лечения составил 285, после лечения 324, максимальный уровень составил до лечения 5312 после лечения 4714 (размах 4764, стандартное отклонение 1377). Индивидуальный анализ динамики данного показателя не выявил пациентов со значимым изменением уровня кортизола за период лечения.
При сравнении значений уровня 6-бета-гидроксикортизола до начала лечения (2731±691) и после окончания лечения (2587±886) амлодипином в среднем по всей группе пациентов с АГ I-II степени, включенных в исследование, значимых изменений не выявлено. Минимальный уровень бета-гидроксикортизола до лечения составил 154, после лечения 181, максимальный уровень составил до лечения 2802 после лечения 3224 (размах 2808, стандартное отклонение 782). Индивидуальный анализ динамики данного показателя не выявил пациентов со значимым изменением уровня 6-бета-гидроксикортизола за период лечения.
При сравнении значений уровня соотношения 6-бета-гидроксикортизол/кортизол до начала лечения (1,03±1,02) и после окончания лечения (0,94 ± 1,01) амлодипином в среднем по всей группе пациентов сАГ I-II степени, включенных исследование, значимых изменений не выявлено.
Минимальный уровень соотношения 6-бета-гидроксикортизол/ кортизол до лечения составил 0,53, после лечения 0,57, максимальный уровень составил до лечения 0,61 после лечения 0,58 (размах 0,60, стандартное отклонение 0,57). Индивидуальный анализ динамики данного показателя не выявил пациентов со значимым изменением уровня соотношения 6-бета-гидроксикортизол/ кортизол за период лечения.
Анализ величины отношения концентрации кортизола и его метаболита 6-бета-гидроксикортизола в моче у пациентов, имеющих генотипы ТТ, СТ, СС по полиморфному маркеру С3435Т гена АВСВ1 показал, что до начала терапии у пациентов с генотипом ТТ соотношение составило 0,94; у пациентов с генотипом СТ соотношение составило 0,87; у пациентов с генотипом СС соотношение составило 1,08. За время проведения терапии амлодипином, у пациентов с генотипом ТТ практически не произошло изменения значения соотношения 6-бета-гидроксикортизол/ кортизол, у пациентов с генотипом СТ отмечается некоторое увеличение до 1,06 (на 0,25D%); у пациентов с генотипом СС отмечается некоторое снижение до 0,86 (на 0,2D%).
Анализ величины отношения концентрации кортизола и его метаболита 6-бета-гидроксикортизола в моче у пациентов, имеющих генотипы AG и GG по полиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5 показал, что до начала терапии у пациентов с генотипом GG соотношение составило 1,04; у пациентов с генотипом AG соотношение составило 0,94. За время проведения терапии амлодипином, у пациентов с генотипом AG практически не произошло изменения значения соотношения 6-бета-гидроксикортизол/ кортизол, у пациентов с генотипом ООотмечается некоторое увеличение до 0,99 (наО,25D%).
Исходно более высокие соотношения 6-бета гидроксикортизол/кортизол, превышающие 1.0, выявлены в тех генотипах, где было наибольшее количество пациентов, которым потребовалось увеличение дозы амлодипина: пациенты с генотипом СС по полиморфному маркеру С3435Т гена АВСВ1 (52,9 %), пациенты с генотипом GG по полиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5 (35%).
Раздельный анализ показателей активности CYP3A4, оцененных по отношению концентрации кортизола и его метаболита 6-бета-гидроксикортизола в моче, на фоне курсового приема амлодипина у больных АГ І-ІІ степени в зависимости от степени АГ, пола, наличия или отсутствия антигипертензивного эффекта, генотипов АВСВ1 и CYP3A5, а также сопутствующих факторов риска, не выявил достоверных различий до и после приема амлодипина (табл.41).
Раздельный анализ показателей активности CYP3A4 по величине соотношения 6-бета-гидроксикортизол/ кортизол так же не выявил достоверных азличий величине соотношения до и после приема амлодипина на фоне курсового приема амлодипина у больных АГ I-II степени в зависимости от генотипов АВСВ1 и CYP3A5 (табл. 42).
При oднoфaктoрнoм диcпeрcиoннoм aнaлизe (ANOVA) для иccлeдoвaния р aзличий п o мeтaбoличecкoму oтнoшeнию, a также концентрации самого кортизола и его метаболита, между пациентами до терапии амлодипином и после 3-х месяцев приема препарата также не выявлено статистически значимых различий.