Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Актуальность проблемы формирования гнойно-воспалительных поражений мочевыделительной системы (обзор данных научной литературы) 11
1.1. Этиология и патогенез хронического цистита 11
1.2. Иммунологические расстройства и их коррекция при хроническом цистите 15
1.3. Принципы лечения хронического цистита 20
Глава 2. Материалы и методы исследования 24
2.1. Материалы исследования 24
2.2. Методы обследования больных 28
2.3. Методы статистического анализа полученных результатов 36
Глава 3. Клинико-лабораторные маркеры иммунопатологических синдромов у больных с обострением хронического цистита 40
3.1. Распределение иммунопатологических синдромов у больных с хроническим циститом 40
3.2. Параметры окислительного стресса при хроническом цистите 48
Глава 4. Клинико-лабораторная эффективность традиционного лечения хронического цистита через 7-10 дней и 3 месяца 50
4.1. Клинико-лабораторная эффективность традиционного лечения больных хроническим циститом через 7-10 дней 52
4.2. Клинико-лабораторная эффективность традиционного лечения больных хроническим циститом через 3-4 месяца 56
Глава 5. Клинико-лабораторная эффективность дополнительной местной иммунотерапии хронического цистита кипфероном и суперлимфом через 7-10 дней 61
5.1. Клинико-лабораторная эффективность модулятора кипферона 62
5.2. Клинико-лабораторная эффективность модулятора суперлимфа 68
Глава 6. Клинико-лабораторная эффективность дополнительной системной иммунотерапии хронического цистита имунофаном и галавитом через 7-10 дней 73
6.1. Клинико-лабораторная эффективность модулятора имунофана 73
6.2. Клинико-лабораторная эффективность модулятора галавита 79
Глава 7. Клинико-лабораторная эффективность дополнительной комбинированной иммунотерапии хронического цистита суперлимфом и имунофаном через 7-10 дней – 3-4 месяца 84
7.1. Клинико-лабораторная эффективность комбинации традиционного лечения с суперлимфом и имунофаном больных хроническим циститом через 7-10 дней 84
7.2. Клинико-лабораторная эффективность комбинации традиционного лечения с суперлимфом и имунофаном больных хроническим циститом через 3-4 месяца 91
Глава 8. Механизмы действия и сравнительная эффективность дифференцированной иммунотерапии обострения хронического цистита в формализованной оценке 97
8.1. Ключевые мишени дифференцированной иммунотерапии хронического цистита 98
8.2. Корреляционные связи сигнальных параметров иммунных нарушений в процессе лечения больных циститом 101
8.3. Лабораторные показания для выбора оптимальных вариантов иммунотерапии 103
8.4. Сравнительная эффективность дифференцированной иммунотерапии обострения хронического цистита в формализованной оценке 105
Заключение 109
Выводы 122
Список сокращений и условных обозначений 124
Список литературы 125
Приложение 145
- Иммунологические расстройства и их коррекция при хроническом цистите
- Клинико-лабораторная эффективность традиционного лечения больных хроническим циститом через 3-4 месяца
- Клинико-лабораторная эффективность модулятора галавита
- Сравнительная эффективность дифференцированной иммунотерапии обострения хронического цистита в формализованной оценке
Иммунологические расстройства и их коррекция при хроническом цистите
Аутоиммунные нарушения являются одной из наиболее часто упоминаемых исследователями причин развития интерстициального цистита. Это подтверждают исследования, выявившие идентичность распределения пациентов ИЦ по полу и возрасту с другими аутоиммунными заболеваниями [122].
Интерстициальный цистит, так же как и воспаление органов женской половой сферы приводит с нарушениям локальной инфекционной резистентности, влияет на снижение общей иммунологической реактивности. Активация иммунных механизмов приводит к росту уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и нарушению функций базальных мембран капиллярной сети. Этот механизм является наиболее подходящим для объяснения нарушений микроциркуляции и повышения проницаемости сосудов.
Повышенная секреция иммуноглобулина классов A, G и М, также характерна для реализации механизма воспалительных явлений органов малого таза. Отмечена высокая степень адгезии Ig A, М и комплемента эндотелию артериол и венул гладкомышечной оболочки мочевого пузыря и фаллопиевых труб [8, 15 , 29].
Рост титров ЦИК позволяет судить о снижении активности Т-клеточного звена лимфоцитов [7, 12 116] и уменьшении их влияния на ингибирование механизмов формирования хронизации воспалительных процессов.
Хронизация воспалительных процессов может быть обусловлена недостаточной функциональной активностью фагоцитарного звена иммунной системы.
Следует учитывать общий дисбаланс иммунной системы, вызванный, в том числе и чрезмерно активным использованием антибиотиков и других групп лекарственных препаратов. Это сопряжено с извращением взаимодействий микробных биот, смещения проявлений функциональной активности аутоидентичной микрофлоры от условно-патогенных реакций к выраженным патогенным, приводящим к ослаблению механизмов резистентности.
Длительная персистенция бактериального агента в очаге воспаления приводит к дальнейшему прогрессирующему снижению местной иммунологической реактивности органов малого таза женского организма. Воспалительные процессы, вызванные условно-патогенной флорой, характеризуются стертостью клинических симптомов, торпидным течением с частыми обострениями, трудно поддающимися традиционным методам воздействия. Включение в схему лечения ХЦ иммуносупрессивныех препаратов, назначаемых для лечения аутоиммунных заболеваний, показали высокую эффективность у пациентов с ХЦ [67]. Тем не менее, до настоящего времени большого объема исследовательских работ, детально описывающих механизм аутоимунного течения воспалительных реакций при интерстициальном цистите нет. Отсутствуют сведения, отражающие патогенетическую цепочку последовательности вовлечения различных звеньев иммунной системы и степень их заинтересованности в развитии воспалительных реакций при хроническом цистите.
Установлено, что альфа-фактор некроза опухоли (TNF), провоспалительный цитокин, продуцируемый при воспалительных реакциях, при накоплении высоких титров в тканях индуцирует повреждение органов [19]. Активация тучных клеток с высвобождением TNF вызывала воспалительный ответ, показанный в экспериментальных работах моделирование интестициального цистита [108]. Блокирование активации тучных клеток при снижении экспрессии TNF ингибирует воспалительные реакции мочевого пузыря [111]. Пациенты с клинически диагностированным ИЦ имели повышенные уровни TNF в моче или смывах жидкости при промывании мочевого пузыря [122].
Высока экспрессия TNF в ткани уротелия пациентов с язвенной формой ИЦ [133]. Уровни TNF в сыворотке венозной крови у пациентов с ИЦ так же был гораздо выше, чем в популяции пациентов с другими патологиями мочеполовой системы [144] .
Хумира (Адалимумаб) является одним из биологических активных веществ, обладающих антигенной активностью по отношению к TNF. Включение этого препарата в схему терапии пациентов с ИЦ продемонстрировало статистически значимое улучшение показателей по сравнению с исходным уровнем у пациентов с умеренной и тяжелой формой течения интерстициального цистита [155]. Другой препарат, Цертолизумаб пегол, являясь блокатором эффектов -ФНО, способствует снижению проявлений аутоимунной агрессии при включении в схему терапии интерстициального цистита у женщин.
Цертолизумаб пегол имеет теоретические преимущества по сравнению с другими ингибиторамиNF. Показано, что препарат ингибировал продукцию цитокинов, имел более равномерное распределение в тканях стенки мочевого пузыря, что повышало его биодоступность [126]. Отмечен низкий уровень аутоантител при использовании этого препарата [27]. Цертолизумаб пегол значительно уменьшает клинические признаки и симптомы аутоиммунных проявлений ХЦ и имеет более высокое соотношение клинической эффективности и риска побочных нежелательных реакций [122, 123].
Хорошие результаты отмечены многими исследователями при включении препарата Суперлимф в схемы лечения пациентов с воспалительными заболеваниями, в том числе мочеполовых органов. Препарат представляет собой комплекс иммунных пептидов, в частности интерлейкинов -1, -2, трансформирующего фактора роста (ТРФр), фактора, ингибирующего миграцию макрофагов (МИГ). Суперлимф предназначен для местного применения, оказывает противовоспалительное действие, стимулирует активность моноцитов и нейтрофилов. Препарат, как свидетельствуют результаты научных исследований, способствует лизису внутриклеточных патогенов, активирует фагоцитоз, повышает выработку интерлейкинов.
Активация фагоцитоза связана с ростом внутриклеточной концентрации ионов кальция, что в свою очередь положительно влияет на активацию кислородзависимых процессов макрофагов. Клинические проявления следствий внутриклеточных процессов представляют собой снижение отечности, процессов инфильтрации, увеличением скорости репаративных процессов в поврежденных тканях, сокращением проявлений последствий инфицирования, сроков купирования патологических процессов в очаге инфицирования ткани.
Упоминания о включение Суперлимфа в схемы терапии органов мочеполовой сферы в научно-медицинской литературе немногочисленны [99, 123]. Тем не менее, в работах установлено, что препарат способствует существенному сокращению сроков ликвидации воспалительных процессов, позволяет повысить эффективность работы клеточных и гуморальных механизмов иммунной защиты.
Авторы признают целесообразность использования Суперлимфа в схемах лечения хронического простатита и других воспалительных заболеваний мочеполовой системы. Комплексное использование комбинации Суперлимфа и Иммунофана взаимно усиливает иммунокоррегирующие эффекты обоих препаратов и благотворно влияет на фагоцитарную и цитокиновую активность.
Исследования клинической эффективности иммуномодуляторов и иммуностимуляторов, дополнительно включаемых в схемы терапии хронического цистита, подтверждает целесообразность такого усиления стандартной антибактериальной терапии.
В частности, применение иммунотропов на основе 2 интерферона обнаружены, помимо заявленных производителями противовирусных свойств, антипролиферативные, адаптогенные и противовоспалительные свойства. Так же выявлены и некоторые возможные негативные эффекты, связанные с участием интерферонов в процессах формирования структур головного мозга эмбриона, связанные с синтезом эндогенных опиоидов. Авторы утверждают, что побочные эффекты усиленной иммунотерапии таких, как аутоимунных нарушений, сдвигов в работе систем гормональной и психической регуляции, удатся избежать грамотным подбором схем дозирования и лекарственных форм лекарственных средств.
Лекарственным средством, разработанным с учетом изложенных выше особенностей интерферонов, не имеющим негативных побочных эффектов является Кипферон.
Это комплексный препарат, включающий иммуноглобулины классов -А, -G, -М, рекомбинантный 2 человеческий интерферон и вспомогательные вещества. Концентрация иммуноглобулинов классов -M и -A составляет от 15 до 25 %, иммуноглобулинов класса - G около 50%, что обеспечивает внутри и внеклеточные эффекты, направленные на стимуляцию местных и общих механизмов иммунной защиты.
Клинико-лабораторная эффективность традиционного лечения больных хроническим циститом через 3-4 месяца
Итоги повторного обследования пролеченных пациентов через 3-4 месяца представлен в таблицах 8, 9 и рис. 6, 7
Данные таблицы 8 свидетельствуют, что к 3-4 месяцу клинический эффект общепринятого набора лекарственных препаратов для лечения цистита, достигнутый к 7-10 суткам оказался утраченным по ряду тестов.
Например, процент учащенного мочеиспускания: в исходный период, 7-10 сутки, на 3-4 месяц составил: 100-16-75%, недержание мочи – 83-16-50%, болевой синдром – 93-12-65%, мутность и непрятный запах мочи с (100-96), (16-12)% стимулировался до 75%. Полностью ликвидированные субфебрилитет и интоксикация в отсроченный период возросли до 25-30 %, лейкоцитурия и гематурия с 12-16 поднялись до 50-35%.
При оценке вариаций бактериологических лабораторных показателей были получены близкие результаты. Так. бактериурия и высевание кишечной палочки из мочи с исходных цифр и через 7-10 дней после лечения – 90-91% -25% возросли до 45%. Вариации стерильных проб в три срока определения соответственно составили – 9-75-45%. Лейкоцитоз, лимфопения, нейтрофиллез регистрировались в пределах 25-19-15 %. В итоге в среднем общая частота отклонений от нормы бактериологических, рутинных гематологических тестов приблизилась к исходным значениям до лечения.
Следует признать, что иммунотропный эффект традиционного лечения цистита на 3-4 месяца оказался столь же невыразительным, как и в более ранний срок. Повидимому срок в 7-10 суток для оценки этих реакций был слишком ранним, а 3-4 месяца – поздним.
Так, согласно данным рисунка 6. достоверное мобильное иммунотропное действие традиционных лекарственных средств было ориентированным на 4 теста – Т-клетки, Т-хелперы, натуральные киллеры с регулирующими свойствами с вектором супрессии и интерлейкина 10 – стимуляции.
При этом нормализующий эффект традиционного лечения гнойно-воспалительного заболевания в отдаленный срок так же оказался достаточно низким, рисунок 7, поскольку, установлено достоверное изменение 17 клинико-лабораторных параметров из 26 изученных (65,4%), в сравнении с исходными уровнем – 16 (61,5%) и 7-10 дню после лечения -16 (61,5%).
Определение с помощью рангового метода распределения патологии на сгруппированные звенья иммунитета выявило следующие закономерности. В остром периоде заболевания преобладающими (значительными 1 ранга) были вариации клеточного и гуморального звеньев; фагоцитоз и цитокины имели средний 2 ранг отличий. Через 7-10 дней после традиционного лечения главными оказались – клеточными параметры, остальные – средними. Через 3-4 месяца все четыре звена приобрели максимальный ранг отличий, приблизивших к исходным данным до лечения. Еще более информативным было определение с помощью коэффициента диагностической ценности сигнальных тестов формул иммунных мишеней традиционного лечения в два срока исследования. Через 7-10 дней ее состав определялся: НСТсп+3 НКц-2 ФНО+3 - (фагоцитоз, цитотоксические НК, провоспалительный ФНО), через 3-4 месяца - НКр-2 ИЛ10+2 Т-2 - (регуляторные НК, противоспалительный интерлейкин 10, Т-общие лимфоциты). Эти данные демонстрируют дифференцированное иммунотропное действие общепринятых лекарственных препаратов на больных с хроническим циститом в различные сроки обследования – 7-10 дней и 3 месяца.
Сравнение частоты встречаемости клинико-лабораторных маркеров ОХЦ в ранний (7-10 сутки) и поздний (через 3-4 месяца) сроки показало ухудшение состояния больных по всем клиническим симптомам; а также по бактериурии, высеванию кишечной палочки, числу стерильных проб мочи, лейкоцитозу, гуморальным, фагоцитарным, цитокиновым звеньям иммунитета.
Определение обобщающей тенденции вариаций всех изученных клинико-лабораторных параметров у пациентов с хроническим циститом по проценту отличий от нормы – 55,6 – 24,3 – 45,6 % выявило рецидив заболевания через 3-4 месяца после лечения, что имеет практическое значение. С другой стороны установленное качественно дифференцированное иммунотропное действие общепринятых лекарственных препаратов на больных с хроническим циститом через – 7-10 дней и 3 месяца свидетельствует некий теоретический феномен – смену механизма действия лекарственных средств на иммунную систему.
Таким образом, традиционная неиммунотропная терапия обострения хронического цистита через 7-10 дней обусловливает достоверное снижение отличий от нормативного уровня частоты клинических симптомов – с 72,3 до 11,1% (разница в 6,5 раз), маркерных бактериологических показателей с 90,7 до 25,0 % (разница в 3,6 раза) и несущественно – рутинных гематологических (16,6 и 12,8%) и иммунологических (61,8%) показателей. Через 3-4 месяца позитивный клинико-бактериологический эффект традиционного лечения утрачивается, что приводит к рецидиву заболевания.
Клинико-лабораторная эффективность модулятора галавита
Галавит – аминодиоксотетрагидрофталазиндион натрия наделен противовоспалительными, антиоксидантными, иммуномодулирующими свойствами регулирует про-и противовоспалительные цитокины, активирует макрофаги, гранулоциты, натуральные киллеры, интерфероны, применяется при инфекционных, воспалительных урогенитальных процессах, органов малого таза. Налицо совпадение свойств модулятора галавита с типовым характером клинико-иммуно-метаболических расстройстсв у больных с обострением хронического цистита.
Полученные результаты представлены на рисунках 14, 15.
Данные таблицы 12 свидетельствуют, что под влиянием комбинации традиционного лечения заболевания с системным модулятором галавитом достигнуто многократное снижение исходно преобладающих (в 83-100%) основных симптомов мочевого синдрома – учащенного мочеиспускания, ургентного недержания, мутности, неприятного запаха мочи, болей внизу живота до 0 – 4 – 12%. При этом субфебрилитет, интоксикпция, лейкоцитурия, гематурия уменьшились с 30-71% до нуля. В среднем процент отличий от нормы клинических параметров составил 72,3 и 2,2% с разницей в 32,9 раза. Продолжительность госпитализации больных с ОХЦ, пролеченных тредиционно и комплексно с галавитом составила – 6,0+-05 и 4,3+-0,8 сут, при Р 0,95.
Высоко позитивные результаты были получены и при изучении динамики бактериологических параметров у больных с хроническим циститом, получивших галавит. Так, исходная бактериурия мочи у пациентов уменьшилась с 91% до нуля, высевание культуры кишечной палочки - с 90% до 4 %, (уменьшение в 22,5 раза). При этом процент стерильных проб возрос с 9 до 96% (в 10,6 раза).
Из 5 изученных гематологических свидетелей воспаления по лейкоцитозу произошло снижение процента определения с 20 до 6%. Несмотря на то, что вариации остальных лабораторных параметров оказались не столь впечатляющими в среднем процент отличий показателей от нормы упал с 16,6% до 5,1, в 3,3 раза.
Иммунотропный эффект галавита при фронтальном описательном анализе, обобщенный в рисунке 14, и таблицах, оказался следующим.
Мобильное действие препарата выразилась в достоверной динамике от фоновых значений 11 иммунологичесикх показателей из 26 изученных, рисунок 14. В числе стимулированных тестов оказались – НК регуляторы, иммунные глобулины А, ЦИК, фагоцитарное число, спонтанный и активированный тесты с НСТ, интерлейкины 2, 4, 10, сниженных – ФНО и число клеток с мембранным маркером CD11b. Налицо преимущественная стимуляция поглотительной, оперативной и резервной метаболической способности фагоцитов, образования провоспалительных цитокинов на фоне гипериммуноглобулинемии А, накопление индукторов аутоагрессии – циркулирующих иммунных комплексов.
Ключевыми тестами мишениями, отобранными с помощью коэффициента диагностической ценности оказались – НСТсп +3 НСТак+3 ИЛ4 +3 маркирующие стимуляцию образования в нейтрофилах периферической крови бактерицидных кислородных радикалов на фоне потенцирования синтеза противовоспалительных цитокинов ИЛ 4, второй-третьей степени.
Нормализующее действие модулятора галавита отображено в рисунке 15.
Из его данных следует, что после комплексного лечения в 50% случаев у больных регистрировалис отличия от нормативных данных. Конкретно клеточные параметры оказались разбалансированными – увеличенными от нормы – Т-цитотоксические лимфоциты, НК с цитотоксическими свойствами, сниженными – Т-хелперы и Т-регуляторы. Гуморальное звено было активированным по В-клеткам, иммунным глобулинам классов М и G, молекулам средней массы. Фагоцитарные тесты были интактными, цитокиновые – интерлейкины 2,4,8 – увеличенными, а концентрация сывороточного фактора – некроза опухолей альфа – уменьшенной. В целом нормализующий иммунотропный эффект галавита оказался невыраженным.
Таким образом, дополнительная иммунотерапия больных хроническим циститом системными модуляторами – имунофаном и галавитом через 7-10 суток в 40,2 и 32,9 раза (с 72,3 до 1,8 и 2,2%) снижает процент отличий от нормы клинических; в 17,1 и 33,6 раза (с 90,7 до 5,3 и 2,7%) бактериологических; в 3,4 и 3,2 раза (с 16,6 до 4,9 и 5,1%) рутинных гематологических; в 1,6 и 1,2 раза (с 61,8 до 39,3 и 50,0%) иммунологических показателей. В целом высокая средняя клинико-лабораторная нормализующая активность неиммунотропного лечения – 2,4 раза была превзойдена в 5,2 и 4,3 раза.
Сравнительная эффективность дифференцированной иммунотерапии обострения хронического цистита в формализованной оценке
Результаты итоговой оценки клинико-лабораторной эффективности дифференцированной иммунотерапии представлены в таблицах 19, 20. Данные таблиц 18, 19 свидетельствуют, что различные варианты иммунотерапии обострения хронического цистита реализуют дифференцированные эффекты действия на клинические, бактериологические, гематологические и иммунологические показатели больных, которые можно обьективно оценить и сопоставить, используя формализованную ранговую оценку, (А.М. Земсков и соавт., 2008, 2016, 2017).
Общий снижающийся рейтинг клинико-лабораторной эффективности вариантов дифференцированной иммунотерапии цистита на 7-10 сутки наблюдения имеет следующий вид: Сл+Иф, Сл, Кф, Иф, Гл, Тл.
Таким образом, установлено, что 6 вариантнов иммунотерапии обострения хронического цистита реализуют ряд феноменов: различные механизмы действия на клинико-лабораторные параметры больных; их корреляционные связи, зависимые от проводимого традиционного лечения, видов модуляторов, их комбинаций, срока обследования пациентов; сследующий итоговый рейтинг активности препаратов – Сл+Иф, Сл, Кф, Иф, Гл, Тл.
Итоги выполненного исследования
Актуальность проведенного исследования определяется тем, что инфекционные, в том числе гнойно-воспалительные заболевания, в том числе и мочевыводящих путей являются не только широко распространенными, но и маркерными патологическими процессами с высоким риском хронизаций и инвалидизаций (Р.М. Хаитов и соавт., 2010, А.В. Кузьменко, 2007).
Алгоритм проведенного исследования был следующим.
На первом этапе долабораторным методом с помощью анкетирования у 200 пациентов с диагнозом обострение хронического цистита, выявляли наличие или отсутствие основных иммунопатологических синдромов – иммунодефицитного, инфекционного, аллергического, аутоиммунного, лимфопролиферативного, (А.М. Земсков и соавт., 2013). Если у больных не было синдромов они относились к группе без риска (БГР), при наличии любого одного – группе риска (ГР), их комбинации – повышенного риска (ГПР).
На втором этапе пациенты из 3 отобранных клинических групп подвергались рутинному иммунологическому обследованию 26 тестами с оценкой методами проточной цитофлуорометрии и др. основных популяций, субпопуляций лимфоцитов, иммунных глобулинов, циркулирующих иммунных комплексов, молекул средней массы, поглотительной и метаболической способности фагоцитов, про- и противовоспалительных цитокинов. Из полученного массива данных согласно принадлежности показателей к отдельным звеньям иммунитета оценивали изменения клеточных, гуморальных, фагоцитарных, цитокиновых реакций, отбирали сигнальные тесты нарушений.
На третьем этапе основную группу больных с ОХЦ разделили на 6 подгрупп по 25 человек в каждой, получавших стандартное лечение – монуралом, фторхинолонами, полусинтетическими антибиотиками с урогенными септиками (фурадонином, фурагином); сиптоматическими препаратами и др. В качестве местных и системных модуляторов использовали – кипферон (Кф), суперлимф (Сл) и – имунофан (Иф), галавит (Гл) или Сл+Иф.
До лечения и через 7-10 суток у больных определяли частоту встречае мости клинических симптомов мочевового синдрома – учащенного мочеиспускания, ургентного недержания мочи, мутности, неприятного запаха мочи, лейкоцитурии, терминальной гематурии; интоксикационного синдрома – болей внизу живота, субфебрилитета, интоксикации; бактериологических показателей – бактериурии, высевания из мочи кишечной палочки, неидентифицированной Гр-микрофлоры, стерильных проб мочи; измененных рутинных гематологических маркеров воспаления и иммунологических показателей. У 20 и 20 больных, получавших традиционное лечение и его комбинацию с Сл+Иф указанные обследования были повторены через 3-4 месяца.