Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 17
1.1. Краткие сведения о веществах метаболического типа действия, повышающих жизнеспособность тканей 17
1.2. Токсикологические и фармакотерапевтические свойства димефосфона 27
Глава 2. Материалы и методы исследования 35
Глава 3. Исследование дерматопротекторной активности димефосфона в условиях редуцированного кровообращения на фоне нормогликемии 46
3.1. Влияние на выживаемость кожных лоскутов на питающей ножке 46
3.1.1. Сравнительная дерматопротекторная активность димефосфона, актовегина, трентала и мексидола при их внутривенном применении 46
3.1.1.1. Влияние на выживаемость кожных лоскутов на питающей ножке в экспериментах на мышах 46
3.1.1.2. Влияние на выживаемость кожного лоскута на питающей ножке в экспериментах на крысах 54
3.1.2. Сравнительная дерматопротекторная активность димефосфона, актовегина, трентала и мексидола при их сочетанном местном и парентеральном применении 62
3.1.2.1. Влияние на выживаемость кожных лоскутов на питающей ножке в экспериментах на мышах (при внутривенном введении) 62
3.1.2.2. Влияние на приживление свободного аутодермотрансплантата в экспериментах на крысах (при внутрибрюшинном введении) 71
3.1.3. Сравнительное исследование влияния димефосфона, актовегина и трентала на выживаемость несвободного кожно фасциального аутотрансплантата в условиях недостаточности артериального кровоснабжения и венозного стаза в экспериментах на крысах 74
Глава 4. Исследование дерматопротекторной активности димефосфона в условиях редуцированного кровообращения на фоне экспериментального сахарного диабета, осложненного экзогенной гиперхолестеринемией 84
4.1. Исследования состояния углеводного и липидного обменов при экспериментальном сахарном диабете, осложненном экзогенной гиперхолестеринемией, и применении димефосфона у крыс 84
4.2. Влияние димефосфона на выживаемость кожных лоскутов на питающей ножке и несвободного кожно фасциального аутотрансплантата с недостаточностью артериального, венозного и артериовенозного кровообращения в экспериментах на крысах 87
4.2.1. Влияние на выживаемость кожных лоскутов на питающей ножке (при подкожном введении) 87
4.2.2. Влияние на выживаемость несвободного кожно фасциального аутотрансплантата при артериальной, венозной и артериовенозной недостаточности (при подкожном введении) 88
Глава 5. Исследование некоторых сторон механизма дерматопротекторного действия димефосфона 91
5.1. Влияние на микрогемодинамику в коже крыс 91
5.2. Влияние димефосфона на метаболический профиль, показатели свободнорадикального окисления, антиоксидантной системы, цикла Кребса и системы дыхательных ферментов крови крыс с кожным лоскутом на питающей ножке и экспериментальным сахарным диабетом, осложненным экзогенной гиперхолестеринемией 95
5.2.1. Влияние на углеводный, липидный и белковый обмены, активность аланин- и аспартатаминотрансфераз 95
5.2.2. Влияние на показатели работы звеньев цикла Кребса, цепи дыхательных ферментов, свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы 99
Заключение 103
Выводы 116
Список литературы 119
- Краткие сведения о веществах метаболического типа действия, повышающих жизнеспособность тканей
- Влияние на выживаемость кожного лоскута на питающей ножке в экспериментах на крысах
- Сравнительное исследование влияния димефосфона, актовегина и трентала на выживаемость несвободного кожно фасциального аутотрансплантата в условиях недостаточности артериального кровоснабжения и венозного стаза в экспериментах на крысах
- Влияние на показатели работы звеньев цикла Кребса, цепи дыхательных ферментов, свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы
Краткие сведения о веществах метаболического типа действия, повышающих жизнеспособность тканей
Известно, что препараты (вещества) метаболического типа действия (ПМТД) оказывают нормализующее влияние на происходящие в организме биохимические процессы– энергетической, пластической, протекторной (защиту клеточных структур от перекисного и свободнорадикального окисления – СРО) и другой предназначенности (Л. В. Деримедведь, В. А. Тимченко, 2002; А. В. Ваваев и соавт., 2007; И. В. Коваль и соавт., 2008; С. А. Шахмарданова, 2018), обеспечивая как самостоятельно, так и в сочетании со специфическими ЛС нивелирование патологических процессов, наблюдаемых в клиниках различного профиля: кардиологических, хирургических, неврологических и других (П. А. Галенко-Ярошевский и соавт., 2012, 2018; В. Е. Новиков, О. С. Левченкова, 2013; С. Б. Богданов, 2017).
В отмеченном плане большого внимания заслуживают интермедиаты цикла Кребса, например янтарная кислота (ЯК) (М. Н. Кондрашева, 1976; Х. Д. Байрамкулов, 1977; П. А. Галенко-Ярошевский и соавт., 2001; А. И. Федин, 2002; А. В. Зеленская, П. А. Галенко-Ярошевский, 2013; С. А. Шахмарданова и соавт., 2016). Так, ЯК, являясь субстратом окислительного фосфорилирования, путем метаболических превращений принимает активное участие в энергообразовании (Ю. Ю. Ивницкий и соавт., 1998; А. Л. Коваленко и соавт., 2001; С. В. Оболенский, 2002; А. Ю. Яковлев, 2008; Л. А. Фаустов, 2009; С. А. Шахмарданова, П. А. Галенко-Ярошевский, 2015). ЯК, вступая во взаимодействие с сукцинатдегидрогеназой (СДГ), повышает синтез аденозинтрифосфата (АТФ) (А. Ленинджер, 1976; М. Н. Кондрашева, 1976; В. А. Исаков и соавт., 2001), что вызывает увеличение количества НАД+ (Е. Б. Окон и соавт., 1976). Наряду с этим, ЯК активирует цитохромоксидазу – важнейший фермент дыхательной цепи митохондрий (И. Р. Саакян, А. Г. Саакян, 1998; П. А. Галенко-Ярошевский, В. В.
Гацура, 2000; В. А. Исаков и соавт., 2001; П. Д. Шабанов и соавт., 2010; C. B. Cairns et al., 1997), повышает усвоение кислорода тканями и стимулирует НАД-зависимое клеточное дыхание, что обеспечивает ее антигипоксическаий эффект (Ю. Ю. Ивницкий, 1994; В. Х. Ваизов и соавт., 1994; M. Sacamoto et al., 1998).
В ряде работ выявлено, что ЯК повышает выживаемость кожных лоскутов (КЛ) на питающей ножке у мышей и крыс, что связано с активизацией микроциркуляции крови и энергетических процессов в коже (К. С. Васьков, 1989; И. Р. Саакян, М. Н. Кондрашева, 1997; П. А. Галенко-Ярошевский и соавт., 2012; Е. Л. Карасулова и соавт., 2013).
ЯК, как интермедиат цикла Кребса, введена в состав многих комплексных ЛС, например таких, как мексидол, цитофлавин, реамберин и других, что значительно улучшает их фармакотерапевтические свойства (В. М. Гукасов, В. В. Гацура, 1988; А. В. Уваров, 1990; В. И. Никуличев, 1993; Л. И. Гриневич и соавт., 1994; Д. С. Галыго, 1994; А. И. Ханкоева, 1995; П. А. Галенко-Ярошевский и соавт., 1998, 1999, 2012; М. Д. Машковский, 2005; В. К. Леонтьев и соавт., 2012).
Мексидол (3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат) оказывает выраженное ингибирующее действие на процессы ПОЛ, способствует нейтрализации свободных радикалов и активации супероксиддисмутазы (СОД) (Л. Д. Лукьянова, 1999, 2002; Е. В. Верижникова и соавт., 2012). Препарат обладает широким спектром фармакотерапевтических эффектов: антистрессорным, транквилизирующим, противосудорожным, кардио-, гепато- и церебропротекторным, антипаркинсоническим, вегетотропным, противовоспалительным и др.; снижает уровень холестерина и глюкозы в крови, ингибирует агрегацию тромбоцитов, улучшает мозговое кровообращение, повышает выживаемость тканей в условиях редуцированного кровообращения (К. М. Дюмаев и соавт., 1995; А. В. Зорькина и соавт., 1995; В. И. Инчина и соавт., 1996, 2000; А. В. Зорькина, 1997; А. А. Спасов и соавт., 1997, 1999, 2013; Г. А. Базанов и соавт., 1997; Т. Т. Келейникова, 1998; Д. А. Назипова и соавт., 1998; М. А. Демидова, Д. А. Попов, 1999; Н. А. Брутцева, 2000; П. А. Галенко 19 Ярошевский, В. В. Гацура, 2000; М. В. Миронов и соавт., 2001; С. Л. Боднева и соавт., 2005; Г. И. Нечаева и соавт., 2008; Е. П. Кечина, 2009; С. М. Кузнецова и соавт., 2009; Л. А. Фаустов, 2009; С. А. Шахмарданова, П. А. Галенко-Ярошевский, 2015). Цитофлавин, содержащий ЯК, рибоксин, никотинамид и рибофлавин, обладает антигипоксическим и антиоксидантным свойствами, активизирует процессы энергообразования, вызывает снижение уровня свободных радикалов в клетках (В. А. Исаков и соавт., 2001; А. В. Заплутанов, 2008; С. А. Шахмарданова и соавт., 2016). Фармакотерапевтическое действие цитофлавина связано с входящими в него ЯК (В. А. Исаков и соавт., 2001; В. В. Афанасьев, 2005а; А. В. Заплутанов, 2008; В. В, Афанасьев, И. Ю. Лукьянова, 2012), рибоксином (В. В. Афанасьев, 2005; А. В. Заплутанов, 2008), никотинамидом (В. В. Афанасьев, 2005; А. В. Заплутанов, 2008) и рибофлавином (В. В. Афанасьев, 2005; А. В. Заплутанов, 2008). Препарат находит применение преимущественно в клиниках неврологического (В. В. Бульон и соавт., 2003; А. И. Федин и соавт., 2004, 2005, 2006; Г. А. Ливанов, 2005; Е. В. Силина, С. А. Румянцева, 2006; И. В. Скворцова и соавт., 2006; А. Д. Цивинский и соавт., 2006; С. А. Румянцева и соавт., 2007; С. А. Климанцев и соавт., 2009; С. А. Румянцева и соавт., 2009), хирургического и кардиологического профилей (Б. В. Батоциренов и соавт., 2002; З. З. Надирадзе и соавт., 2006; Т. К. Павлова, 2006; И. Ю. Лукьянова, 2007; Н. В. Марочкина, 2009; В. В. Афанасьев, И. Ю. Лукьянова, 2010). Кроме того, установлено, что цитофлавин способен повышать эффективность традиционной медикаментозной терапии хронического генерализованного пародонтита как в экспериментальных, так и клинических условиях (В. К. Леонтьев и соавт., 2012).
Реамберин, в состав которого входят меглюмина натрия сукцинат, магний, калий и натрий, обладает антиоксидантным действием, ингибирует СРО, угнетает ПОЛ, активирует АОС (С. В. Оболенский, 2002; В. В. Лазарев и соавт., 2003; И. А. Луговая и соавт., 2005; В. В. Афанасьев, 2005; М. Г. Романцов, А. Л. Коваленко, 2007; А. В. Зеленская, П. А. Галенко-Ярошевский, 2013). Препарат используется в случаях полиорганной недостаточности (И. Г. Челнов и соавт., 2002; К. А. Аитов и соавт., 2004; С. А. Алексеев, С. В. Шахрай, 2004; А. Ю. Яковлев, 2005, 2006; А. Ю. Яковлев и соавт., 2005), сепсиса, в частности, абдоминального (С. В. Оболенский, 2002; Л. В. Усенко и соавт., 2004; Л. А. Мальцева и соавт., 2005; А. В. Коломоец, Н. Н. Мосенцев, 2006; А. Б. Толкач и соавт., 2006; М. Г. Романцов, А. Л. Коваленко, 2007; D. E. Taylor, C. A. Piandosi, 1995), перитонита (С. В. Оболенский, 2002; А. О. Гирш и соавт., 2002; А. Л. Костюченко, Н. Ю. Семиголовский, 2002; М. З. Душева, З. З. Багдасарова, 2004; Л. Д. Лукьянова, 2004; Н. Ю. Семиголовский, 2004; А. Е. Александрова, 2005; А. Д. Белявский и соавт., 2006; Е. Р. Немцова и соавт., 2006; А. Ю. Яковлев, 2007; Ю. П. Орлов и соавт., 2012), панкреатита (А. В. Герасименко, 2006, 2006а; А. П. Власов и соавт., 2007; М. Г. Романцов, А. Л. Коваленко, 2007) и других воспалителных процессов.
Реамберин, включенный в терапевтические схемы лечения диабетической нейропатии, способен снижать уровень сахара, малонового диальдегида (МДА), адренокортикотропного и тиреотропного гормонов при увеличении содержания кортизола, трийодтиронина и тироксина, оказывать нормализующее влияние на электролитный обмен в крови (И. В. Сарвилина, 2006; В. А. Сединкин, Е. Н. Клигуненко, 2006; И. А. Волчегорский и соавт., 2004, 2008, 2010). Препарат применяют в акушерстве и гинекологии (В. А. Исаков и соавт., 2001; С. В. Оболенский, 2002; С. В. Галушко и соавт., 2004; С. С. Моргунов, 2006; Т. К. Чудакова, А. В. Романовская, 2006), фтизиатрии (О. В. Трибунская, 2006; Г. С. Баласянц и соавт., 2011), а также при таких заболеваниях легких, как острый и гангренозный абсцесс и распространенная гангрена (Е. Е. Фуфаев и соавт, 2007; Е. Е. Фуфаев, А. Н. Тулупов, 2012). Реамберин находит применение при атопическом дерматите (О. Д. Куликова, М. Г. Романцов, 2005), заболеваниях гриппом и острыми респираторными инфекциями, осложненными воспалением легких (В. А. Исаков и соавт., 2010), острым и хроническим гепатитами С и В и микст-гепатитами (В. А. Исаков и соавт., 2001; С. В. Оболенский, 2002; Т. В. Сологуб и соавт., 2003, 2010; В. К. Козлов, В. В. Стельмах, 2004; В. В. Афанасьев, 2005; Л. Г. Горячева и соавт, 2005; М. Г. Романцов, А. Л. Коваленко, 2007). Препарат с успехом используется при ишемическом и геморрагическом инсульте (С. А. Румянцева и соавт., 2002; А. А. Привалов и соавт., 2005, 2006; А. Н. Яковлева, 2007), а также при отравлениях нейротоксическими ядами (Г. А. Ливанов и соавт., 2003, 2005, 2010; Г. А. Ливанов, 2005). Реамберин применяют в педиатрической практике при лечении дизентерии (О. В. Тихомирова и соавт., 2010), постгипоксических состояний (С. О. Рогаткин и соавт., 2005; О. В. Лебедева и соавт., 2010), постнаркозной депрессии (В. В. Лазарев и соавт., 2003, 2004), ожоговой (М. Г. Романцов, А. Л. Коваленко, 2007) и черепно-мозговой травмах (В. В. Лазарев и соавт., 2003, 2004) у детей.
Следующим интермедиатом цикла Кребса, который в последние годы привлекает внимание ученых как средство метаболического типа действия, является фумаровая кислота (ФК), синтезированная из ЯК еще в 1892 J. Volhard. ФК входит в состав ряда ЛС: мафусола, полиоксифумарина, конфумина и др.
Мафусол представляет собой жидкую лекарственную форму: 1 л водного раствора для инъекций содержит натрия хлорида – 6,0, калия хлорида – 0,3, магния хлорида – 0,12 и натрия фумарата – 14,0. При введении препарата в кровяное русло фумарат включается в цикл Кребса и, метаболизируясь, превращается в ЯК, которая, окисляясь, приобретает свойства источника энергии. В этих условиях фумарат также может превращаться в малат (Л. В. Слепнева и соавт., 2002). Следует отметить, что мафусол при определенных состояниях, например при остром коронарном синдроме (ОКС) у пожилых людей, может метаболизироваться с образованием АТФ (Е. А. Селиванова и соавт., 2005).
Мафусол с успехом используется в гастроэнтерологии (Л. В. Слепнева и соавт., 1990; П. Г. Брюсов, Г. В. Бутко, 1998; С. Н. Ералина, 2007; И. М. Мусинов, 2007), гинекологии в случаях интенсивной инфузионной терапии гестозов (Г. М. Савельева и соавт., 1999) и неврологии (М. И. Одинак, И. А. Вознюк, 2001) для проведения инфузионно-детоксикационной терапии.
Влияние на выживаемость кожного лоскута на питающей ножке в экспериментах на крысах
Установлено, что димефосфон (25, 50 и 75 мг/кг), актовегин (100, 150 и 200 мг/кг), трентал (5, 10 и 15 мг/кг) и мексидол (30, 40 и 50 мг/кг) через 3 суток после двукратного (с интервалом 4 ч) в/в введения также проявляли дозозависимое ДПД. Так, при применении димефосфона в суммарных дозах 50, 100 и 150 мг/кг ДНЧ КЛ оказалась равной 48,2, 36,7 и 24,7% против 66,5% в контроле. РДНЧ КЛ контрольной и подопытной групп животных составила 18,3, 29,8 и 41,9, ВЧ – 27,5, 44,8 и 62,9% соответственно, при этом в первых 2-х дозах (50 и 100 мг/кг) препарат индуцировал УП выживаемости КЛ, а в последней (150 мг/кг) – ЗП; ЭД0,5 равна 113,8 мг/кг (таблица 3, рисунки 9 и 10).
60 Исходя из полученных данных, представляло интерес исследовать ДПД димефосфона в более высоких дозах, составляющих 200 и 250 мг/кг. Оказалось, что препарат в этих дозах также проявляет ДПД, однако оно практически не отличалось от такового при исследовании его в дозе 150 мг/кг: при дозах 200 и 250 мг/кг ДНЧ КЛ составила 25,6 и 26,1% против 69,2% в контроле, РДНЧ КЛ контрольной и подопытной групп животных и ВЧ КЛ равны 43,6 и 63,0, 43,2 и 62,4% соответственно, и отвечает градации ЗП (таблица 3, рисунок 9).
В случаях применения актовегина в суммарных дозах 200, 300 и 400 мг/кг ДНЧ КЛ составила 46,0, 36,9 и 30,5% против 62,9 % в контроле. РДНЧ КЛ контрольной и подопытной групп животных равна 17,0, 26,1 и 32,5%, ВЧ – 27,0, 41,4 и 51,6% соответственно, при этом в первых 2-х дозах (200 и 300 мг/кг) препарат вызывал УП выживаемости КЛ, а в последней (400 мг/кг) – ЗП; ЭД0,5 составила 408,2 мг/кг (таблица 3, рисунки 11 и 12).
Как в случае с димефосфоном, представляло интерес исследовать ДПД актовегина в более высоких дозах 500 и 600 мг/кг. Установлено, что в этих дозах препарат также обладает ДПД, однако оно близко к таковому при использовании его в дозе 400 мг/кг: при дозах 500 и 600 мг/кг ДНЧ КЛ равна 27,8 и 25,0% против 64,4% в контроле, РДНЧ КЛ контрольной и подопытной групп животных и ВЧ КЛ составляют 36,6 и 56,8, 39,4 и 60,3 % соответственно и отвечают градации ЗП (таблица 3, рисунок 11).
При использовании трентала в суммарных дозах 10, 20 и 30 мг/кг ДНЧ КЛ оказалась равной 47,5, 35,8 и 30,2% против 68,9% в контроле. РДНЧ КЛ контрольной и подопытной групп животных составила 21,4, 33,0 и 38,6%, а ВЧ – 31,0, 47,9 и 56,1%. При этом в первых 2-х дозах (10 и 20 мг/кг) препарат индуцировал УП выживаемости КЛ, а в последней (30 мг/кг) – ЗП; ЭД0,5 равна 24,0 мг/кг (таблица 3, рисунки 13 и 14).
В случаях применения мексидола в суммарных дозах 60, 80 и 100 мг/кг ДНЧ КЛ составила 46,7, 37,9 и 28,2% против 66,0% в контроле. При этом РДНЧ КЛ контрольной и подопытной групп животных оказалась равной 19,3, 28,2 и 37,8%, ВЧ – 29,2, 42,6 и 57,3%. В первых 2-х дозах (60 и 80 мг/кг) препарат вызывал УП выживаемости КЛ, а в последней (100 мг/кг) – ЗП; ЭД0,5 составила 90,0 мг/кг (таблица 3, рисунки 15 и 16). Сопоставление ДПД исследованных веществ в опытах на крысах показало, что димефосфон по активности (ЭД0,5) в 3,6 раза превосходит актовегин, однако в 4,7 и 1,3 раза уступает тренталу и мексидолу, а по ШТД в 3,8, 2,0 и 5,5 раза более значим, чем актовегин, трентал и мексидол соответственно (таблица 4).
Таким образом, в экспериментах на крысах димефосфон по ДПД в 3,6 раза превосходит актовегин, в 4,7 и 1,3 раза уступает тренталу и мексидолу, а по ШТД в 3,87, 2,0 и 5,5 раза более значим, чем актовегин, трентал и мексидол соответственно.
Сравнительное исследование влияния димефосфона, актовегина и трентала на выживаемость несвободного кожно фасциального аутотрансплантата в условиях недостаточности артериального кровоснабжения и венозного стаза в экспериментах на крысах
Исходя из того, что димефосфон при раздельном (в/в) и сочетанном (местном и в/в) применении в условиях нарушенной микроциркуляции крови в коже, инициированной моделированием КЛ на питающей ножке в области спины мышей и крыс, способен проявлять дозозависимое ДПД, а также в экспериментах на крысах при сочетанном (местном и в/бр) применении повышает приживление свободного АДТ и стимулирует эпителизацию РД, представлялось важным исследовать влияние димефосфона на выживаемость несвободного КФАТ в условиях "нормальной" артериовенозной проходимости, "раздельной" и "смешанной" артериальной и венозной недостаточности.
Установлено, что димефосфон, актовегин и трентал (100, 300 и 20 мг/кг соответственно в/в 1 раз в сутки в течение 7 дней) в условиях АВВА вызывали по сравнению с контролем статистически значимое (р 0,001 во всех случаях) повышение на 53,2, 59,6 и 66,3% соответственно выживаемости КФАТ. При этом по ДПД димефосфон был практически сопоставим с актовегином, однако достоверно (р 0,05) уступал тренталу; выживаемость КФАТ под влиянием последнего была на 27,9% больше, чем первого. Актовегин и трентал по ДПД не отличались друг от друга (таблица 8, рисунок 26).
В случаях АВВА димефосфон, актовегин и трентал индуцировали по сравнению с контролем значимое (р 0,001, р 0,05 и р 0,02) повышение выживаемости КФАТ на 60,6, 55,9 и 62,1%, при этом актовегин достоверно (р 0,05) проявлял менее выраженное ДПД, чем димефосфон: выживаемость КФАТ под влиянием первого была ниже на 11,9%, чем второго. Трентал по ДПД значимо (р 0,05) превосходил на 14,1% актовегин. При АВВА димефосфон и актовегин вызывали по сравнению с контролем слабое, но достоверное (р 0,05 в обоих случаях) уменьшение очагов некроза (как правило, в краевых участках нижней трети КФАТ с правой и левой сторон) на 8,1 и 10,9%, тогда как трентал в этом отношении не проявлял существенного действия. Димефосфон по ДПД был практически сопоставим с актовегином (таблица 8, рисунки 27 и 28).
В условиях АВВА димефосфон, актовегин и трентал по сравнению с контролем практически в равной степени значимо (р 0,001 во всех случаях) повышали на 43,2, 38,2 и 34,0% выживаемость КФАТ. При АВВА все три препарата не проявляли ДПД, т.е. показатели площади некроза КФАТ были практически сопоставимы с таковым в контроле (таблица 8, рисунки 29 и 30).
В случаях АВВА димефосфон, актовегин и, в меньшей мере, трентал индуцировали по сравнению с контролем достоверное (р 0,01, р 0,002 и р 0,05) повышение жизнеспособности КФАТ на 33,9, 32,7 и 15,4% соответственно. При этом по ДПД димефосфон и актовегин были практически сопоставимы и значимо (р 0,005 и р 0,01) более чем в 2 раза превосходили трентал: выживаемость КФАТ под влиянием последнего по сравнению с первым и вторым была на 28,0 и 25,7% меньше (таблица 8, рисунок 31).
В случаях АВВА димефосфон, актовегин и трентал по сравнению с контролем достоверно (р 0,01, р 0,005 и р 0,005) повышали выживаемость КФАТ на 33,1, 36,1 и 38,1%. При этом димефосфон по ДПД был практически сопоставим с актовегином, однако значимо (р 0,001) уступал тренталу. Что касается актовегина и трентала, то по ДПД они также были сопоставимы (таблица 8, рисунок 32).
Таким образом, в экспериментах на крысах димефосфон, как и актовегин и трентал, взятые для сравнения, в условиях "нормальной" (АВВА) артериовенозной проходимости, "раздельной" (АВВА и АВВА) и "смешанной" (АВВА, АВВА, АВВА и АВВА) артериальной и венозной недостаточности несвободного КФАТ (на двух питающих ножках с сохраненными кожными чувствительными нервами) повышает его выживаемость. По выраженности ДПД димефосфон и референтные препараты могут быть расположены в следующие ряды: при АВВА – трентал димефосфон = актовегин; АВВА – димефосфон = трентал актовегин; АВВА – актовегин = димефосфон, трентал неэффективен; АВВА – димефосфон = актовегин = трентал; АВВА – все три препарата неэффективны; АВВА – трентал димефосфон = актовегин.
Обобщая представленные в настоящей главе результаты исследования, можно отметить, что димефосфон в опытах на мышах по ДПА превосходит актовегин, близок к мексидолу, уступает тренталу, а по ШТД более значим, чем мексидол, трентал и актовегин. В экспериментах на крысах по ДПА превосходит актовегин, уступает тренталу и мексидолу, а по ШТД более значим, чем актовегин, трентал и мексидол.
Димефосфон и референтные препараты актовегин, трентал и мексидол в опытах на мышах при сочетанном – однократном местном и двукратном (с интервалом 4 ч) в/в – применении через 24 ч после моделирования КЛ на питающей ножке повышают его выживаемость. По ДПА исследованные препараты могут быть расположены в следующий убывающий ряд: трентал димефосфон = мексидол актовегин, а по ШТД – димефосфон трентал актовегин мексидол. Трентал в отличие от димефосфона, актовегина и мексидола при сочетанном применении проявляет более выраженную ДПА, чем в условиях только в/в введения.
В экспериментах на крысах димефосфон, актовегин и трентал при местном и в/бр применении в течение 20 суток повышают приживление свободного АДТ и эпителизацию РД (после отторжения струпа) на 15 и 20-е сутки исследования, при этом по активности препараты могут быть расположены следующим образом: на 15-е сутки – актовегин трентал = димефосфон, на 20-е сутки – актовегин димефосфон = трентал. Димефосфон предотвращает развитие нагноения в области свободного АДТ, актовегин и трентал в этом отношении не активны.
Димефосфон, подобно актовегину и тренталу, в условиях "нормальной" артериовенозной проходимости, "раздельной" и "смешанной" артериальной и венозной недостаточности несвободного КФАТ повышает его выживаемость. По ДПД исследованные вещества могут быть расположены в следующие убывающие ряды: при АВВА – трентал димефосфон = актовегин; АВВА – димефосфон = трентал актовегин; АВВА – актовегин = димефосфон, трентал неэффективен; АВВА – димефосфон = актовегин = трентал; АВВА – все три препарата неэффективны; АВВА – трентал димефосфон = актовегин.
Влияние на показатели работы звеньев цикла Кребса, цепи дыхательных ферментов, свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы
В крови контрольных крыс с моделированным КЛ на питающей ножке в области спины, ЭСД и ЭГХ, которым инъецировался ФР, имело место статистически значимое повышение концентрации ПВК, лактата, МДА (на 200,0, 208,3 и 137,5% соответственно) и снижение 2,3-ДФГ, глутатиона, активности каталазы, ЦХО, СДГ, СОД, ГР и ГПО (на 53,4, 47,7, 67,6, 63,6, 67,8, 80,9, 56,3 и 51,4% соответственно) по сравнению с таковыми показателями интактных животных (таблица 15).
Применение димефосфона (100 мг/кг/сутки в течение 14 дней, п/к) вызывало у крыс нормализацию показателей, характеризующих гликолиз (ПВК, лактат), цикл трикарбоновых кислот (СДГ), газотранспортную функцию эритроцитов (2,3-ДФГ), конечный этап переноса электронов на кислород в дыхательной цепи (ЦХО), СРО (МДА) и АОС (СОД, каталаза, ГР, ГПО и глутатион). Так, концентрации ПВК, лактата, 2,3-ДФГ, МДА и глутатиона, а также каталазы, ЦХО, СДГ, СОД, ГР и ГПО в крови подопытных животных практически не отличались от таковых интактных животных. При этом показатели ПВК, лактата и МДА были на 62,5, 64,9 и 47,7% ниже, а каталазы, 2,3-ДФГ, ЦХО, СДГ, СОД, ГР, глутатиона и ГПО – на 34,8, 61,3, 41,3, 45,0, 120,7, 69,8, 100,0 и 77,8% выше соответствующих показателей контрольных крыс (таблица 15).
Таким образом, в экспериментах на крысах с КЛ на питающей ножке в области спины, ЭСД и ЭГХ димефосфон оказывает нормализующее действие на показатели работы звеньев цикла Кребса, цепи дыхательных ферментов, СРО и АОС.
Обобщая результаты исследования, представленные в настоящей главе, можно отметить, что димефосфон в опытах на крысах способен активизировать микрогемодинамику в коже за счет повышения функциональной активности эндотелия, снижения периферического сопротивления, увеличения притока крови в нутритивное микрососудистое русло и увеличения венулярного оттока.
Димефосфон в экспериментах на крысах с КЛ на питающей ножке в области спины, ЭСД и ЭГХ обладает нормализующим действием на углеводный, липидный и белковый обмены, показатели работы звеньев цикла Кребса, цепи дыхательных ферментов, СРО и АОС, а также проявляет (судя по изменениям АЛТ и АСТ) противовоспалительное, антинекротическое, кардио- и, возможно, гепатопротекторное свойства.
Механизм ДПД димефосфона может быть обусловлен его способностью включаться в различные звенья гомеостаза и опосредованно на уровне всего организма обеспечивать коррекцию функционирования нарушенного сопряжения местных (миогенных и метаболических) и дистанционных нейрогуморальных механизмов.