Содержание к диссертации
Введение
Глава I Обзор литературы 14
1.1 Проблема сердечно-сосудистых заболеваний в современном обществе 14
1.2 Ишемическая болезнь сердца, как результат развития атеросклероза 14
1.3 Применение статинов при лечении ишемической болезни сердца 21
1.4 Транспортеры клеточных мембран 26
1.4.1 Общие представления 26
1.4.2 Виды транспортеров, их локализация и влияние на фармакокинетику лекарственных средств 28
1.4.3 Роль транспортеров в фармакогенетике 36
1.5 Полипептиды, транспортирующие органические анионы 37
1.5.1 Структура и функции OATP1B1 38
1.5.2 Роль SLCO1B1 в фармакогенетике статинов 39
Глава II Материалы и методы исследования 46
2.1 Описание обследуемых групп 46
2.2 Основные этапы работы с пациентами 49
2.3 Методы обследования пациентов 50
2.3.1 Клиническое исследование 50
2.3.2 Клинико-инструментальные методы 51
2.3.3 Лабораторные исследования 51
2.4 Молекулярно-генетические исследования 53
2.4.1 Методы выделения геномной ДНК из биологического материала 53
2.4.2 Реакция амплификации 54
2.4.3 Реакция дефосфорилирования 55
2.4.4 Реакция минисеквенирования 56
2.4.5 Очистка продуктов реакции катион-обменной смолой 57
2.4.6 Масс-спектрометрический анализ продуктов реакции 57
2.5 Статистическая обработка результатов 59
Глава III Результаты работы 61
3.1 Распространенность полиморфизма c.521T C гена SLCO1B1 в выборке жителей города Красноярска 61
3.2 Ассоциация полиморфизма c.521T C гена SLCO1B1 с наличием ИБС 62
3.3 Ассоциация полиморфизма c.521T C гена SLCO1B1 с повышенным уровнем ОХ, ХС-ЛПНП и ТГ у пациентов контрольной группы 63
3.4 Ассоциация полиморфизма c.521T C гена SLCO1B1 с пониженным уровнем ХС-ЛПВП у пациентов контрольной группы 66
3.5 Основная группа пациентов 68
3.5.1 Ассоциация полиморфизма c.521T C гена SLCO1B1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у пациентов основной группы, принимавших симвастатин в обеих дозировках 68
3.5.2 Ассоциация полиморфизма c.521T C гена SLCO1B1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у мужчин и женщин основной группы при лечении симвастатином в обеих дозировках 71
3.5.3 Ассоциация полиморфизма c.521T C гена SLCO1B1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у женщин основной группы, получавших симвастатин 76
3.5.4 Ассоциация полиморфизма c.521T C гена SLCO1B1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у мужчин основной группы 78
3.5.5 Ассоциация полиморфизма c.521T C гена SLCO1B1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у пациентов основной группы в зависимости от дозировки симвастатина 80
3.5.6 Ассоциация полиморфизма c.521T C гена SLCO1B1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у пациентов основной группы в зависимости от дозировки препарата и пола 85
3.6 Группа пациентов с нормальным индексом массы тела 102
3.6.1 Ассоциация полиморфизма c.521T C гена SLCO1B1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови в группе пациентов c нормальным ИМТ, принимавших симвастатин в обеих дозировках 102
3.6.2 Ассоциация полиморфизма c.521T C гена SLCO1B1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у мужчин и женщин с нормальным ИМТ при приеме симвастатина в обеих дозировках 105
3.6.3 Ассоциация полиморфизма c.521T C гена SLCO1B1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у женщин с нормальным ИМТ, принимавших симвастатин в обеих дозировках 110
3.6.4 Ассоциация полиморфизма c.521T C гена SLCO1B1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у мужчин с нормальным ИМТ, принимавших симвастатин в обеих дозировках 112
3.6.5 Ассоциация полиморфизма c.521T C гена SLCO1B1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у пациентов с нормальным ИМТ в зависимости от дозировки симвастатина 115
3.6.6 Ассоциация полиморфизма c.521T C гена SLCO1B1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у пациентов с нормальным ИМТ в зависимости от дозировки препарата и пола 117
3.7 Группа пациентов с избыточным весом и ожирением 1 степени 126
3.7.1 Ассоциация полиморфизма c.521T C гена SLCO1B1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови в группе пациентов c избыточным весом и ожирением 1 степени, принимавших симвастатин в обеих дозировках 126
3.7.2 Ассоциация полиморфизма c.521T C гена SLCO1B1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у пациентов с избыточным весом и ожирением 1 степени, принимавших симвастатин в обеих дозировках 129
3.7.3 Ассоциация полиморфизма c.521T C гена SLCO1B1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у женщин с избыточным весом и ожирением 1 степени, принимавших симвастатин в обеих дозировках 133
3.7.4 Ассоциация полиморфизма c.521T C гена SLCO1B1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у мужчин с избыточным весом и ожирением 1 степени, принимавших симвастатин в обеих дозировках 136
3.7.5 Ассоциация полиморфизма c.521T C гена SLCO1B1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у пациентов с избыточным весом и ожирением 1 степени в зависимости от дозировки симвастатина 138
3.7.6 Ассоциация полиморфизма c.521T C гена SLCO1B1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у пациентов с избыточным весом и ожирением 1 степени в зависимости от дозировки препарата и пола 143
Глава IV Обсуждение результатов 149
Заключение 160
Выводы 162
Практические рекомендации 164
Список используемых сокращений 165
Список литературы 166
- Ишемическая болезнь сердца, как результат развития атеросклероза
- Ассоциация полиморфизма c.521T C гена SLCO1B1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у мужчин и женщин основной группы при лечении симвастатином в обеих дозировках
- Ассоциация полиморфизма c.521T C гена SLCO1B1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у мужчин и женщин с нормальным ИМТ при приеме симвастатина в обеих дозировках
- Ассоциация полиморфизма c.521T C гена SLCO1B1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у пациентов с избыточным весом и ожирением 1 степени в зависимости от дозировки препарата и пола
Введение к работе
Актуальность темы исследования: Проблема лечения сердечнососудистых заболеваний в настоящее время полностью не решена и неизменно занимает лидирующие позиции в структуре общих причин смертности. По прогнозам Всемирной Организации Здравоохранения в 2030 году заболевания системы кровообращения станут причиной смерти 30 миллионов человек [World Health Organization: World Health Statistics, 2012].
Наибольшим приоритетом среди данной группы патологий обладает
ишемическая болезнь сердца (ИБС), причиной развития которой в 95%
случаев является атеросклероз – многофакторный процесс, ведущий к
обширному накоплению липидов и гладких мышечных клеток в интиме
коронарных артерий [Шальнова С.А. и др., 2005; Шевченко Н.М., 2006;
Maseri A., 1995]. Важнейшей составляющей вторичной профилактики ИБС и
атеросклероза является применение лекарственных средств, нормализующих
содержание липидов в крови [Cheng A. et al., 2002]. Статины — основная и
чаще всего назначаемая группа высокоэффективных гиполипидемических
препаратов, действие которых связано с ингибированием 3-гидрокси-3-
метил-глутарил коэнзим А-редуктазы – лимитирующего фермента начальной
стадии биосинтеза холестерина [Gotto A.M., 2001]. Блокируя образование
эндогенного холестерола, препараты этой группы изменяют состав
липопротеидов плазмы крови, снижая содержание атерогенных
липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [Law M. et al., 2006].
К числу самых известных и наиболее изученных статинов относится симвастатин, несомненными преимуществами которого являются высокая эффективность, безопасность и доступность [Карпов Ю. А., 2012]. Обширная доказательная база и фармакоэкономические преимущества симвастатина стали основанием для включения его в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов» на 2017 г.
Ответ на воздействие химических факторов, в том числе, реакция на прием ЛС, индивидуален и зависит от образа жизни, возраста, пола, состояния здоровья, питания, взаимодействий применяемых лекарств, индивидуальных особенностей метаболизма. По некоторым оценкам, от 50 до 90% неблагоприятных фармакологических ответов определяется генетическими особенностями индивидов [Ozdemir V. et al., 2000].
В последнее время большое внимание уделяется генетическим полиморфизмам рецепторных, ферментативных и транспортных систем, наличие которых способно влиять на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственного средства.
Полипептид, транспортирующий органические анионы, OATP1B1, кодируемый геном SLCO1B1 - это транспортный белок, участвующий в захвате статинов гепатоцитами. Генетические полиморфизмы OATP1B1 значительно повышают концентрацию в плазме кислотной формы симвастатина [Neuvonen P.J. et al., 2008] и способны увеличить вероятность возникновения побочных эффектов данного препарата, в частности, развитие миопатии [SEARCH Collaborative Group., 2008].
Степень разработанности проблемы. Одним из самых изучаемых
полиморфизмов SLCO1B1 является с.521T>C, поскольку он связан со
сниженным поглощением большого количества субстратов OATP1B1 и, в
частности, статинов [Iwai M. et al., 2004; Niemi M. et al., 2011]. Исследования
данного полиморфного маркера, в основном, затрагивают изменение
фармакокинетики и фармакодинамики, увеличение вероятности побочных
реакций и исследование пациентов контрольной группы с
гиперхолестеринемией.
Stewart в статье 2013 года пишет о неоднозначности различных исследований в области изучения влияния полиморфизма с.521T>C. Он указывает на необходимость учета многих факторов при генотипировании, наиболее важными из которых считает расовую принадлежность, тип статинов, дозировку, пол, индекс массы тела, сопутствующие препараты и сопутствующие заболевания [Stewart A., 2013].
Таким образом, применение комплексного подхода в исследовании позволит получить новые данные по ассоциации полиморфизма с гиполипидемическим эффектом симвастатина, которые могут быть использованы при оказании лечебно-профилактической помощи пациентам, принимающим данный препарат.
Цель исследования. Изучить ассоциацию полиморфизма c.521T>C гена SLCO1B1 с гиполипидемическим эффектом симвастатина у пациентов с хронической формой ишемической болезни сердца.
Задачи исследования:
-
Изучить распределение генотипов полиморфного маркера c.521T>C гена SLCO1B1 в выборке жителей города Красноярска.
-
Проанализировать ассоциацию полиморфизма c.521T>C гена SLCO1B1 с наличием ИБС и повышенным уровнем общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), триглицеридов (ТГ) в плазме крови, а также пониженным уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП).
3. Изучить изменение концентрации ОХ, ХС-ЛПНП, ТГ и ХС-ЛПВП в
зависимости от наличия полиморфизма c.521T>C гена SLCO1B1 в основной
группе пациентов, принимающих симвастатин.
4. Выявить гендерные различия у пациентов основной группы с
полиморфным маркером c.521T>C гена SLCO1B1.
5. Оценить изменение концентрации ОХ, ХС-ЛПНП, ТГ и ХС-ЛПВП у
пациентов основной группы в зависимости от носительства полиморфного
маркера c.521T>C гена SLCO1B1 и индекса массы тела, при двухмесячном
курсе приеме симвастатина.
Научная новизна. В данной работе впервые изучена зависимость гиполипидемического эффекта симвастатина от наличия полиморфизма c.521T>C гена SLCO1B1 у больных ишемической болезнью сердца. Выявлено отсутствие ассоциации данного полиморфного маркера с наличием ИБС и повышенной концентрацией ОХ, ХС-ЛПНП и ТГ в плазме крови, а
также пониженным уровнем ХС-ЛПВП. Впервые проанализирована частота аллелей и генотипов полиморфизма в выборке жителей города Красноярска.
В исследовании установлены гендерные различия: у женщин выявлено отсутствие ассоциации полиморфизма с гиполипидемическим эффектом симвастатина в течение всего периода лечения, в то время как у мужчин, принимающих симвастатин в суточной дозе 40 мг в течение месяца, показана ассоциация полиморфного маркера с высокой концентрацией ОХ и, следовательно, низким уровнем достижения его целевого уровня. После двухмесячной курсовой терапии величины показателей выравниваются, что свидетельствует о краткосрочном характере данной ассоциации.
Впервые показано влияние индекса массы тела (ИМТ) на интерпретацию различий, обусловленных проявлением С-аллеля в гене SLCO1B1. У мужчин с нормальным ИМТ в процессе лечения симвастатином обнаружена ассоциация полиморфного маркера с высоким уровнем ОХ, ХС-ЛПНП и редким достижением их целевых уровней. В группе пациентов с повышенным индексом массы тела показано отсутствие ассоциации полиморфизма с гиполипидемическим действием препарата во всех исследуемых группах и в течение всего периода лечения.
Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты
исследования могут быть использованы для улучшения качества оказания
лечебно-профилактической помощи больным ИБС при планировании
лечения симвастатином, что позволит осуществлять корректировку терапии в
зависимости от генотипа транспортера и половой принадлежности пациентов
с целью назначения оптимальной дозировки препарата. Полученные данные
могут быть использованы в исследованиях, посвященных изучению
функциональных проявлений полиморфных маркеров гена SLCO1B1, в
популяционно-генетических исследованиях. Данные о частотах
распределения изучаемых аллелей могут служить материалом для сравнения другими авторами.
Методология и методы исследования. В течение 2 месяцев на базе
ЦНИЛ ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого
Министерства здравоохранения РФ и КГБУЗ «КМКБ № 20 имени И.С.
Берзона» г. Красноярска проводилась оценка эффектов симвастатина в
рамках открытого, параллельного, контролируемого и рандомизированного
исследования. Работа с больными ИБС проводилась в 9 этапов. Согласно
поставленной цели и задачам, проводили исследование биохимических
показателей пациентов, использовались клинико-инструментальные методы
обследования, современные высокотехнологичные молекулярно-
генетические методы идентификации однонуклеотидных полиморфизмов с
применением масс-спектрометрической детекции. Изменение концентрации
ОХ, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП и ТГ определяли путем вычисления разницы
между значением этих показателей до и после лечения соответствующим
препаратом. Достижение пациентами целевого уровня липидов
диагностировали согласно V пересмотру российских рекомендаций по профилактике и лечению атеросклероза за 2012 год.
Положения, выносимые на защиту:
-
Полиморфный маркер c.521T>C гена SLCO1B1 не является генетическим фактором риска развития ИБС и не ассоциирован с повышенным уровнем ОХ, ХС-ЛПНП, ТГ, а также пониженным уровнем ХС-ЛПВП в плазме крови.
-
Носительство С-аллеля у мужчин ассоциировано с низкой интенсивностью снижения концентрации ОХ, ХС-ЛПНП и редким достижением их целевых уровней в течение первого месяца приема симвастатина, после двух месяцев лечения показатели у носителей и неносителей выравниваются, что говорит о временной ассоциации полиморфного маркера c.521T>C гена SLCO1B1 с гиполипидемическим действием препарата.
-
У мужчин наличие редкого аллеля полиморфного маркера c.521T>C гена SLCO1B1 влияет на динамику снижения ОХ и достижение его целевого уровня при лечении симвастатином в суточной дозе 40 мг в течение месяца и не влияет на эти же показатели у женщин.
-
У пациентов с повышенным ИМТ, женщин и пациентов с суточной дозой 80 мг отсутствует ассоциация полиморфного маркера c.521T>C гена SLCO1B1 с гиполипидемическим эффектом симвастатина во всех исследуемых группах.
Степень достоверности и апробация результатов. Высокая степень достоверности полученных результатов обеспечена достаточным объемом проанализированной литературы, количеством проведенных экспериментов, использованием современных высокотехнологичных методов исследования. Материалы представлены на всероссийской научной конференции «Молодежь и наука» (Красноярск, 2012), а также на международной научно-практической конференции «Научное творчество XXI века» (Красноярск, 2015). По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 7 – в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Получены патенты (RU) на изобретение №2503405 и №2599350.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 192 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 46 рисунками и 36 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственной работы, выводов и списка литературы. Библиографический указатель включает 222 источника, из них 75 отечественных и 147 зарубежных.
Личное участие автора. Автор принимал личное участие в сборе, проведении молекулярно-генетических исследований и анализе полученных результатов для диссертации. Автором лично осуществлен поиск литературных данных, получены и интерпретированы основные результаты исследования, а также проведена их статистическая обработка, подготовлены к печати тезисы и статьи по теме диссертации.
Ишемическая болезнь сердца, как результат развития атеросклероза
Ишемическая болезнь сердца – это острое или хроническое поражение сердца, вызванное уменьшением или прекращением кровоснабжения миокарда, в результате которого нарушается равновесие между потребностями миокарда в кислороде и возможностями его доставки по коронарным артериям [23]. Различают поражение коронарных артерий различного генеза – функционального, возникающего в результате спазма коронарных артерий, переходящей агрегации тромбоцитов и тромбоза, и органического, причиной которого в 95% случаях является атеросклероз. Случаи аномального развития коронарных артерий, стенозы, коронарная недостаточность при гипертрофии миокарда к ИБС не относятся и рассматриваются как вторичные синдромы [52, 73].
В настоящее время доказано, что факторами риска развития ИБС являются артериальная гипертензия, пожилой возраст, мужской пол, наследственная предрасположенность, сахарный диабет, дислипидемия, ожирение, недостаточная физическая активность, подверженность стрессам, курение, злоупотребление алкоголем и другие [62]. Некоторыми авторами насчитывается более 200 факторов риска, которые условно подразделяют на модифицируемые (которые поддаются коррекции), и немодифицируемые (неизменяемые) [70]. К первой группе относятся физиологические, поведенческие и социально–экономические факторы [51, 70, 103, 104], а ко второй – пол, возраст, генетическая предрасположенность и этническая принадлежность [104, 218]. Наибольший вклад в преждевременную смертность населения России вносят артериальная гипертензия (35,5%), гиперхолестеринемия (23%) и курение (17,1%) [28, 54].
Динамика летальности от ишемической болезни сердца характеризуется повышенной смертностью мужчин трудоспособного возраста, уровень которой в 7,3 раза превышает таковой у представительниц «слабого пола» [17]. С возрастом это соотношение снижается, поскольку первые проявления заболевания у женщин случаются в основном на 10-20 лет позже, что связано с наступлением менопаузы и исчезновением после 55 лет антиатерогенного и кардиопротективного действия эстрогенов, в результате чего возникает гормональный дисбаланс, который приводит к патологическим сдвигам в сердечно-сосудистой системе и развитию ИБС [79, 192]. Темпы роста коронарной болезни у женщин более высокие. Для них характерна нетипичность симптомов, непоказательная электрокардиограмма, бессимптомное течение и более быстрое прогрессирование заболевания, что влечет за собой частоту летального исхода [5, 15, 22].
Современная классификация коронарной болезни (синоним ишемической болезни сердца) была предложена рабочей группой комитета экспертов ВОЗ в 1979 году и дополнена в 1995 [45]. Согласно этой классификации с дополнениями Всесоюзного кардиологического научного центра (ВКНЦ), ИБС подразделяется на следующие формы:
1. Стенокардия напряжения:
Стенокардия напряжения впервые возникшая;
Стабильная стенокардия напряжения с указанием функционального класса; . Нестабильная стенокардия (в настоящее время классифицируется по Браунвальду); . Стенокардия спонтанная (вазоспастическая, особая, вариантная, Принцметала);
2. Острая очаговая дистрофия миокарда;
3. Инфаркт миокарда (Крупноочаговый, мелкоочаговый);
4. Постинфарктный кардиосклероз;
5. Нарушения сердечного ритма;
6. Безболевая ишемия миокарда;
7. Сердечная недостаточность;
8. Внезапная коронарная смерть (первичная остановка сердца): . Внезапная коронарная смерть с успешной реанимацией;
. Внезапная коронарная смерть (летальный исход). Инфаркт миокарда в данном случае имеет ключевое значение, поскольку в 52,2% случаях коронарная болезнь у мужчин начинается с данной патологии, в то время как у женщин – в 36,1%. Летальность от инфаркта миокарда у людей трудоспособного возраста по статистике встречается в 9,7 раз чаще у мужчин, чем у женщин. В остальных случаях, которые также сопровождаются острыми синдромами, ИБС начинается с внезапной коронарной смерти или острой сердечной недостаточности [17, 22, 26].
Нередко болезнь сразу переходит в хроническую форму и в таких случаях одним из ее основных проявлений является стенокардия напряжения [28]. По данным популяционных исследований с возрастом распространенность стенокардии постепенно увеличивается: у женщин с 5-7% в возрасте 45-64 лет до 10-12% в возрасте 65-84 лет; у мужчин с 4-7% в возрасте 45-64 лет до 12-14% в возрасте 65-84 лет [165].
Стенокардия – клинический синдром, проявляющийся болью или дискомфортом в грудной клетке сжимающего, давящего характера, которая локализуется чаще всего за грудиной и может иррадиировать в левую руку, шею, нижнюю челюсть, эпигастральную область. Длительность приступа обычно составляет от 5 до 10 минут [18] По данным Фремингемского исследования, стенокардия напряжения служит первым симптомом ИБС у 40,7% мужчин и у 56,5% женщин [10]. Ежегодно стенокардию фиксируют у 0,2–0,6% населения с преобладанием ее у мужчин в возрасте 55–64 лет [42].
Наиболее частодиагностируемой формой является стабильная стенокардия, которая возникает на фоне физической нагрузки или эмоционального стресса и сопровождается повышением артериального давления, частоты пульса, что приводит к повышению потребности миокарда в кислороде [34, 53]. Согласно рекомендациям Канадского кардиологического общества [87], стабильная стенокардия подразделяется на четыре функциональных класса (ФК):
I ФК - форма стенокардии, которая характеризуется латентным течением. Больной хорошо переносит обычные физические нагрузки. Приступы развиваются только при нагрузках высокой интенсивности. Клинически трудно диагностируется и требует использования функциональных методов.
II ФК - небольшое ограничение физической активности: приступы появляются через 500 м ходьбы и при подъеме более чем на 1 этаж. Вероятность развития приступа выше в первые часы после пробуждения, при ходьбе против ветра в холодную погоду.
III ФК - значительное ограничение физической активности. Приступы стенокардии развиваются при ходьбе в обычном темпе по ровному месту на расстояние 100-500 м и при подъеме на 1 этаж. Изредка приступы возникают в состоянии покоя в положении лежа или при психоэмоциональном стрессе.
IV ФК - стенокардия возникает при небольших физических нагрузках (например, ходьба по ровному месту менее чем на 100 м). Приступы могут возникать и в условиях физического покоя (в положении лежа из-за увеличения венозного возврата - декубитальная стенокардия, при повышении артериального давления или тахикардии).
Результаты 3 крупных исследований (ATP, АЛЬТЕРНАТИВА и ПРИМА), выполненных в последние годы, свидетельствуют о том, что среди российских пациентов, посещающих амбулаторно-профилактические учреждения, преобладают больные со стенокардией II и III функционального класса [11, 31, 52]. Стоит отметить, что только 60% больных стенокардией знают о наличии у них болезни и получают соответствующее лечение, тогда как в 40% случаев заболевание остается нераспознанным [39].
Морфологическим субстратом стенокардии в большинстве случаев является атеросклеротическое сужение коронарных артерий. Считается, что артерии должны быть сужены не менее чем на 50–75%, прежде чем возникнет клиническая симптоматика [42, 59]. Тяжесть стенокардии определяется степенью стеноза и зависит от его локализации, протяженности и количества пораженных артерий [22]. Степень стеноза может повышаться или понижаться в зависимости от вариации тонуса гладких мышц в области атеромы, что и приводит к изменениям переносимости физической нагрузки. Стенокардия может развиваться и при отсутствии стеноза, но такие случаи редки и, как правило, возникают вследствие ангиоспазма или дисфункции эндотелия [73].
Ассоциация полиморфизма c.521T C гена SLCO1B1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у мужчин и женщин основной группы при лечении симвастатином в обеих дозировках
После первого месяца лечения симвастатином в дозировках 40 и 80 мг/сутки в основной группе пациентов с распространенным генотипом ТТ концентрация ОХ снизилась на 1,61 ммоль/л у мужчин и на 1,78 ммоль/л у женщин. По остальным показателям получены следующие данные: ХС-ЛПНП – 1,35 ммоль/л и 1,65 ммоль/л, ХС-ЛПВП – 0,01 ммоль/л и -0,05 ммоль/л, ТГ – 0,25 ммоль/л и 0,24 ммоль/л для мужчин и женщин соответственно. Статистически значимых различий обнаружено не было (таблица 3). В течение второго месяца лечения дальнейшего снижения уровня ОХ, ХС-ЛПНП и ТГ не происходило. Концентрация данных показателей даже несколько повысилась. Для мужчин и женщин снижение за 2 месяца составило: ОХ – 1,45 ммоль/л и 1,58 ммоль/л, ХС-ЛПНП – 1,24 ммоль/л и 1,43 ммоль/л, ТГ – 0,23 ммоль/л и 0,24 ммоль/л соответственно. Уровень ХС-ЛПВП снизился на 0,03 ммоль/л у мужчин и повысился на 0,09 ммоль/л у женщин (Р=0,020). Таким образом, у женщин с распространенным аллелем отмечается более высокий уровень антиатерогенных липопротеидов, чем у мужчин (таблица 3).
Достижение целевого уровня ОХ и ХС-ЛПНП значимо отличалось между группами мужчин и женщин после первого месяца лечения. Среди мужчин целевого уровня ОХ достигли 26 человек (66,7%), а среди женщин – 9 человек (25,7%), что указывает на более высокую чувствительность мужчин к терапии симвастатином (p=0,0001). Расчет относительного риска показал, что вероятность не достигнуть целевого уровня ОХ у женщин после первого месяца лечения в 2,23 раза выше (ДИ95% 1,37-3,62), чем у мужчин. При этом отношение шансов равно 5,78 (ДИ95% 2,11-15,85). Целевого уровня ХС-ЛПНП достигли 19 мужчин (47,5%) и 8 женщин (22,2%), что также говорит о наличии гендерных различий в терапии препаратом (p=0,022). Для показателя ХС-ЛПНП относительный риск составил 1,48 (ДИ95% 1,05-2,09), а ОШ=3,17 (ДИ95% 1,16-8,62). Целевого уровня ХС-ЛПВП достигли 4 мужчин (25%) и 2 женщины (11,8%), ТГ – 7 мужчин (46,7%) и 6 женщин (40%) соответственно (рисунок 13).
После второго месяца приема препарата отмечалось увеличение числа женщин, достигших целевого уровня ОХ – 11 человек (32,4%) и уменьшение числа мужчин до 23 человек (59%), что также являлось значимым различием между этими двумя группами (p=0,024). Относительный риск составил 1,65 (ДИ95% 1,06-2,57), отношение шансов – 3,01 (ДИ95% 1,15-7,86). Целевого уровня ХС-ЛПНП достигло всего 13 мужчин (31,7%) и 6 женщин (16,7%), что привело к исчезновению различий между этими группами. Это указывает на
временную зависимость эффекта терапии. Целевого уровня ХС-ЛПВП достигли 2 мужчин (12,5%) и 4 женщины (23,5%), а ТГ – 7 мужчин (53,8%) и 8 женщин (47,1%) соответственно (рисунок 13).
У пациентов основной группы с генотипами ТС и СС снижение концентрации ОХ значимо отличалось у мужчин и женщин после первого месяца приема симвастатина в дозировках 40 и 80 мг/сутки. У мужчин уровень ОХ снизился на 1,4 ммоль/л, а у женщин на 2,22 ммоль/л (p=0,026). Снижение концентрации ХС-ЛПНП также заметно ниже у мужчин – 0,87 ммоль/л, чем у женщин (1,8 ммоль/л), хотя в данном случае различия не достигали уровня значимости. Для показателей ХС-ЛПВП и ТГ снижение концентрации составило -0,05 ммоль/л и 0,29 ммоль/л у мужчин, 0,01 ммоль/л и 0,49 ммоль/л у женщин соответственно (таблица 4).
После двух месяцев приема препарата концентрация ОХ снизилась на 1,15 ммоль/л и 1,56 ммоль/л у мужчин и женщин соответственно. Уровень ХС-ЛПНП немного снизился у мужчин (0,94 ммоль/л) и повысился у женщин (1,73 ммоль/л), в то время как концентрация ХС-ЛПВП у мужчин вернулась к изначальному уровню и не изменилась у женщин по сравнению с первым месяцем лечения. Уровень ТГ повысился в обеих группах – 0,18 ммоль/л у мужчин и 0,19 ммоль/л у женщин (таблица 4).
Таким образом, мужчины основной группы, носители С-аллеля, более резистентны к лечению и имеют меньшую степень снижения ОХ по сравнению с женщинами той же группы при терапии симвастатином в течение первого месяца. На протяжении второго месяца лечения концентрация ОХ у мужчин остается на том же уровне, что и на первом месяце, а у женщин уровень ОХ поднимается, вследствие чего различие по данному показателю между исследуемыми группами исчезает (таблица 4).
У пациентов основной группы с генотипами ТС и СС достижение целевого уровня ОХ практически не отличалось у мужчин и женщин в течение обоих месяцев лечения. У мужчин после первого и второго месяца показателя достигли 10 (41,7%) и 11 человек (45,8%), а у женщин – 4 человека (26,7%) в течение обоих месяцев приема препарата. Целевого уровня ХС-ЛПНП после первого месяца лечения достигло 10 мужчин (40%) и 3 женщины (18,8%), а после двух месяцев приема препарата – 11 мужчин (44%) и также 3 женщины (18,8%). Целевого уровня ХС-ЛПВП после первого месяца лечения достиг 1 мужчина (14,3%) и 1 женщина (20%), а после двух месяцев приема препарата – 1 женщина (14,3%) и ни одного мужчины (0%). Целевого уровня ТГ достигло 8 мужчин (72,7%) и 5 женщин (50%) после первого месяца приема препарата. После двух месяцев лечения данные показатели снизились – 8 мужчин (57,1%) и 4 женщины (36,4%) соответственно (рисунок 14).
Ассоциация полиморфизма c.521T C гена SLCO1B1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у мужчин и женщин с нормальным ИМТ при приеме симвастатина в обеих дозировках
После первого месяца лечения симвастатином в дозировках 40 и 80 мг/сутки в группе пациентов с распространенным генотипом ТТ концентрация ОХ снизилась на 1,88 ммоль/л у мужчин и на 1,83 ммоль/л у женщин. По остальным показателям получены следующие данные: ХС-ЛПНП – 1,47 ммоль/л и 1,8 ммоль/л, ХС-ЛПВП – 0,02 ммоль/л и -0,05 ммоль/л, ТГ – 0,25 ммоль/л и 0,25 ммоль/л для мужчин и женщин соответственно (таблица 18).
В течение второго месяца лечения дальнейшего снижения уровня ОХ не происходило. Концентрация данного показателя даже несколько повысилась в обеих группах. Для мужчин и женщин снижение за 2 месяца составило 1,84 ммоль/л и 1,53 ммоль/л. По показателю ХС-ЛПНП снижение концентрации продолжалось в группе мужчин, составив в конечном итоге 1,78 ммоль/л. У женщин концентрация повысилась. Уровень ТГ снизился в обеих группах – 0,33 ммоль/л и 0,28 ммоль/л соответственно. Концентрация ХС-ЛПВП не изменилась у мужчин и повысилась на 0,1 ммоль/л у женщин по сравнению с изначальным уровнем. Статистически значимых различий обнаружено не было (таблица 198).
Показатель достижения целевого уровня ОХ значимо отличался между группами мужчин и женщин после первого месяца лечения. Среди мужчин целевого уровня ОХ достигли 13 человек (72,2%), а среди женщин – 8 человек (34,8%), что также свидетельствует о более высокой чувствительности мужчин к терапии симвастатином (p=0,019). Вероятность не достигнуть целевого уровня ОХ у женщин после первого месяца лечения в 2,35 раза выше (ДИ95% 1,05-5,24), чем у мужчин с распространенным генотипом ТТ. При этом отношение шансов – 4,88 (ДИ95% 1,27-18,65). Целевого уровня ХС-ЛПНП достигли 7 мужчин (36,8%) и 6 женщин (25%), ХС-ЛПВП – 2 мужчин (18,2%) и 1 женщина (9,1%), ТГ – 5 мужчин (62,5%) и 3 женщины (37,5%) соответственно (рисунок 28).
После второго месяца приема препарата отмечалось увеличение числа женщин, достигших целевого уровня ОХ – 8 человек (36,4%) и уменьшение числа мужчин до 11 человек (61,1%), что привело к отсутствию различий по данному показателю. Целевого уровня ХС-ЛПНП достигло 8 мужчин (42,1%) и 4 женщины (16,7%), но различия не обладали статистическим уровнем значимости. Целевого уровня ХС-ЛПВП достигли 2 мужчин (18,2%) и 1 женщина (9,1%), а ТГ – 4 мужчины (57,1%) и 6 женщин (66,7%) соответственно (рисунок 28).
У пациентов с нормальным ИМТ и генотипами ТС и СС снижение концентрации ОХ значимо отличалось у мужчин и женщин после первого месяца приема симвастатина в дозировках 40 и 80 мг/сутки. У мужчин уровень ОХ снизился на 0,51 ммоль/л, а у женщин на 1,84 ммоль/л (p=0,015). Снижение концентрации ХС-ЛПНП также заметно ниже у мужчин – 0,5 ммоль/л, чем у женщин (1,75 ммоль/л), хотя в данном случае различия не достигали уровня значимости. Для показателей ХС-ЛПВП и ТГ снижение концентрации составило -0,4 ммоль/л и 0,22 ммоль/л у мужчин, -0,03 ммоль/л и 0,31 ммоль/л у женщин соответственно (таблица 19).
После двух месяцев приема препарата концентрация ОХ снизилась до 1,15 ммоль/л от изначального уровня у мужчин и повысилась до 1,53 ммоль/л у женщин. Уровень ХС-ЛПНП продолжил снижаться в обеих группах, в то время как концентрация ХС-ЛПВП у мужчин также снизилась, составив 0,04 ммоль/л от изначального уровня. В группе женщин данный показатель повысился до 0,13 ммоль/л. Уровень ТГ повысился в обеих группах – 0,18 ммоль/л у мужчин и 0,19 ммоль/л у женщин (таблица 19).
У пациентов с генотипами ТС и СС, достижение целевого уровня ОХ практически не отличалось у мужчин и женщин в течение первого месяца лечения. Показателя достигли по 1 человеку в каждой группе (11,1% и 12,5%). После двух месяцев лечения данный показатель повысился в обеих группах, но наиболее сильно у женщин. Целевого уровня ХС-ЛПНП после первого месяца лечения достиг 1 мужчина (11,1%) и ни одной из 8 женщин (0%), а после двух месяцев приема препарата – 2 мужчин (22,2%) и также ни одной женщины. Целевого уровня ХС-ЛПВП после первого месяца лечения достиг 1 мужчина (33,3%) и 1 женщина (50%), а после двух месяцев приема препарата – 1 женщина (50%) и ни одного мужчины (0%). Целевого уровня ТГ достиг 1 мужчина (33,3%) и 1 женщина (25%) после первого месяца приема препарата. После двух месяцев лечения данный показатель повысился у мужчин и не изменился у женщин (рисунок 29).
Ассоциация полиморфизма c.521T C гена SLCO1B1 с изменением концентрации показателей липидного обмена плазмы крови у пациентов с избыточным весом и ожирением 1 степени в зависимости от дозировки препарата и пола
У пациентов с генотипом ТТ, избыточным весом и ожирением 1 степени, принимавших препарат в дозировке 40 мг/сутки в течение месяца, снижение концентрации ОХ составило 1,4 ммоль/л у мужчин и 1,8 ммоль/л у женщин. По остальным показателям получены следующие результаты: ХС-ЛПНП – 0,95 ммоль/л и 1,62 ммоль/л, ХС-ЛПВП – -0,05 ммоль/л и -0,01 ммоль/л, ТГ – 0,11 ммоль/л и 0,55 ммоль/л у мужчин и женщин соответственно (таблица 34).
После двух месяцев лечения концентрация ОХ и ХС-ЛПНП повысилась в группе мужчин и снизилась в группе женщин, но результаты статистически не различались между группами. Уровень ХС-ЛПВП повысился у женщин и снизился у мужчин. Концентрация ТГ продолжила снижаться у мужчин и повысилась у женщин (таблица 34).
После первого месяца лечения целевого уровня ОХ достигло 7 мужчин (46,7%) и 4 женщины (44,4%). После второго месяца приема симвастатина уровень не изменился у первых и снизился у вторых. Целевого уровня ХС-ЛПНП достигло 5 мужчин (35,7%) и 2 женщины (22,2%) после первого месяца лечения. После двухмесячной терапии показатель не изменился у женщин и снизился у мужчин. По показателю ХС-ЛПВП получены следующие результаты: в течение первого месяца целевого уровня достигли 2 мужчины (50%) и 1 женщина (25%), но после двухмесячной терапии количество восстановившихся мужчин и женщин составило 25% и 75% соответственно. После первого месяца приема препарата целевого уровня ТГ достигло 2 мужчин (33,3%) и 1 женщина (20%). После второго месяца лечения данный показатель снизился в группе женщин и повысился в группе мужчин, но значения не достигали уровня значимости (рисунок 44).
У пациентов, носителей С-аллеля, с избыточным весом и ожирением 1 степени, принимавших препарат в дозировке 80 мг/сутки в течение месяца, снижение концентрации ОХ составило 2,06 ммоль/л у мужчин и 2,39 ммоль/л у женщин. По остальным показателям получены следующие результаты: ХС-ЛПНП – 1,96 ммоль/л и 2,4 ммоль/л, ХС-ЛПВП – -0,05 ммоль/л и 0,02 ммоль/л, ТГ – 0,51 ммоль/л и 0,49 ммоль/л у мужчин и женщин соответственно. После двух месяцев лечения концентрация ОХ и ХС-ЛПНП повысилась в обеих группах. Уровень ТГ повысился у мужчин и продолжил снижаться у женщин. Концентрация ХС-ЛПВП снизилась в обеих группах (таблица 35).
После первого месяца приема симвастатина в дозировке 80 мг/сутки целевого уровня ОХ в группе с избыточным весом и ожирением 1 степени достигли 5 мужчин (62,5%) и 1 женщина (25%). Целевого уровня ХС-ЛПНП достигли 6 мужчин (66,7%) и 1 женщина (20%), ТГ – 5 мужчин (83,3%) и 2 женщины (66,7%), ХС-ЛПВП – не достиг ни один пациент за весь период лечения (рисунок 45).
После двух месяцев лечения этот показатель достижения целевого уровня ОХ и ХС-ЛПНП не изменился у женщин и снизился у мужчин. Показатель
достижения целевого уровня ТГ снизился у мужчин и повысился в группе женщин (рисунок 45).
У мужчин с избыточным весом и ожирением 1 степени, принимающих симвастатин в суточной дозе 80 мг, снижение концентрации ОХ за первый месяц составило 1,91 ммоль/л для неносителей и 2,06 ммоль/л для носителей С-аллеля. Для остальных показателей получены следующие результаты: ХС-ЛПНП – 1,54 ммоль/л и 1,96 ммоль/л, ХС-ЛПВП – 0,07 ммоль/л и -0,05 ммоль/л, ТГ – 0,36 ммоль/л и 0,51 ммоль/л для неносителей и носителей С-аллеля соответственно (таблица 36).
После двух месяцев лечения концентрация ОХ и ХС-ЛПНП повысилась в обеих группах, а уровень ХС-ЛПВП снизился у носителей С-аллеля и повысился у неносителей. Уровень ТГ продолжил снижаться в группе пациентов с генотипом ТТ и общее снижение за 2 месяца составило 0,38 ммоль/л от изначального уровня. У пациентов с генотипами ТС и СС концентрация ТГ немного повысилась (таблица 36).
После первого месяца лечения в группе мужчин с избыточным весом и ожирением 1 степени, принимающих симвастатин в суточной дозе 80 мг, целевого уровня ОХ достигли 6 пациентов (100%) среди неносителей и 5 пациентов (62,5%) среди носителей С-аллеля. После двух месяцев приема препарата данный показатель снизился в обеих группах (рисунок 46).
Целевого уровня ХС-ЛПНП достигли 7 пациентов с генотипом ТТ (100%) и 6 пациентов с генотипами ТС и СС (66,7%). После двухмесячной терапии данный показатель также снизился в обеих группах (рисунок 46).
Таким образом, у пациентов с избыточным весом и ожирением 1 степени не наблюдалось различий между исследуемыми группами по снижению концентрации показателей липидного обмена плазмы крови в течение всего периода лечения.