Содержание к диссертации
Введение
Глава1. Клинико-иммунологические аспекты круглогодичного аллергического ринита (обзор литературы) 11
1.1. А Социально-экономические и клинические основы круглогодичного аллергического ринита 11
1.2. Клетки и молекулы иммунной системы, вовлечённые в иммунопатогенез круглогодичного аллергического ринита и других аллергических процессов .15
1.3. Современные подходы к лечению круглогодичного аллергического ринита .19
Глава 2. Материал и методы исследования 27
2.1. Общая характеристика материала исследования 27
2.2. Общая характеристика методов исследования .31
2.3. Проведение кожных аллергопроб .34
2.4. Исследование концентрации цитокинов IL-4, IFN-, IL-10, IL-17 и IL-22 в назальном смыве .35
2.5. Исследование концентрации цитокинов IL-4, IFN-, IL-10, IL-17 и IL-22 в экссудате, полученном методом «кожного окна» 38
2.6. Методы статистической обработки полученных результатов..40
Глава 3. Описание пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом по клиническим и иммунологическим данным . 43
3.1. Характеристика пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом 43
3.2. Характеристика аллергенспецифической иммунотерапии у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом .47
Глава 4. Содержание цитокинов в назальных смывах и экссудате «кожного окна» при круглогодичном аллергическом рините . 57
4.1. Концентрация IL-4, IFN-y, IL-10, IL-17 и IL-22 в назальных смывах у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом в период ремиссии 57
4.2. Содержание IL-4, IFN-y, IL-10, IL-17 и IL-22 в экссудате "кожного окна" у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом в период ремиссии 64
4.3. Сравнение содержания цитокинов в назальных смывах у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом в период ремиссии до лечения и на фоне проведения аллергенспецифической иммунотерапии 71
4.4. Сравнение содержания цитокинов в экссудате «кожного окна» у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом в период ремиссии до лечения и на фоне проведения аллергенспецифической иммунотерапии 77
4.5. Оценка диагностической информативности тестов при проведении ROC-анализа 83
Заключение 89
Выводы 94
Практические рекомендации 95
Список сокращений 96
Список литературы
- Клетки и молекулы иммунной системы, вовлечённые в иммунопатогенез круглогодичного аллергического ринита и других аллергических процессов
- Исследование концентрации цитокинов IL-4, IFN-, IL-10, IL-17 и IL-22 в экссудате, полученном методом «кожного окна»
- Характеристика аллергенспецифической иммунотерапии у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом
- Сравнение содержания цитокинов в экссудате «кожного окна» у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом в период ремиссии до лечения и на фоне проведения аллергенспецифической иммунотерапии
Клетки и молекулы иммунной системы, вовлечённые в иммунопатогенез круглогодичного аллергического ринита и других аллергических процессов
Концепция Всемирной Организации Здравоохранения «Аллергический ринит и его влияние на астму» (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma, ARIA), опубликованная в 1999 г., а позднее регулярно обновляемая в сотрудничестве с GA2LEN и AllerGen, кардинально изменила представление всего медицинского сообщества о сущности и значимости проблемы ринита. В данных документах были представлены доказательные свидетельства о высокой распространенности ринита, существенном его воздействии на качество жизни людей, системных проявлениях (общая утомляемость, расстройства сна, головная боль, нарушения когнитивных функций), влиянии на трудоспособность, профессиональную деятельность и продуктивность работы, процессе приобретения образования, а также о значительных экономических затратах, особенно в связи с частым сочетанием с бронхиальной астмой [3, 1, 42].
В медицинском аспекте ринит – это воспаление слизистой оболочки носа, которое характеризуется его хронической заложенностью, обильной ринореей, приступами чихания и зудом в носу, утратой обоняния (аносмией). Эти симптомы у пациентов «возникают в течение по крайней мере двух дней подряд и сохраняются более 1 ч большую часть дней»[13, 23; 42, 21].
По предложению номенклатурного комитета по аллергии было предложено выделять две основные формы ринита: аллергическую (КАР) и неаллергическую (НАР). Симптомы, развивающиеся в результате иммунологически опосредованной реакции гиперчувствительности немедленного типа, относятся к КАР и сезонному аллергическому риниту (САР). КАР – это широко распространенная форма неинфекционного ринита [15, 42], развивающегося в результате IgE-опосредованного гуморального иммунного ответа на аллергены окружающей среды в условиях полигенно 12 наследуемой атопической конституции [101]. КАР часто сопровождается конъюнктивальными симптомами [3, 42]. Все другие формы ринита, в патогенезе которых не доказано участие аллергических механизмов, предложено относить к НАР. НАР имеет несколько другую природу [15, 115]. Термин «вазомоторный ринит» в настоящее время не применяется, так как вазомоторные симптомы могут быть следствием как КАР, так и НАР. Разработка точных дифференциально диагностических критериев для КАР и НАР является актуальной проблемой для клинических исследователей. Ситуация затрудняется тем, что некоторые неаллергические воздействия вызывают назальные симптомы, имитирующие КАР: фармакологические средства (нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, контрацептивы), ирританты, стресс, профессиональные факторы, вирусные, бактериальные и грибковые инфекции. Описаны и другие фенотипы ринита: «идиопатический, атрофический ринит пожилых людей, неаллергический ринит с эозинофильным синдромом и локальной продукцией IgE, профессиональный ринит» [4]. В современных исследованиях ведется поиск патогномоничных маркеров, отличающих КАР от НАР и других фенотипов ринита, хотя гиперреактивность в одинаковой степени характерна для КАР и неаллергического ринита [120].
В мире около 600 млн человек страдает ринитами, распространенность в популяции 10–40 % [42, 112]. Если рассматривать проблему ринита в общем, то можно утверждать, что в структуре всех ринитов лидирующие позиции занимает КАР. По данным эпидемиологических исследований, распространенность КАР составляет в Европе до 30 %, в России – 25 %, в странах мира колеблется от 5 до 40 % [1, 14, 42, 51, 56]. Согласно проведенному в Дании исследованию, из 1186 пациентов в возрасте 14–44 лет 77 % страдают КАР, тогда как НАР – 23 %, т. е. соотношение КАР и НАР составляет 4:1 [55]. Эпидемиологические исследования в России, проведенные в том числе и в рамках Международной программы ISAAC (International Study of Asthma and Allergy in Childhood), показали, что «распространенность симптомов КАР в Москве составляет 9,8–10,4 %, в Новосибирске – 22,5–29,6 %, в Иркутске – 14,8–28,6 %, в Ижевске – 23 %, в Кирове – 28 %»[1]. Распространённость КАР тесно связана с со средой обитания [29]. Между КАР и бронхиальной астмой существует тесная связь [163, 102, 64], что усугубляет проблему.
Стоимость лечения КАР и косвенные расходы, связанные с утратой трудоспособности в результате болезни, являются существенными. Тяжелый КАР, недостаточно контролируемый при применении адекватной (эффективной, безопасной) фармакологической терапии, рассматривают как тяжелую хроническую болезнь верхних дыхательных путей (severe chronic upper airway disease – SCUAD) [54]. В Европе прямые затраты на лечение КАР в год составляют 1–1,5 млрд евро, непрямые – еще 1,5–2 млрд. В США, где ежегодно за медицинской помощью по поводу КАР «обращается более 35 млн жителей, прямые затраты на лечение составляют около 3,5 млрд долларов США в год»[42, 54]. Ущерб от КАР значителен среди разных возрастных групп, особенно у взрослых. Постоянная заложенность носа, ринорея, нарушение сна, коньюктивальные симптомы приводят к снижению физической, профессиональной и социальной активности больных, резко снижают их качество жизни. Пациенты часто занимаются самолечением, пытаются использовать разные средства, применение которых тоже оканчивается неудачей, что приводит к разочарованию и отказу от других более эффективных методов терапии. У пациентов с КАР возникает потребность в дополнительных расходах на визиты к врачу, в применении новых вариантов фармакотерапии. У взрослых при неадекватной терапии возрастают потери, связанные прежде всего с нетрудоспособностью. Экономические потери резко возрастают из-за высокой частоты сочетания КАР с бронхиальной астмой [3, 19].
Исследование концентрации цитокинов IL-4, IFN-, IL-10, IL-17 и IL-22 в экссудате, полученном методом «кожного окна»
Клинический диагноз устанавливался согласно последним рекомендациям ARIA, использовались такие современные критерии диагностики КАР, как продолжительность и тяжесть симптомов, их влияние на качество жизни пациента [3, 1, 42]. Согласно этим критериям пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от степени тяжести. При легкой степени тяжести у пациентов не были нарушены сон, физическая активность и профессиональная деятельность. При наличии у пациентов хотя бы одного из ранее перечисленных признаков и при наличии мучительных симптомов аллергического ринита устанавливалась среднетяжелая и тяжелая степень заболевания.
Данные, представленные в таблице, свидетельствует о том, что пациенты с КАР, большей частью впервые обратившиеся к врачу-аллергологу-иммунологу, уже имели среднетяжелую или тяжелую степень заболевания.
Таким образом, согласно полученным нами клинико-анамнестическим данным, иммуно-аллергологическому обследованию удалось подтвердить атопический генез данной патологии.
Характеристика аллергенспецифической иммунотерапии у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом Всем пациентам, участвующим в исследовании (n = 102) проводился курс аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ). Отбор пациентов для АСИТ осуществлялся с учетом противопоказаний [8]: тяжёлые иммунопатологические состояния и иммунодефициты; онкологические заболевания; тяжёлые психические расстройства; лечение -блокаторами, включая топические формы; невозможность соблюдения пациентом схемы назначенного лечения; сердечно-сосудистые заболевания, при которых возможны осложнения при использовании адреналина (эпинефрина). Также не проводили АСИТ у женщин при беременности.
Большая часть пациентов получали этот курс лечения впервые – 80 % случаев, а в 20 % – курсы АСИТ проводились и ранее.
У всех пациентов проведена клиническая и катамнестическая оценка эффективности АСИТ.
У 46 пациентов общей группы осуществлено исследование концентраций цитокинов в назальных смывах и экссудатах «кожного окна» до и после проведения АСИТ. Этим же 46 пациентам проводилась передняя активная риноманометрия до и после лечения аллергеном с целью оценки эффективности АСИТ.
АСИТ проводилась причинно–значимыми аллергенами (ПЗА), учитывая индивидуальный спектр сенсибилизации каждого пациента, выбирались главные, клинически значимые аллергены. При наличии у пациентов поливалентной сенсибилизации, АСИТ проводилось смесью аллергенов (от одного до двух), входящих в одну группу. Из 46 пациентов, принимавших участие в исследовании, 74 % получали АСИТ одним аллергеном домашней пыли, остальным больным (26 %) осуществлялось лечение смесью аллергенов. Комбинацию аллергенов домашней и библиотечной пыли получали 19 % пациентов, в 7 % случаев применялось сочетание аллергенов домашней пыли и домашнего клеща. Начальная доза аллергена определялась методом аллергометрического титрования [30]. Курс АСИТ начинали с введения той начальной концентрацией аллергена, которая показала минимальную реакцию при проведении аллергометрического титрования. Схемы лечения у пациентов были аналогичны и отличались у некоторых больных лишь начальной дозой ПЗА. Введение инъекции аллергена пациентам проводились ежедневно, подкожно, в область нижней трети плеча по латеральной поверхности, с чередованием рук.
Ежедневно каждый пациент получал 3 инъекции аллергена определенной концентрации с интервалом в 1 час: 0,2; 0,4; 0,8, через 20–30 минут до и после инъекции проводился контроль общего и клинического состояния пациента, измерялось артериальное давление, проводилось физикальное обследование, регистрировалось наличие или отсутствие аллергических реакций в месте введения аллергена. Концентрация аллергена ежедневно нарастала. При введении аллергена с концентрацией в 1000 PNU инъекции проводились по схеме: 0,1; 0,2; 0,3 и т. д. по 1 инъекции в день до подбора максимально переносимой дозы. Эта доза определялась либо по наличию выраженной местной реакции (папула более 15 мм), либо по общим проявлениям реакций шокового органа заложенности носа, зуда слизистой носа, приступов чихания и так далее. Подобранная индивидуально для каждого пациента максимально переносимая доза ПЗА повторялась. Затем пациентам проводилось определение концентрации ключевых цитокинов в назальных смывах и экссудатах «кожного окна».
Характеристика аллергенспецифической иммунотерапии у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом
Таким образом, в период ремиссии КАР в экссудатах «кожного окна» по сравнению с контролем были выявлены достоверно низкие уровни IL-4, IL-10 и IL-17 и отмечено повышение IL-22. Полученные результаты могут свидетельствовать о дисбалансе адаптивных и врождённых иммунорегуляторных субпопуляций лимфоцитов. Активацию Тх22 и ILC22 и инактивацию Тh17 и ILC17 можно рассматривать как реакцию организма на персистирующее аллергическое воспаление на локальном уровне [136, 46, 166]. Проведённые исследования по одновременному изучению содержания разных цитокинов в двух средах (нос, кожа) предполагают, что более адекватной моделью для определения этих параметров воспаления является «кожное окно», а не назальные смывы, несмотря на то что «органом-мишенью» при КАР является слизистая носа. Возможно, это связано с лучшими условиями для стандартизации показателей и их более высокой чувствительностью в «кожном окне».
Сравнение содержания цитокинов в назальных смывах у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом в период ремиссии до лечения и на фоне проведения аллергенспецифической иммунотерапии
В таблице 4.3 представлены данные по концентрациям цитокинов в назальных смывах у пациентов с КАР в связи с проведением АСИТ. Таблица 4.3 - Концентрация цитокинов (IL-4, IFN-y, IL-10, IL-17 и IL-22) (Ме (Q1 - Q3)) в назальном секрете у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом на фоне проведения АСИТ Показатель/Группа IL-4 (пг/г белка) IFN- (пг/г белка) IL-10 (пг/г белка) IL-17 (пг/г белка) IL-22 (пг/г белка) Больные КАР, период ремиссии (n = 46) 0,042 (0-0,117) 0,822(0,46-8,124) 0,655(0,338-1,183) 0,877 (0-1,856) 1,571(1,252-1,702) Больные КАР, на фоне проведения АСИТ (n = 46) 0,152(0,045-0,181) 1,474(0,555-2,161) 0,988(0,624-1,641) 1,268(0,311-1,611) 2,016 (1,824-2,334) р1 Ме – медиана,Q1 – 1-й квартиль, Q3 – 3-й квартиль,р1 – достоверность различий в сравнении с группой пациентов до лечения(р 0,05). Как видно из таблицы, у пациентов на фоне проведения АСИТ отмечалось достоверное увеличение IL-22 в назальном секрете 2,016 (1,824– 2,334) пг/г белка по сравнению с показателями у этих же больных до лечения 1,571 (1,252–1,702) пг/г белка. Это совпадало с повышением этого цитокина в экссудате «кожного окна», как будет описано в разделе 4.4. Остальные параметры оказались недостоверными.
В следующих рисунках наглядно представлены полученные результаты концентраций цитокинов в назальных смывах в ходе проведения АСИТ. пг/г белка
Как видно из таблицы, проведение АСИТ привело к достоверному снижению содержания в кожных экссудатах IFN-y и статистически значимому повышению IL-10 и IL-22. Снижение на местном уровне IFN-y и повышение IL-22 на первый взгляд выглядит парадоксально, поскольку это не укладывается в представления, ставшие почти классическими, о том, что АСИТ способствует инверсии избыточной активности Тх2/Тх22 в повышенную активность Тх1/Тх17 [99]. IL-22 является бифункциональным цитокином, который в ряде случаев может выступать и как антагонист цитокинов, определяющих активность Тх2 [48, 97]. Вместе с тем выявленное достоверное повышение IL-10 является логичным в аспекте восстановления толерантности и снижения интенсивности воспаления в ходе АСИТ [99].
При сравнении концентрации уровня IL-22 в назальных смывах и экссудатах «кожного окна» до проведения АСИТ значение коэффициента корреляции Пирсона составило 0,752 (p = 0,002), что соответствовало высокой тесноте связи. После проведения АСИТ эта корреляционная связь также сохранялась, но показатели коэффициента имели среднее значение (0,678, р = 0,008). Таким образом, проведение АСИТ при КАР приводит к значимым изменениям содержания большинства исследованных цитокинов в «кожном окне» в отличие от назальных смывов, а именно: к снижению IFN-y, повышению IL-10 иІЬ-22. Это может соответствовать логичной интерпретации изменений в цитокиновой сети, описанных для АСИТ [1, 99].
ROC-анализ позволил оценивать чувствительность и специфичность исследованных тестов при КАР. Информативность показателей IL4, IFN-y, IL-10, IL-17 и IL-22 в назальных смывах и «кожном окне» определялась по величине площади под ROC-кривой (AUC). Считается, что при приближении кривой к диагонали (AUC = 0,5) диагностическая ценность показателей падает, а при приближении площади под кривой к 1, повышается диагностический эффект параметра.
Характеристики данного анализа дают возможность выявить диагностические показатели цитокиновых балансов в органах аллергического воспаления при КАР с максимальной чувствительностью и специфичностью. Чувствительность отражает способность диагностического метода определять долю истинно положительных результатов среди всех проведенных тестов у пациентов, которые имеют данное заболевание. В свою очередь, специфичность показывает способность диагностического метода не давать ложно отрицательных результатов теста у пациентов, которые не больны. В результате, если чувствительность и специфичность теста равны 100 %, тест оптимален для диагностики, но на практике ни один тест не является совершенным, поэтому необходимо выбрать такое сочетание чувствительности и специфичности для каждого теста, чтобы в общей сумме их результат был наиболее точным.
Сравнение содержания цитокинов в экссудате «кожного окна» у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом в период ремиссии до лечения и на фоне проведения аллергенспецифической иммунотерапии
КАР является классической аллергической патологией с атопическим иммунопатогенозом. Согласно иммунологической модели Т. Mossman и R. Coffman [117], в основе любой атопии имеется дисбаланс Тх1/Тх2 [20, 26, 148].
В патогенезе КАР одно из центральных мест принадлежит иммунологическим механизмам, изменениям регуляции на уровне цитокинов, которыми определяется заданность механизмов развития данного заболевания, в связи с чем особую актуальность приобретают исследования, направленные на изучение свойств и функций этих молекул и вырабатывающих их клеток-продуцентов [25, 26, 124]. Аллергическое воспаление является чрезвычайно сложным процессом гуморально-клеточных взаимодействий. В последнее время доказано поступление аэроаллергенов при КАР не только респираторным путём, но и через кожу -эпикутанная сенсибилизация [78, 79, 81, 150]. В связи с этим нами опробована новая модель - «кожное окно» - среда для определения ключевых цитокинов из профилей главных адаптивных субпопуляций Т-клеток (Тх1, Тх2, Тх17, Тх22), а также IL-10 и врождённых лимфоидных клеток (ILC1, ILC2, ILC17, ILC22), функционирующих в кооперации [46, 72, 166].
С целью определения концентраций IL-4, IFN-y, IL-10, IL-17 и IL-22 в назальных смывах и экссудатах «кожного окна» обследовано 102 пациента (73 женщины и 29 мужчин) с КАР в среднем возрасте 34,57+11,0 лет в периоде ремиссии до проведения АСИТ и после АСИТ в периоде набора максимальной дозы ПЗА, а также 20 здоровых лиц в среднем возрасте 20±2 лет. Бесклеточные кожные экссудаты получили при помощи метода, оригинально предложенного J. W. Rebuck и J. Н. Crowley [128], который в дальнейшем был модифицирован [27, 28]. Определение концентраций цитокинов проводилось у 46 пациентов с КАР с помощью твёрдофазного ИФА [11] с пересчётом результатов на 1 г белка среды. Это осуществлялось для стандартизации показателей.
Согласно полученным нами клинико-анамнестическим данным и иммуно-аллергологическому обследованию больных, удалось подтвердить атопический генез КАР и исключить НАР. Выявлен при проведении кожных аллерготестов высокий процент (99 %) кожного ответа на аллергены домашней пыли. Это подчёркивало возможность эпикутанного характера сенсибилизации при КАР [78, 79, 81, 150]. В 38 % случаев выявлена аллергическая отягощённость. Отмечено, что реализация клинических симптомов КАР возможна в любом возрасте, но пик заболеваемости приходится на возрастной диапазон от 18–25 лет (45 %), что согласуется с данными литературы [1, 42].
В назальных смывах у пациентов с КАР в период ремиссии болезни не обнаружено достоверных отличий в концентрациях исследованных цитокинов. Это, возможно, было обусловлено тем, что назальный смыв – среда, которая отличается большой изменчивостью и в которой очень сложно достичь воспроизводимости и стандартизации параметров, хотя, как было показано при проведении ROC-анализа, исследованные параметры показывали диагностическую информативность.
Тем не менее при оценке корреляционных взаимосвязей значений IL4 и IL17 в назальных смывах в периоде ремиссии КАР отмечена положительная корреляционная связь средней силы (коэффициент Пирсона = 0,685, р = 0,05). Эти цитокины, имевшие недостоверную тенденцию к повышению в назальном секрете, относятся к разным полюсам активности Тх1/Тх17 и Тх2/Тх22 в предложенной модели для мукозального уровня [136]. Вероятно, это может быть связано с влиянием каких-либо кофакторов (например, условно-патогенной инфекции), что показано для фенотипа Тх2/Тх17 при бронхиальной астме и ХОБЛ [149]. Во всяком случае, выявленное противоречие может служить основанием для дальнейших исследований.
Известно, что кожа является средой ранней реализации аллергического воспаления в форме атопического дерматита [35, 53], первым шагом «атопического марша» [47], а также классической средой аллергологического тестирования в виде кожных проб вне зависимости от локализации ведущего аллергического процесса [82, 138]. Значение кожи подчёркивается относительно недавно открытом явлением – эпикутанной сенсибилизацией [49].
В период ремиссии КАР в экссудатах «кожного окна» по сравнению с контролем были выявлены достоверно низкие уровни IL-4, IL-10 и IL-17 и отмечено повышение IL-22. Полученные результаты могут свидетельствовать о дисбалансе адаптивных и врождённых иммунорегуляторных субпопуляций лимфоцитов. Активацию Тх22 и ILC22 и инактивацию Тh17 и ILC17 можно рассматривать как реакцию организма на персистирующее аллергическое воспаление на локальном уровне [136, 46, 166].
Вместе с тем в крови при КАР получены противоположные данные при доказанной эпикутанной сенсибилизации на фоне респираторной аллергопатологии – повышение содержания IL-17 [78, 135, 79, 81, 125]. Также в крови при КАР получены противоположные результаты относительно IL-10 (повышение) и IFN- (снижение) [17, 146].
Проведённые исследования по одновременному изучению содержания разных цитокинов в двух средах (нос, кожа) предполагают, что более адекватной моделью для определения этих параметров воспаления является «кожное окно», а не назальные смывы, несмотря на то что «органом-мишенью» при КАР является слизистая носа. Возможно, это связано с лучшими условиями для стандартизации показателей и их более высокой чувствительностью в «кожном окне». пациентам с КАР в периоде ремиссии проведена АСИТ. Курс АСИТ начинали с введения той начальной концентрацией аллергена, которая показала минимальную реакцию при проведении аллергометрического титрования. Схемы лечения у пациентов были аналогичны и отличались у некоторых больных лишь начальной дозой ПЗА. Введение инъекции аллергена пациентам проводились ежедневно, подкожно, в область нижней трети плеча по латеральной поверхности, с чередованием рук. Подобранная индивидуально для каждого пациента максимально переносимая доза ПЗА повторялась трижды. Затем пациентам осуществлялось определение концентрации ключевых цитокинов в назальных смывах и экссудатах «кожного окна».
Проведение АСИТ при КАР у всех пациентов привело к стабилизации клинической картины, нормализации показателей передней активной риноманометрии. Отмечено достоверное повышение суммарного объёмного потока (СОП) и снижение суммарного сопротивления (СС) в носовых путях, что согласовывается с данными других исследований [2].
При анализе концентрации цитокинов в назальных смывах у больных после осуществления АСИТ полученные результаты показали, что проведение АСИТ, по существу, не влияло на исследованные показатели. При определении концентраций IL-4, IFN-y, IL-10, IL-17 и IL-22 в экссудатах «кожного окна» выявлены существенные изменения до и после проведения АСИТ. Имело место статистически значимое снижение IFN-y, повышение IL-10 и IL-22. Это соответствует описанным в литературе изменениям, характерным для цито кино вой сети на системном уровне в ходе АСИТ [1, 99], при этом главным представляется факт восстановления содержания IL-10 как одного из маркёров толерантности.