Введение к работе
Актуальность темы исследования. Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) прочно занимают основное место в структуре инфекционной заболеваемости. По данным Всемирной организации здравоохранения в мире более 1 миллиарда человек в год заболевает гриппом, при этом у 3–5 миллионов из них развиваются тяжелые формы инфекции, а от 300 000 до 500 000 больных умирают [Малый В.П. с соавт., 2013; Колата Дж., 2013; Ющук Н.Д. с соавт., 2014; Львов Д.К., 2014; ВОЗ, 2015; Bennett J.E. et al., 2015]. Ежегодно до 30-40% россиян переболевают гриппом и другими ОРВИ, которые нередко протекают тяжело, а в ряде случаев и с летальным исходом. Годовой экономический ущерб от заболеваемости ОРВИ (включая грипп) приблизительно составляет около 77% общего ущерба от всех инфекционных болезней [Киселев О.И. с соавт., 2012; Малый В.П. с соавт., 2013; Львов Д.К., 2014].
В связи с широким распространением гриппа и других ОРВИ проблема этих респираторных инфекций остается одной из основных в отечественной медицине. Среди отечественных ученых, внесших существенный вклад в развитие методов диагностики, прогнозирования и лечения ОРВИ, следует отметить: Аверьянова А.В., Волчек И.В., Волчкову Е.В., Гуськову Т.А., Исакова В.А., Калюжина О.В., Кареткину Г.Н., Киселева О.И., Крайнова Т.И., Лобзина Ю.В., Малеева В.В., Малышева Н.А., Покровского В.И., Селькову Е.П., Сологуб Т.В., Тимченко В.Н., Юшука Н.Д. и др.
Ввиду широкого распространения ОРВИ в их диагностике и лечении принимают участие не только инфекционисты, но и врачи других специальностей (участковые терапевты, семейные врачи, пульмонологи и др.), не всегда в полной мере обладающие достаточными знаниями в постановке правильного диагноза и в выборе тактики лечения. Следует также отметить неспецифичность клинической симптоматики данных острых вирусных заболеваний с лишь небольшим процентом типично протекающих форм [Ющук Н.Д. с соавт., 2011; Малый В.П. с соавт., 2013; Деева Э.Г., 2013; Львов Д.К., 2014]. К тому же, методы точной лабораторной верификации этиологии ОРВИ (наиболее достоверным среди которых является метод полимеразной цепной реакции (ПЦР)) зачастую являются достаточно затратными, занимают длительное время (с учетом времени доставки биообразцов в лабораторию и ее возможной загруженности) и оказываются часто ретроспективными [Ющук Н.Д. с соавт., 2011; Малый В.П. с соавт., 2013; Богословская Е.В. с соавт., 2014; Львов Д.К., 2014].
Несмотря на трудности в постановке правильного диагноза, от него напрямую зависит выбираемая тактика лечения (особенно это касается гриппа А), а неверное определение нозологической формы ОРВИ и бактериального осложнения в виде бронхита, пневмонии, синуситов и др. в ряде случаев может существенно снизить вероятность благоприятного исхода заболевания [Ющук Н.Д. с соавт., 2011; Киселев О.И. с соавт., 2012; Малый В.П. с соавт., 2013; Деева Э.Г., 2013]. Поэтому, в случаях
невозможности быстрой лабораторной верификации возбудителя ОРВИ, лечащему врачу важно правильно поставить правильный предварительный диагноз с высокой долей вероятности по косвенным клиническим показателям: данным осмотра и опроса пациента, а также по тем лабораторным исследованиям, результат которых можно получить уже в течение нескольких часов, максимум – суток.
Таким образом, актуальность поиска новых путей совершенствования оказания медицинской помощи больным ОРВИ обусловлена: высокой распространенностью данных респираторных заболеваний, в ряде случаев, осложнениями и неблагоприятными исходами, трудностью диагностики и выбора индивидуальной стратегии лечения, зачастую недостатком квалифицированных врачей-инфекционистов, имеющих опыт диагностики и лечения тяжелых форм гриппа и других ОРВИ.
В настоящее время доказано, что клиническая картина и особенности течения инфекционных заболеваний напрямую зависят от уровней продукции цитокинов и их влияния на иммунорегуляторные и эффекторные иммунные механизмы [Симбирцев А.С., 2002; Кетлинский С.А. с соавт., 2008; Нагоев Б.С. с соавт., 2011 и др.]. Так, частота заболеваемости ОРВИ, а также степень тяжести, наряду с патогенным действием вируса, связаны с определённым типом реагирования иммунной системы, основным звеном которой являются регуляторные молекулы – цитокины [Деева Э.Г., 2013; Калюжин О.В., 2014; Us D, 2008; Wang S. et al., 2010 и др.].
Степень разработанности темы исследования. Изучению
цитокинового профиля при ОРВИ различной этиологии посвящены работы Афанасьевой О.И., Боковой Н.О., Калюжина О.В., Климовой Ю.А., Мезенцевой М.В. Свистуновой Н.В., Almansa R., Bermejo-Martin J.F., Hagau N., Jong M.D., Kawashima Н., Morales-Garca G., Paquette S.G., To K.K., Wen Y. и др., которые указывают на исключительную важность участия цитокиновой сети в иммуногенезе ОРВИ, особенно при тяжёлом течении. Однако большинство проведенных исследований роли цитокинов при ОРВИ достаточно фрагментарны, проведены на малых группах пациентов (n<30) и нередко противоречат друг другу [Us D, 2008; Bermejo-Martin J. F. et al., 2009; Hagau N. et al., 2010; To K.K. et al., 2010; Wang S. et al., 2010 и др.].
В доступной литературе отсутствуют данные о цитокиновом профиле по результатам исследования периферической крови пациентов с ОРВИ различной этиологии (грипп, парагрипп, АДВИ, РСВИ), выполненные на тестовых наборах одного и того же производителя одной и той же серии, что позволило бы достоверно проследить отличия цитокинового профиля при заболеваниях, вызванных различными респираторными вирусами. Не выявлено научных публикаций, в которых приводятся данные о цитокиновом профиле взрослых больных парагриппом I-IV по результатам исследования периферической крови (парагрипп I-IV – одна из самых распространенных форм ОРВИ в 2013-2015 гг. в Смоленской области). Большинство исследований посвящено изучению гриппа А(H1N1)pdm09 в виду возможного летального исхода заболевания, в том числе и среди пациентов
молодого и среднего возраста. В тоже время, в структуре заболеваемости ОРВИ грипп А(H1N1)pdm09 составляет относительно небольшую часть (например, в 2014 г. по Смоленской области – менее 10%), в связи с чем основные затраты на лечение и потери от нетрудоспособности приходятся на другие виды ОРВИ, которые тоже требуют тщательного изучения.
В настоящее время информатизации медицины как
основополагающему звену модернизации здравоохранения уделяется большое внимание. Многочисленными исследованиями доказано, что использование современных информационных технологий позволяет значительно повысить качество оказания медицинской помощи при различных заболеваниях, поэтому внедрение медицинских информационных систем (МИС) является актуальной задачей [Алпатов А.П. с соавт, 2005; Гусев А.В. с соавт., 2005; Дуданов И.П. с соавт., 2005; Жилина Н.М., 2005; Назаренко Г.И. с соавт., 2005; Рот Г.3. с соавт., 2005; Мартыненко В.Ф. с соавт., 2009; Симанков В.С. с соавт., 2009; Кобринский Б.А. с соавт., 2013].
Различные аспекты теории интеллектуальных информационных систем поддержки принятия решений описаны в трудах Алтунина А.Е., Асаи К., Борисова А.Н., Дюбуа Д., Заде Л., Ивахненко А.Г., Кофмана А., Круглова В.В., Леоненкова А.В., Мамдани Е., Осовского С., Пегата А., Поспелова Д.А., Прада А., Ротштейна А.П., Саати Т., Семухина М.В., Силова В.Б., Сугэно М., Тэрано Т., Трахтенгерца Э.А., Уоссермана Ф., Ускова А.А., Штовбы С.Д., Ягера Р. и др. Несмотря на развитие теории, информационные системы для комплексной поддержки принятия решений в области диагностики, прогнозирования и лечения гриппа и ОРВИ на сегодняшний день в мире слабо развиты, а в нашей стране практически неизвестны, вследствие чего имеется насущная необходимость во внедрении в практику врача-инфекциониста (а также врачей других «смежных» специальностей, занимающихся ведением больных ОРВИ) современных интеллектуальных информационных систем поддержки принятия решений.
С учетом вышесказанного можно утверждать, что научная проблема
совершенствования оказания медицинской помощи больным ОРВИ (включая
грипп) с использованием цитокинового статуса и современных
информационных технологий является актуальной.
Цель исследования: определение диагностической и прогностической
значимости цитокинового профиля больных гриппом и другими ОРВИ в
зависимости от этиологических факторов, формы заболевания и этапа
инфекционного процесса, а также разработка концепции, структуры и
информационного обеспечения интеллектуальных информационных систем,
учитывающих цитокиновый статус пациентов, для комплексной
диагностики, прогнозирования ОРВИ.
Задачи исследования. Указанная цель исследования достигается решением следующих частных научных задач исследования:
1. Определить наиболее универсальные изменения концентрации цитокинов в сыворотке крови больных ОРВИ разной этиологии, наиболее распространенной в Смоленской области (по данным предыдущих
эпидемических сезонов), в зависимости от степени тяжести и периода заболевания.
-
Выявить особенности цитокинового профиля пациентов с гриппом A(H3N2) в сравнении с больными гриппом А(H1N1)pdm09.
-
Определить наиболее характерные изменения концентрации цитокинов в сыворотке крови больных парагриппом, респираторно-синцитиальной вирусной и аденовирусной инфекцией.
4. Изучить корреляционные связи между наличием у больных ОРВИ
факторов риска (хронические заболевания бронхов и лёгких, болезни сердца,
сахарный диабет, беременность, метаболический синдром, возраст) и
выраженностью основных клинических синдромов заболевания (лихорадки,
интоксикационного и катарального синдромов).
5. Выявить статистически значимые связи между концентрацией
цитокинов в сыворотке крови больных ОРВИ и выраженностью основных
синдромов заболевания (лихорадка, интоксикация, катаральный синдром и
острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС)).
-
Выявить статистически значимые связи между концентрациями цитокинов в сыворотке крови больных ОРВИ в острую фазу и в период ранней реконвалесценции.
-
Определить по данным собственных исследований цитокины, определение уровня которых в сыворотке крови больных гриппом А(H1N1)pdm09 можно использовать для оценки тяжести течения и прогноза исходов заболевания.
-
Провести мета-анализ работ по изучению содержания цитокинов в периферической крови больных гриппом А(H1N1)pdm09 с целью выявления наиболее диагностически и прогностически ценных критериев заболевания, в том числе критериев неблагоприятного течения заболевания.
-
Разработать методику диагностики, прогнозирования течения ОРВИ на основе экспертных систем, использующих выявленные особенности цитокинового профиля больных ОРВИ.
-
Разработать концепцию, структуру, информационное обеспечение и методику применения интеллектуальных информационных систем для комплексной информационной поддержки деятельности главного специалиста по инфекционным болезням региона.
Научная новизна работы состоит в следующем:
1. Установлены неизвестные ранее статистически значимые параметры
цитокинового профиля больных ОРВИ в зависимости от этиологии (грипп
А(H1N1)pdm09, грипп А(H3N2), парагрипп I-IV, аденовирусная инфекция
(АДВИ), респираторно-синцитиальная вирусная инфекция (РСВИ)), степени
тяжести (легкой, среднетяжелой и тяжелой) и периода заболевания (острого,
ранней реконвалесценции).
2. Впервые показано, что интерфероновый статус пациентов ОРВИ
(уровни IFN- и IFN- в периферической крови) подвержен существенным
изменениям в динамике по сравнению с концентрациями других цитокинов и
с точки зрения оценки степени тяжести и прогноза течения ОРВИ без учета других цитокинов является недостаточно информативным.
3. Предложен новый показатель "иммунологический коэффициент
предсказуемости течения ОРВИ", характеризующий в среднем стабильность
цитокинового профиля пациента в процессе течения заболевания; выявлено,
что наиболее стабилен цитокиновый профиль в динамике заболевания при
АДВИ, наименее стабилен – при парагриппе I-IV, промежуточные значения
наблюдаются при гриппе А и РСВИ.
4. Впервые выявлено, что для каждого из типов ОРВИ имеются свои
устойчивые корреляционные связи между уровнями различных цитокинов в
периферической крови; в частности, наименьшее число устойчивых
корреляционных связей отмечено при гриппе А(H1N1)pdm09 (16%),
наибольшее – при АДВИ (48,6%); при гриппе А(H1N1)pdm09 положительны
79% устойчивых корреляционных связей, при гриппе А(H3N2) 77%
устойчивых связей отрицательны.
5. Впервые выявлены статистически значимые связи между
выраженностью основных синдромов ОРВИ (интоксикационного синдрома,
катарального синдрома, лихорадки), острого респираторного дистресс-
синдрома (ОРДС) и отклонением концентрации цитокинов в периферической
крови от нормы у больных ОРВИ.
6. Впервые по результатам проведенного мета-анализа показано, что
концентрация IL-6 в периферической крови пациентов является
прогностическим критерием тяжести течения гриппа А(H1N1)pdm09, а
определение IL-17 в периферической крови пациентов при тяжелом течении
гриппа А(H1N1)pdm09 позволяет прогнозировать благоприятный исход
заболевания.
7. На основании выявленных особенностей цитокинового профиля у
больных ОРВИ впервые предложены интеллектуальные информационные
(экспертные) системы для поддержки принятия решений при диагностике,
прогнозировании и лечении ОРВИ.
Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая
значимость работы состоит в детальном исследовании особенностей и
закономерностей цитокинового профиля больных ОРВИ, его
диагностического и прогностического значения, а также в изучении связи с этиологией, степенью тяжести, периодом и выраженностью синдромов заболевания.
Практическая значимость работы состоит в разработке применимых в клинической практике диагностических критериев тяжести и прогноза течения ОРВИ, а также в создании интеллектуальных информационных систем поддержки принятия решений, позволяющих улучшить оказание медицинской помощи больным ОРВИ:
1. С высокой достоверностью установлено, что концентрация IL-6 является важным критерием тяжести течения гриппа А(H1N1)pdm09.
2. Определение в периферической крови цитокина IL-17 при тяжелом
течении гриппа А(H1N1)pdm09 дает основание с вероятностью не менее 90%
прогнозировать благоприятный исход заболевания.
3. Разработанные экспертные системы «Экспресс-диагностика и
прогноз течения ОРВИ», «Рекомендации по лечению больных ОРВИ» для
информационной помощи врачам снижают вероятность врачебных ошибок
при прогнозировании течения ОРВИ и выборе тактики лечения.
4. Впервые предложена структура, информационное и алгоритмическое
обеспечение информационной системы, предназначенной для мониторинга
оперативной обстановки по всем основным направлениям, связанным с
заболеваемостью, лечением и профилактикой гриппа и других ОРВИ в
регионе, обеспечивающей комплексную информационную поддержку
деятельности главного специалиста по инфекционным болезням региона РФ.
Методология и методы исследования. Методологической основой
диссертационного исследования является использование методов
эмпирического научного познания – наблюдение и анализ. Работа выполнена
в дизайне ретроспективного открытого контролируемого исследования с
использованием клинических, лабораторных, инструментальных,
аналитических и статистических методов, в соответствии с основными положениями доказательной медицины (Oxford CEBM).
Положения, выносимые на защиту:
-
Статистически достоверные данные о дисбалансе функционирования цитокиновой сети при гриппе и других ОРВИ: варианты цитокинового профиля и соответствующие им особенности течения и тяжесть заболевания.
-
Закономерности динамики цитокиновой сети у больных ОРВИ на разных этапах течения заболевания и их влияние на исход патологического процесса.
-
Достоверные статистические корреляционные связи между различными показателями цитокинового спектра у больных ОРВИ, а также между вариантами цитокинового ответа и выраженностью синдромов ОРВИ.
-
Уровни IL-6 и IL-17 в периферической крови больных гриппом А(H1N1)pdm09 как важнейшие иммунологические критерии диагностики и прогноза исхода заболевания (по результатам мета-анализа контролируемых исследований).
Достоверность результатов проведенных исследований
обеспечивается использованием современных методов клинического
исследования и методов статистической обработки данных, адекватных
решаемым задачам. Сформулированные положения, выводы и практические
рекомендации аргументированы и логически следуют из статистического
анализа полученных данных. Клиническое исследование было проведено в
соответствии с принципами доказательной медицины и подтверждается
результатами других экспериментальных исследований, а также
исследованием практически реализованных МИС, выполненных на основе разработанных положений.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 88 научных работ, включая 2 монографии, 36 статей в рецензируемых журналах (журналах, рекомендуемых ВАК России для опубликования результатов докторских диссертаций), в том числе: «Молекулярная медицина», «Цитокины и воспаление», «Журнал инфектологии», «Сибирский медицинский журнал», «Лечебное дело» и др.
Получено 7 свидетельств о государственной регистрации программ для ЭВМ в Федеральной службе по интеллектуальной собственности РФ на разработанные программные продукты.
Апробация результатов исследования. Диссертация была обсуждена и рекомендована к защите на заседании апробационной комиссии Ученого совета ФБУН «ЦНИИ Эпидемиологии» Роспотребнадзора 7 июля 2016 г.
Результаты диссертационного исследования докладывались и
обсуждались на Всероссийской научно-практической конференции
«Здоровье и технологии его сохранения» (19-20 июня 2009 г., г. Смоленск);
на III Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (28-
30 марта 2011 г., г. Москва); на Международной научно-практической
конференции «Наука сегодня: теоретические аспекты и практика
применения» (28 октября 2011 г., г. Тамбов); на II Международной научной
конференции «Научные достижения биологии, химии и медицины в сфере
экологии, здоровья и качества жизни человека» (11 ноября 2011 г., г.
Москва); на VI Ежегодной Всероссийской научно-практической
конференции с международным участием «Здоровье – основа человеческого
потенциала: проблемы и пути их решения» (24-26 ноября 2011 г., г. Санкт-
Петербург); на II Международной научно-практической конференции
«Достижения, инновационные направления, перспективы развития и
проблемы современной медицинской науки, генетики и биотехнологий» (15
декабря 2011 г., г. Екатеринбург); на Международной научно-практической
конференции «Вопросы современной медицины» (декабрь 2011 г., г.
Новосибирск); на II Международной научно-практической конференции
«Современная медицина и фармацевтика: анализ и перспективы развития»
(декабрь 2011 г., г. Москва); на III Международной научной конференции
«Научные достижения биологии, химии и медицины в сфере экологии,
здоровья и качества жизни человека» (11 января 2012 г., г. Москва); на
Международной научно-практической конференции «Современная
медицина: тенденции развития» (январь 2012 г., г. Новосибирск); на
Международной научной конференции «Новые задачи современной
медицины» (январь 2012 г., г. Пермь); на Международной научно-
практической конференции «Теоретические и практические аспекты
современной медицины» (февраль 2012 г., г. Новосибирск); на IV Ежегодном
Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (26-28 марта 2012 г.,
г. Москва); на III Международной научно-практической конференции
«Достижения, инновационные направления, перспективы развития и
проблемы современной медицинской науки, генетики и биотехнологий» (31
марта 2011 г., г. Екатеринбург); на II Международной научно-практической
конференции «Актуальные вопросы современной информатики» (1-15 апреля
2012 г., г. Коломна); на VI Всероссийской научно-практической конференции
с международным участием «Здоровье населения – основа процветания
России» (апрель 2012 г., г. Анапа); на Международной научной конференции
«Медицина: вызовы сегодняшнего дня» (июнь 2012 г., г. Челябинск), на II
Международной научно-практической Интернет-конференции «Повышение
конкурентоспособности организационно-экономических систем в условиях
трансграничного сотрудничества регионов» (6-7 апреля 2015 г., г. Ялта); на
первой, второй, третьей и пятой Международных научно-практических
конференциях «Информатика, математическое моделирование, экономика»
(22 апреля 2011 г., г. Смоленск; 20 апреля 2012 г., г. Смоленск; 24-26 апреля
2013 г., г. Смоленск; 11-15 мая 2015 г., г. Смоленск), на Всероссийской
научно-практической конференции «Актуальные вирусные инфекции» (4
июня 2015 г., г. Смоленск).
Внедрение и использование результатов исследования. Основные
положения диссертации и результаты исследования используются в
педагогическом процессе кафедры клинической иммунологии и
аллергологии Первого МГМУ имени И.М. Сеченова, а также используются в Департаменте Смоленской области по здравоохранению (в деятельности главного внештатного специалиста по инфекционным болезням), в практике работы ОГБУЗ «Клинико-диагностическая поликлиника №1» и ОГБУЗ «Поликлиника №7» г. Смоленска, филиала 4 ФГКУ «1586 Военный клинический госпиталь» МО РФ (г. Смоленск), АНО «Хозрасчетная поликлиника» (г. Смоленск), в ООО «Мед. центр "Здоровье"» (г. Смоленск), ООО «Смоленскмединвест», ООО «Смоленская медицинская компания», что подтверждается соответствующими документами.
Соответствие диссертации паспортам научных специальностей.
Область исследования диссертации соответствует формуле специальности
14.03.09 – «Клиническая иммунология, аллергология», а именно:
«Фундаментальные исследования, посвященные изучению строения,
функционирования иммунной системы и механизмов иммунной защиты», а
также соответствует формуле специальности 14.01.09 – «Инфекционные
болезни», а именно: пункту 1 – «Изучение свойств возбудителей и их
взаимодействие с организмом человека, иммунологические,
патоморфологические, биохимические, патофизиологические изменения в
организме в процессе болезни, лечения и развития постинфекционного
иммунитета», пункту 2 – «Клинические проявления инфекционного
процесса, повреждения и нарушения функции различных органов и систем,
особенности течения заболевания во всех возрастных группах, в различных
условиях окружающей среды и в сочетании с другими болезнями.
Прогнозирование течения инфекционного заболевания и его исходов» и
пункту 3 – «Диагностика инфекционных болезней с использованием
клинических, микробиологических, генетических, иммунологических,
биохимических, инструментальных и других методов исследования,
дифференциальная диагностика с другими болезнями инфекционной и неинфекционной природы».
Личный вклад автора в получении результатов. Автор принимал непосредственное участие на всех этапах работы (сбор и обобщение данных литературы, разработка и заполнение формализованных индивидуальных регистрационных карт, отбор, наблюдение, обследование, создание компьютерной базы данных, статистическая обработка данных, анализ, интерпретация и обобщение полученных данных, подготовка и публикация материалов исследования). Автору лично принадлежат концепция, структура и информационное обеспечение описанных информационных систем.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 316 страницах
машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы,
характеристики больных и методов исследования, 5 глав собственных
исследований, заключения, итогов выполненного исследования,
рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, списка сокращений, списка литературы, приложений. Работа иллюстрирована 74 рисунками и 73 таблицами. Список литературы включает 411 источников, из которых 225 отечественных и 186 зарубежных авторов.