Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 14
1.1. Исторические аспекты инфекционного эндокардита 14
1.2. Особенности клинического течения инфекционного эндокардита 16
1.3. Лабораторные признаки инфекционного эндокардита 17
1.4. Критерии диагностики инфекционного эндокардита 21
1.5. Методы лабораторной диагностики инфекционного эндокардита 25
1.5.1. Микробиологические исследования 25
1.5.2. Серологические исследования 30
1.5.3. Полимеразная цепная реакция 31
1.5.4. Гистологические и иммуногистологические исследования 31
1.5.5. Иммунологические исследования 32
1.5.6. Алгоритм этиологической диагностики ИЭ 33
1.6. Патогенетические аспекты ИЭ 35
1.7. Заключение 41
Глава 2. Клиническая характеристика обследованных больных и описание методов исследования 43
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 43
2.2. Методы исследования 46
Глава 3. Результаты исследования 54
3.1. Результаты исследования кардиальных биомаркеров, биомаркеров системного воспалительного ответа и показателей клеточного иммунитета у больных ИЭ при поступлении в стационар 54
3.2. Динамика изменений кардиальных биомаркеров, биомаркеров системного воспалительного ответа и показателей клеточного иммунитета у больных ИЭ в процессе лечения 70
Глава 4. Анализ и обсуждение результатов исследования 84
4.1. Роль биомаркеров повреждения и стресса кардиомиоцитов, системного воспаления и показателей клеточного иммунитета в понимании патогенетических механизмов развития ИЭ 83
4.2. Диагностическая и прогностическая эффективность биомаркеров повреждения и стресса кардиомиоцитов, системного воспаления и показателей клеточного иммунитета у больных ИЭ 99
4.3. Перспективы дальнейшей разработки темы 104
Глава 5. Заключение 105
Выводы 109
Практические рекомендации 110
Список литературы 112
- Лабораторные признаки инфекционного эндокардита
- Результаты исследования кардиальных биомаркеров, биомаркеров системного воспалительного ответа и показателей клеточного иммунитета у больных ИЭ при поступлении в стационар
- Роль биомаркеров повреждения и стресса кардиомиоцитов, системного воспаления и показателей клеточного иммунитета в понимании патогенетических механизмов развития ИЭ
- Диагностическая и прогностическая эффективность биомаркеров повреждения и стресса кардиомиоцитов, системного воспаления и показателей клеточного иммунитета у больных ИЭ
Лабораторные признаки инфекционного эндокардита
Обязательным условием развития ИЭ является наличие бактерий в крови — бактериемия [67, 82]. Однако, наличие микробов в крови еще недостаточно, чтобы вызвать заболевание. Для того, чтобы бактерии проявили патогенное действие и произошла активация инфекции необходимо значительное изменение иммунитета, поэтому возникновение ИЭ способствуют различные факторы, снижающие реактивность организма: болезни, интоксикации, переутомление, операции, беременность, роды, аборты и т.д. Циркулирующие в крови бактерии могут прикрепляться к эндокарду, особенно в измененных его участках. Нарушение кровотока возле пораженных клапанов способствует образованию тромботических наложений, которые становятся очагом осаждения микроорганизмов.
В основе системных проявлений при ИЭ лежит генерализованная воспалительная реакция. При генерализации воспалительного процесса утрачивается изначально защитная функция локального воспаления и одновременно реализуются механизмы системного повреждения. Поэтому помимо данных результатов бактериологических исследований, при ИЭ отмечается увеличение лабораторных маркеров и медиаторов воспаления и/или иммунных комплексов.
Общее количество лейкоцитов в крови у пациентов с ИЭ чаще в пределах референтных величин, у 25% больных имеется умеренный лейкоцитоз и лишь в некоторых случаях лейкоцитоз более выражен (от 12 до 20109), у 30% больных отмечается умеренная лейкопения. При исследовании лейкоцитарной формулы сдвиги со стороны нейтрофильного ростка крови обнаруживаются нечасто, у 15-20% больных выявляется моноцитоз. По мере развития болезни количество эозинофилов уменьшается или они исчезают полностью, а при выздоровлении их количество увеличивается до 12-15%, а иногда и выше. Количество тромбоцитов в большинстве случаев уменьшено [104, 129].
Один из самых ранних и устойчивых показателей активности эндокардита является увеличение СОЭ. Обычно СОЭ резко увеличивается в пределах 40-60 мм/ч и выше. Под влиянием эффективного лечения СОЭ быстро снижается, что является дополнительным критерием правильного выбора терапии. Однако иногда эндокардит может протекать при незначительно повышенной или нормальной СОЭ, особенно в тех случаях, когда проводилось лечение антибиотиками. При врожденных пороках с полицитемией СОЭ может быть низкой (2-3 мм/час), несмотря на активный ИЭ. Развитие сердечной недостаточности также может снизить СОЭ до нормальных цифр. При устранении сердечной недостаточности СОЭ вновь увеличивается [49, 64].
У большинства пациентов с ИЭ отмечается повышение уровня СРБ [2, 9, 54, 73]. СРБ является показателем активности патологического процесса у больных ИЭ. У 30% больных отмечается диспротеинемия в виде гиперглобулинемии. У половины больных находят значительные титры ревматоидного фактора, увеличение уровня иммуноглобулинов А, М, G [26].
ИЭ характеризуется угнетением деятельности костного мозга, поэтому одним из наиболее характерных признаков является анемия. Обычно выявляется умеренная анемия (гемоглобин в пределах 80 г/л, число эритроцитов 3,0-4,01012), у 15% больных анемия резко выражена — гемоглобин ниже 50 г/л, эритроциты менее 2,51012. С прогрессированием болезни анемия нарастает. При этом уровень гемоглобина снижается быстрее, чем число эритроцитов, анемия приобретает гипохромный, железодефицитный характер. При успешном лечении, быстро нарастает ретикулоцитоз, гемоглобин и число эритроцитов [16, 121].
В общеклиническом исследовании мочи выявляют макро- или микрогематурию, протеинурию, бактериурию и пиурию [6]. В силу низкой специфичности показателей общеклинического анализа крови, СОЭ, СРБ, диспротеинемии и изменений уровня иммунологических показателей, они не были интегрированы в современные диагностические критерии. Тем не менее, из-за сложностей диагностики ИЭ на ранних стадиях развития заболевания, неспецифичности клинических симптомов, отрицательных результатов исследования гемокультуры и неоднозначных данных эхокардиографических данных, поиск ранних лабораторных маркеров ИЭ продолжается, о чем свидетельствуют многочисленные данные научных публикаций. В качестве возможных маркеров ИЭ рассматриваются ПКТ, липолисахарид-связывающий протеин, интерлейкины, факторы некроза опухоли и др. [117, 130].
Не смотря на неспецифичность изменений приведенных лабораторных показателей, совместно с клиническими проявлениями ИЭ, данные лабораторных тестов играют важную роль в определении активности патологического процесса. Различают низкую, умеренную и высокую степени активности ИЭ [70].
Минимальная активность (I степень) характеризуется субфебрильной температурой (до 38 С), очень медленной динамикой шумов сердца, медленным формированием пороков сердца. Потливость, ознобы, суставной синдром непостоянны. Могут отсутствовать эмболии, увеличение печени и селезенки, признаки поражения почек. Снижение массы тела, как правило, выражено умеренно [62].
При лабораторном исследовании крови отмечаются лейкоцитоз (менее 9х109/л) или умеренная лейкопения, гипохромная анемия легкой степени тяжести (гемоглобин более 100 г/л, количество эритроцитов более 3,7х1012/л), ускорение СОЭ (менее 20 мм/ час), умеренное увеличение иммуноглобулинов А, М, G [48, 61].
В результатах биохимических тестов регистрируются незначительное увеличение активности ACT (менее 50 Е/л), АЛТ (менее 40 Е/л), креатинина (менее 88,4 мкмоль/л), глобулина (менее 40%), общего белка (более 80 г/л) и альбумина (более 60%). При исследовании свертывающей системы крови возможно повышение показателя протромбинового индекса (более 90%), снижение концентрации фибриногена (менее 4 г/л). Уровень СРБ не превышает 40 мг/л [62].
Для умеренной степени активности (II степень) свойственны медленная динамика шумов сердца, медленное формирование пороков сердца, повышение температуры тела до 38-39 С. Потливость, озноб, суставной синдром, эмболии и поражение почек выражены не резко. Снижение массы тела, увеличение размеров печени и селезенки выражены.
При лабораторном исследовании крови отмечаются лейкоцитоз (от 9 до 16х109/л) или выраженная лейкопения, гипохромная анемия (гемоглобин 80-100 г/л, количество эритроцитов 3-3,7х1012/л), тромбоцитопения 100-180х109/л, ускорение СОЭ до 20-40 мм/ч, выраженное увеличение иммуноглобулинов А, М, G.
В результатах биохимических тестов регистрируются повышение активности ACT до 50-100 Е/л, АЛТ до 40-100 Е/л, креатинина до 88,4-176,8 мкмоль/л, глобулина до 40-60%, уменьшение общего белка (до 60-80 г/л), альбумина (до 40-60%). При исследовании свертывающей системы крови характерно снижение протромбинового индекса (до 60-90%), увеличение концентрации фибриногена (до 4-7 г/л). Уровень СРБ повышается до 90 мг/л.
Высокая степень активности (III степень) характеризуется быстрой динамикой шумов сердца и быстрым формированием пороков сердца, повышением температуры тела до 39-41С, обильными потами, ознобами, суставным синдромом, частыми эмболиями, значительным уменьшением массы тела, гепатоспленомегалией и частым поражением почек. При лабораторном исследовании крови отмечаются гиперлейкоцитоз (свыше 16х109/л) или выраженная лейкопения, тяжелая гипохромная анемия (гемоглобин менее 80 г/л, количество эритроцитов менее 3х1012/л), тромбоцитопения (менее 100х109/л), ускорение СОЭ (свыше 40 мм/ч), увеличение иммуноглобулинов А, М, G. В результатах биохимических тестов возможно увеличение активности ACT (свыше 100 Е/л), АЛТ (свыше 100 Е/л), креатинина (более 176,8 мкмоль/л), глобулина (более 60%), уменьшение концентрации общего белка (менее 60 г/л) и альбумина (менее 40%). При исследовании свертывающей системы крови регистрируются снижение показателя протромбинового индекса (менее 60%), увеличение концентрации фибриногена (свыше 7 г/л). Уровень СРБ может превышать 90 мг/л [20, 80 150].
Результаты исследования кардиальных биомаркеров, биомаркеров системного воспалительного ответа и показателей клеточного иммунитета у больных ИЭ при поступлении в стационар
Результаты, полученные в нашем исследовании в отношении биомаркеров повреждения и апоптоза кардиомиоцитов – кардиального БСЖК и TnI I для пациентов с ИЭ и больных с исключенным ИЭ, по сравнению с контрольной группой приведены в табл. 3.
Аналогичные данные установлены и при сравнении уровней БСЖК и TnI между группами пациентов с ИЭ и больными с отвергнутым ИЭ - достоверные отличия получены только в отношении кардиального БСЖК, который был статистически значимо (p 0,05) выше у больных с ИЭ (табл. 4).
Детальный анализ этих биомаркеров внутри группы пациентов с ИЭ показал, что умершие больные с ИЭ имели достоверно (p 0,05) более высокие уровни кардиального БСЖК и TnI (табл. 5), по сравнению с пациентами, выписанными из стационара с клиническим улучшением.
В табл. 6 приведены результаты исследования NTproBNP и ST2 у больных с ИЭ и пациентов с отвергнутым ИЭ. У больных с ИЭ значения обоих биомаркеров статистически значимо (p 0,01) выше как по сравнению с контрольной группой, так и с группой больных с отвергнутым ИЭ (табл. 7).
Результаты исследования hsСРБ, ПКТ, ПСП и ИЛ-6 представлены в табл. 9-10. Уровень повышения всех биомаркеров системной воспалительной реакции в обеих группах больных с ИЭ и без ИЭ статистически значимо (p 0,01) отличается от контрольной группы. При сравнении этих показателей в группе больных с ИЭ и пациентов с отвергнутым ИЭ, статистически значимые отличия (p 0,05) установлены в отношении СРБ, ПКТ и ИЛ-6, отличия в уровне ПСП носят недостоверный характер (p 0,05) (табл. 10).
Анализ результатов биомаркеров системного воспаления позволил выявить статистически значимое отличие (p 0,05) в уровнях повышения СРБ, ПКТ, ПСП у умерших пациентов с ИЭ, по сравнению с больными ИЭ, выписанными из стационара с улучшением (табл. 11).
У больных умерших в течение 2-х недель после госпитализации средние значения СРБ, ПКТ и ПСП были в 1,5-2 раза выше, чем у пациентов с клиническим улучшением. Совершенно другую направленность продемонстрировали уровни ИЛ-6, в группе умерших больных они были статистически значимо (p 0,05) ниже (средние значения в 2 раза) по сравнению с группой пациентов, продемонстрировавших хороший ответ на проводимое лечение.
Результаты показателей клеточного иммунитета, приведены в табл. 12-13. Следует отметить, что нам не удалось провести комплексное исследование показателей клеточного иммунитета у всех 70 пациентов с ИЭ и 28 пациентов с отвергнутым ИЭ в силу различных причин (неправильно взятые пробы, отказ пациентов от комплексного исследования, позднее получение проб). Поэтому группа больных с ИЭ была сокращена до 56 больных, а пациентов с отвергнутым ИЭ до 22 обследуемых.
Анализ результатов комплексного исследования показателей клеточного иммунитета позволил выявить статистические значимые отличия в отношении повышения абсолютного количества активированных Т-лимфоцитов CD3+/HLA-DR+, у больных с ИЭ по сравнению с пациентами, у которых ИЭ был отвергнут. У пациентов с ИЭ абсолютное количество активированных Т-лимфоцитов CD3+/HLA-DR+ было статистически значимо (p 0,05) выше, чем у больных с отвергнутым ИЭ. Статистически значимых отличий в других показателях клеточного иммунитет в этих группах больных не выявлено.
В дальнейшем, нами было проведено сравнение показателей клеточного иммунитета в группах больных ИЭ, выписанных из стационара с улучшением и умерших пациентов с ИЭ, результаты которого приведены в табл. 14.
Было выявлено статистически значимое (р 0,05) снижение абсолютного количества активированных Т-лимфоциты CD3+/HLA-DR+ и абсолютного количества NK-клетки CD16+/CD56+ у мерших больных с ИЭ, по сравнению с группой пациентов, выписанных с улучшением. Обращает на себя внимание очень высокие средние значения лейкоцитарно-Т-лимфоцитарного индекса как у пациентов ИЭ, выписанных с улучшением (8,8), так и в группе умерших больных (12,1). Несмотря на то, что отличия в количестве лейкоцитов не носили достоверный характер, средние значения показателя в группе больных с ИЭ, выписанных с улучшением были ниже, чем у умерших пациентов (10,0 и 13,5 109/л). Противоположную направленность имели показатели абсолютного количества лимфоцитов. В группе умерших больных с ИЭ выявлено значительное снижение этого показателя по сравнению с пациентами, выписанными с улучшением.
Роль биомаркеров повреждения и стресса кардиомиоцитов, системного воспаления и показателей клеточного иммунитета в понимании патогенетических механизмов развития ИЭ
При исследовании кардиальных БСЖК и TnI выявлен повышенный уровень этих кардиальных маркеров у пациентов с ИЭ при их поступлении в стационар. При этом уровень биомаркеров существенно и достоверно выше (р 0,05) у умерших больных с ИЭ по сравнению с выписанными с улучшением (табл. 5). Результаты наших исследований подтверждают данные других авторов, в которых продемонстрировано повышение уровня кардиального тропонина у больных ИЭ [118, 151]. Вместе с тем, мы не нашли публикаций с результатами исследования кардиального БСЖК у больных ИЭ, которые возможно помогают более глубоко понять механизмы повреждения миокарда.
При исследовании биомаркеров в динамике, через 1 неделю уровни кардиальных БСЖК и тропонина I у больных ИЭ, выписанных с улучшением, достоверно снижаются по сравнению с исходными данными, но остаются повышенными по сравнению с контрольной группой (табл. 15), а у умерших больных имеют тенденцию к увеличению (табл. 16). Такая динамика кардиальных биомаркеров свидетельствует, с одной стороны, о том, что у больных ИЭ, выписанных с улучшением, спустя 1 неделю лечения повреждение миокарда
уменьшается, а у умерших больных нарастает. Это связано с тем, что кардиальный БСЖК при одномоментном повреждении миокарда повышается в крови через 1-3 ч. и присутствует в повышенных концентрациях в течение 18-30 ч. Динамика изменений уровня тропонина I в крови в аналогичной ситуации несколько другая: повышается через 3-4 ч. и держится 4-7 сут. Соответственно при проведении повторных исследований этих биомаркеров спустя 1 неделю у больных ИЭ, выписанных с улучшением, уровень кардиального БСЖК должен был соответствовать контрольной группе (короткий период полувыведения), но он остается повышенным, а у умерших больных нарастает. Кардиальный TnI, имея более длительный период полувыведения, даже при отсутствии повреждения миокарда должен был снижаться, но мог бы оставаться повышенным, что и установлено нами. Поэтому, с другой стороны, повышенный уровень кардиального БСЖК через 1 неделю, как у больных ИЭ, выписанных с улучшением, так и умерших пациентов, указывает на то, что эпизоды повреждения миокарда продолжаются, и уровень БСЖК остается повышенным. О том, что повреждение кардиомиоцитов продолжает иметь место у пациентов ИЭ, выписанных с улучшением, подтверждают повышенные значения TnI через 2 недели несмотря на эффективное лечение. Механизм такого повреждения связан, как с непосредственным воздействием микроорганизмов на колонизируемый ими эндокард, так и с постоянной интоксикацией кардиомиоцитов микробными токсинами, поступающими в кровоток. Проводимая антибактериальная терапия у пациентов ИЭ, выписанных с улучшением сопровождается снижением как системной, так и локальной бактериальной интоксикации. Достоверное снижение уровней БСЖК и TnI через 1 неделю лечения у пациентов ИЭ, выписанных с улучшением, по-видимому, отражает уменьшение бактериальной интоксикации и ее повреждающего действия на миокард, и указывает на эффективность проводимого лечения, а увеличение уровней БСЖК и TnI через 1 неделю лечения у умерших больных, свидетельствует о его неэффективности (табл. 15-16).
У больных ИЭ первичный очаг инфекции находится в эндокарде, (в самом большом количество в вегетациях), поэтому эпизоды бактериемии и эмболизации фрагментами растительности могут возникать и на фоне эффективной антибактериальной терапии, а если лечение неэффективно, то интоксикация только нарастает, о чем свидетельствую результаты увеличения уровней кардиальных БСЖК и TnI у умерших больных.
Соответственно при проведении повторного исследования этих биомаркеров у больных ИЭ при эффективном лечении должно регистрироваться снижение их уровней по сравнению с исходными и нарастание уровней при неэффективной терапии, что и выявлено в нашем исследовании.
Если эффективная анатибактериальная терапия помогает в достаточно короткие сроки снизить роль интоксикационного механизма в повреждении миокарда, то повреждение эндокарда бактериями устранить достаточно непросто. Поэтому лечение ИЭ требует длительной антибактериальной терапии (6 недель и более) для того, чтобы добиться полной стерильности инфицированных клапанов сердца и эндокарда. На то, что достичь этого не удается в течение 2 недель лечения, указывают полученные в нашем исследовании результаты (табл. 15). В нашем исследовании через 2 недели лечения отмечено повторное достоверное (р 0,05) увеличение уровня БСЖК и TnI у больных ИЭ, выписанных с улучшением по сравнению с данными первой недели. Объяснить патогенетические механизмы такого увеличения сложно, так как повышение БСЖК и TnI наблюдалось при клиническом улучшении состояния больных. Одним из возможных механизмов повышения БСЖК и TnI на фоне эффективного действия бактерицидных антибактериальных препаратов в кровотоке и проникновения препаратов в вегетации, является усиленное повреждение бактерий, высвобождение бактериальных токсинов и их воздействие на миокард. Другими механизмами повреждения миокарда и повышения БСЖК и TnI могут быть аутоиммунное повреждение кардиомиоцитов и токсичность самой антибактериальной терапии.
Проведенный анализ позволяет сделать вывод о том, что исследование кардиального БСЖК в динамике может служить в качестве лучшего маркера текущих повреждений миокарда, а снижение его уровня в течение 1 недели лечения свидетельствует об эффективности антибактериальной терапии. Исследование БСЖК показали, что субклиническое повреждение миокарда является важным компонентом в патогенезе ИЭ. Кроме того, динамика изменений кардиальных биомаркеров повреждения миокарда, во многом объясняет характер и закономерности отклонений в результатах исследования биомаркеров стресса кардиомиоцитов и ремоделирования миокарда, и в конечном счете формирования сердечной недостаточности у больных ИЭ.
Накопленные данные о действиях NTproBNP и растворимого рецептора ST2 на сердечно-сосудистую систему побудило нас к изучению роли этих протеинов в качестве биомаркеров сердечной недостаточности у пациентов с ИЭ, как одного из важных патогенетических механизмов заболевания. В практическом плане для клинической практики нами оценены возможности этих биомаркеров для диагностики, мониторинга эффективности лечения ИЭ и прогнозирования его течения.
Полученные результаты показали, что у больных с ИЭ уровень повышения NTproBNP и растворимого рецептора ST2 был существенно выше, чем у пациентов с отвергнутым ИЭ (табл. 7). У больных с ИЭ уровень повышения NTproBNP был в среднем 1651 пг/мл, а у больных с отвергнутым ИЭ 245,5 пг/мл, растворимого рецептора ST2 68,22 нг/мл и 27,2 нг/мл соответственно. Поэтому уровень повышения NTproBNP и растворимого рецептора ST2 может быть использован в качестве маркеров диагностики ИЭ. Диагностическая ценность этих биомаркеров особенно актуальна в клинических ситуациях, когда необходимо провести дифференциальную диагностику ИЭ с другими заболеваниями, имеющими похожие клинические проявления. Результаты нашего исследования позволили установить, что уровень NTproBNP 1089 пг/мл, позволяет с 75% вероятностью исключить ИЭ у пациента, в отношении растворимого рецептора ST2 этот уровень составил 47,2 нг/мл. Однако наибольшую ценность эти биомаркеры представляют для использования в качестве критериев оценки прогноза течения ИЭ. В нашем исследовании показано, что средние значения NTproBNP в группе больных ИЭ, выписанных с улучшением составили 1203 пг/мл, а у умерших больных 12 746 пг/мл (табл. 8). Максимально высокие значения NTproBNP в группе больных ИЭ, выписанных с улучшением не превышали уровня 111 500 пг/мл, поэтому уровни выше этих значений указывают на неблагоприятный прогноз течения ИЭ. Несмотря на то, что средние значения растворимого рецептора ST2 в группе умерших больных с ИЭ, по сравнению с выписанными с улучшением были в 1,7 раза выше, установить однозначную точку разделения (уровень маркера в крови) этих групп пациентов не удалось.
Исследование NTproBNP и ST2 в динамике через 1 и 2 недели, позволили установить, что у больных ИЭ, выписанных с улучшением, уже через 1 неделю отмечается снижение уровня биомаркеров, и это снижение становится статистически значимым (р 0,05) спустя 2 недели лечения (табл. 17). У умерших больных с ИЭ (табл. 18), спустя 1 неделю лечения установлено статистически значимое (р 0,05) увеличение обоих биомаркеров по сравнению с исходными данными (NTproBNP – с 12 746 пг/мл до 15 343 пг/мл; ST2 – с 110,3 нг/мл до 133,6 нг/мл).
В отношении диагностической и прогностической ценности исследования уровня NTproBNP у больных ИЭ наши результаты в полной мере согласуются с данными других исследователей [79, 97, 134, 158]. Так, в одном из недавних исследований, проведенных X.B. Wei и соавт. (2017), показано, что при значениях NTproBNP у больных ИЭ 3522 пг/мл, годовая летальность составила 22,3% [158]. Достоинством нашего исследования является, то, что нами установлено разграничительное значение для NTproBNP ( 111 500 пг/мл), которое позволяют практически со 100% вероятностью прогнозировать ближайший (в течение 2 недель) неблагоприятный исход ИЭ.
Диагностическая и прогностическая эффективность биомаркеров повреждения и стресса кардиомиоцитов, системного воспаления и показателей клеточного иммунитета у больных ИЭ
Для оптимального выбора биомаркеров диагностики, определения прогноза и оценки эффективности лечения необходима дополнительная информация о том, насколько точно эти биомаркеры способны выявлять предполагаемое заболевание. Основными характеристиками биомаркера являются диагностическая чувствительность и специфичность. Наилучшим способом выразить соотношение между чувствительностью и специфичностью биомаркера является построение так называемой характеристической кривой ROC-кривой (ROC = receiver operating characteristic), которая позволяет установить некоторое определенное разграничение (cut-off) для решения о его использовании в диагностике или определении прогноза заболевания. Для оценки ROC-кривой нами использован метод расчета площади под этой кривой - AUC (AUC – area under the curve) [22].
Результаты анализа ROC-кривой в отношении способности биомаркеров диагностировать ИЭ (по отношению к пациентам с отвергнутым диагнозом), приведены в табл. 25.
Анализ ROC-кривой позволил установить оптимальные точки разграничения (Cut off), при превышении которых биомаркеры обладают оптимальной диагностической чувствительностью (Se) и специфичностью (Sp) в отношении диагностики ИЭ. Результаты анализа табл. 25 показывают, что наибольшей чувствительностью для диагностики ИЭ обладает NT-proBNP (84,3%), что позволяет использовать биомаркер в диагностике заболевания. Диагностическая чувствительность других биомаркеров находится в диапазоне 67,1-71,4%. Вместе с тем, анализ показал низкую специфичность для всех биомаркеров, что не позволяет использовать их для исключения ИЭ.
Для того чтобы оценить некоторые неопределенности (низкая специфичность) в использовании биомаркеров для диагностики ИЭ нами проведен анализ вероятностей обнаружения ИЭ у пациентов с лихорадкой неясного генеза, результаты представлены в табл. 26.
Данные табл. 26 показывают, что использование NT-proBNP ( 410 пг/мл) и ST2 ( 55 нг/мл) в группе больных с лихорадкой неясного генеза увеличивает вероятность диагностики ИЭ в 2,25 и 1,88 раза. Вклад других биомаркеров в диагностику заболевания существенно ниже. Показатель клеточного иммунитета незначительно повышает вероятность диагностики ИЭ, что позволяет с учетом его низкой диагностической чувствительности и специфичности не рекомендовать использовать его для диагностики ИЭ.
Правильная оценка прогноза исхода заболевания позволяет исходно принять адекватное решение в отношении тактики и выбора метода лечения конкретного больного [169]. Кроме того, правильное определение прогноза сохранения жизни позволяет в целом ряде случаев рационально использовать имеющиеся экономические ресурсы лечебного учреждения или отделения.
В нашем исследовании, с помощью анализа ROC-кривой оценена способность биомаркеров прогнозировать летальный исход у больных ИЭ (сравнение групп умерших и выписанных с улучшением). Результаты анализа приведены в табл. 27. Результаты табл. 27 показывают, что NT-proBNP, как в отношении диагностики ИЭ, так и в отношении предсказания летального исхода обладает наибольшей диагностической чувствительностью (84,3%) при низкой специфичности (35,7%). Поэтому исследование NT-proBNP необходимо использовать в клинической практике для прогнозирования течения ИЭ.
Для более объективной оценки прогностической ценности биомаркеров и показателей клеточного иммунитета был проведен расчет относительно риска летального исхода у больных ИЭ. Результаты приведены в табл. 28 (р 0,05).
Показатели клеточного иммунитета обладают примерно одинаковой по сравнению с биомаркерами диагностической чувствительностью и специфичностью в отношении предсказания неблагоприятного исхода ИЭ.
Результаты табл. 28 указывают на то, что все биомаркеры при превышении значений Cut off прогнозируют высокий риск летального исхода у больных ИЭ, так как значения относительного риска у всех биомаркеров превышает 1. Полученные результаты указывают, что такие биомаркеры, как NT-proBNP, ST2, ПКТ, ПСП, СРБ необходимо использовать в клинической практике для оценки прогноза течения ИЭ. Данные, отражающие способность показателей клеточного иммунитета прогнозировать летальный исход при ИЭ, свидетельствуют о том, что они не уступают по своей значимости традиционным биомаркерам, и также могут быть использованы в клинической практике.