Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Опоясывающий герпес и постгерпетическая невралгия: современный взгляд на иммунопатогенез (обзор литературы) 11
1.1. Эпидемиологические особенности опоясывающего герпеса и постгерпетической невралгии 11
1.2. Опоясывающий герпес - клинические аспекты заболевания 15
1.3. Состояние и особенности иммунной системы при опоясывающем герпесе 24
1.4. Нейроиммунное воспаление в основе опоясывающего герпеса и постгерпетической невралгии 29
Глава 2. Материалы и методы исследования 36
2.1. Характеристика обследованных пациентов и дизайн исследования 36
2.2. Направления, методы и объем исследований 48
2.2.1. Методы диагностики опоясывающего герпеса 48
2.2.2. Методы диагностики болевого синдрома 48
2.2.3. Иммунологические методы исследования 49
2.2.3.1. Определение показателей цитокинового профиля сыворотки крови 49
2.2.3.2. Определение медиаторов, влияющих на состояние межклеточного матрикса, в сыворотке крови 50
2.2.3.3. Определение нейропептидов в сыворотке крови 50
2.2.4. Статистические методы обработки результатов 51
Глава 3. Показатели цитокинового профиля сыворотки крови пациентов с опоясывающим герпесом и постгерпетической невралгией 53
3.1. Состояние интерферонового статуса в сыворотке крови пациентов с опоясывающим герпесом и постгерпетической невралгией 54
3.2. Содержание про и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови пациентов с опоясывающим герпесом и постгерпетической невралгией 66
Глава 4. Анализ показателей системы металлопротеиназ и нейропептидов в сыворотке крови пациентов с опоясывающим герпесом и постгерпетической невралгией 80
4.1. Исследование показателей системы металлопротеиназ в сыворотке крови пациентов с опоясывающим герпесом и постгерпетической невралгией 80
4.2. Состояние системы нейропептидов в сыворотке крови пациентов с опоясывающим герпесом и постгерпетической невралгией 89
Заключение 102
Выводы 114
Рекомендации для внедрения результатов исследования в практическое здравоохранение 116
Список сокращений 117
Список литературы 118
- Эпидемиологические особенности опоясывающего герпеса и постгерпетической невралгии
- Характеристика обследованных пациентов и дизайн исследования
- Состояние интерферонового статуса в сыворотке крови пациентов с опоясывающим герпесом и постгерпетической невралгией
- Состояние системы нейропептидов в сыворотке крови пациентов с опоясывающим герпесом и постгерпетической невралгией
Эпидемиологические особенности опоясывающего герпеса и постгерпетической невралгии
ВВЗ вызывает два различных, но патогенетически связанных заболевания: ветряную оспу, в случае первичной инфекции, и опоясывающий лишай - при его реактивации. Несмотря на существование вакцины против ВВЗ, заболеваемость ветряной оспой имеет тенденцию к росту [154]. В Приморском крае в период с 2013 по 2014 год количество ежегодно выявляемых случаев ветряной оспы увеличилось на 7% и превысило средний показатель по Российской Федерации на 7%, а в 2015 году – 666,3 случая на 100 тысяч населения, что выше среднего значения по стране на 18% [54, 55]. С учетом практически повсеместной инфицированности ВВЗ вопрос актуальности исследования ветряной оспы и опоясывающего герпеса не может считаться дискутабельным [39].
Распространенность ОГ, по данным различных авторов, варьирует от 0,5 до 40 случаев на 1000 человек [58, 19, 25] и зависит от множества факторов. В течение последних десятилетий отмечается повышение количества случаев заболевания в среднем по популяции, и большинство авторов согласны с утверждением, что ОГ превалируют среди женщин, в сравнении с мужчинами [105, 138, 141, 166, 216]. Географически заболевание также неоднородно: в странах Северной Америки и Европы заболеваемость ниже, чем в Азиатско-Тихоокеанском регионе и находится на уровне 3-10 случаев на 1000 человек [253, 152]. Это может быть связано как с неодинаковым уровнем вакцинации в различных странах, так и расовой предрасположенностью к ОГ: по мнению E.M. Nagasako et al. (2003) [114] частота случаев ОГ среди европеоидов меньше, чем в негроидной и монголоидной расе. Однако, не все авторы едины во мнении о географической неоднородности ОГ. Результаты ретроспективного исследования L-K. Chen et al. (2017) [166] не обнаружили различий распределения случаев ОГ по географическому признаку.
Неоднородность циркуляции штаммов и кладов ВВЗ могут также влиять на клинико-эпидемиологические особенности заболевания. Уместным будет отметить обнаруженную рядом исследователей генетическую стабильность штаммов ВВЗ, которые обладают 98% генетическим сходством. Особо высокая плотность различных генетических вариантов вируса, образованных в результате экстенсивной рекомбинации, наблюдается в Азии [88, 195], что обусловлено как высокой плотностью населения, так и выраженной демографической динамикой.
Существуют различия, выявленные при исследовании пикового возраста для развития ОГ. Средний диапазон, принятый большинством авторов, находится между 70-75 годами [166, 253], при этом опубликованы данные о пиковых значениях заболеваемости как в возрасте 80 лет и старше, так и в 50 лет, когда отмечается стойкая тенденция к увеличению числа заболевших ОГ [216, 253]. Несмотря на эпидемиологическое преобладание старшей возрастной группы среди лиц, страдающих от ОГ, заболевание также затрагивает и детей, при этом сохраняется тенденция к росту числа случаев ОГ с возрастом [2, 251].
Одним из факторов развития ОГ можно считать и иммунодефицитные состояния, в том числе, ВИЧ-ассоциированные, физиологические и ятрогенные, на фоне иммуносупрессивной терапии. Как заболеваемость ОГ, так и частота осложнений выше среди данной когорты пациентов в несколько раз, вплоть до 48,9 случаев на 1000 человек [124, 219, 136, 139].
Постгерпетическая невралгия (ПГН) – одно из основных осложнений ОГ, проявляющееся длительным, сохраняющимся на протяжении 90 и более дней, болевым синдромом или его аналогом. Она развивается, по различным данным, в 10-60% случаев ОГ [142, 139, 103, 120] и имеет прямую связь с увеличением возраста, тяжестью течения ОГ, наличием сопутствующего иммунодефицита, сахарного диабета, ряда аутоиммунных, воспалительных заболеваний и предшествующих травм [63, 169]. По поводу полового диморфизма в развитии ПГН нет единой точки зрения. Существуют мнения, что ПГН преобладает среди женщин [63, 106], но в исследовании Y. Takao et al. (2015) [142] разницы в развитии ПГН в зависимости от пола выявлено не было.
Финансовые затраты на лечение одного эпизода ОГ оказывают серьезное влияние на систему здравоохранения. Однако, профилактические вакцины также являются дорогостоящими и крайне важно определить экономически целесообразную модель вакцинации, определить целевую аудиторию и дозы. Существенную долю затрат формирует рыночная цена на медикаментозную терапию, необходимую для пациентов с ВВЗ инфекцией. В первую очередь это противовирусная терапия и различные препараты, а также средства, ориентированные на борьбу с неврологическими проявлениями. Согласно данным, представленным в ряде исследований, эти цифры имеют ежегодную тенденцию к росту [92, 186].
Таким образом, следует отметить, что создание вакцины от ВВЗ значимо повлияло на эпидемиологию ОГ в тех регионах, где имеет место достаточный уровень развития здравоохранения. В результате, заболеваемость после начала вакцинации снизилась более чем в 2 раза [91, 226, 102]. Несмотря на это, безосновательно полагать, что представленные в настоящее время живые вакцины являются фактором, способным победить ВВЗ инфекцию [108]. В среднесрочной перспективе повсеместная вакцинация, безусловно, снизит частоту ветряной оспы как первичной формы манифестации ВВЗ, но, исходя из данных ряда математических моделирований [222, 234], это не снизит частоту ОГ в обозримом будущем, хотя способно повлиять на пути трансмиссии и возрастную характеристику пациентов.
Существует возможность реактивации вируса после вакцинации, а эффективность подобных вакцин не является пожизненной, что позволяет предполагать незначительное изменение тенденции к росту заболеваемости ОГ в ближайшие десятилетия [166, 226, 248]. Однако запуск новых типов вакцины в терапевтическую практику может значительно повлиять на эпидемиологическую ситуацию с ВВЗ инфекцией и ее последствиями, значительно снижающими качество жизни пациентов.
Таким образом, ОГ остается серьезной проблемой. Рост заболеваемости опоясывающим герпесом происходит, несмотря на то что процент населения, прошедшего вакцинацию, растет. Это оценивается как неблагоприятный фактор, способствующий снижению качества жизни множества пациентов, особенно пожилого и старческого возраста. Не маловажную роль играют и увеличивающиеся финансовые потери, связанные с эпизодами ОГ и ПГН, что подчеркивает актуальность исследования фундаментальных основ этиологии и патогенеза данных заболеваний.
Характеристика обследованных пациентов и дизайн исследования
Исходя из поставленной цели и запланированных задач научно-исследовательской работы нами был разработан комплексный подход к изучению иммунологических факторов риска, предикторов развития и маркеров тяжести постгерпетической невралгии у пациентов с опоясывающим герпесом. В структуре исследования было выделено пять основных этапов (Рисунок 1).
На первом этапе работы была сформирована гипотеза, произведено проектирование и разработан дизайн исследования. На основании проанализированных данных мы предположили, что клиническая картина опоясывающего герпеса и вероятность развития постгерпетической невралгии подвержены влиянию нервной и иммунной системы, находящихся в тесном взаимодействии и являющихся мишенями вирусного поражения при реактивации ВВЗ. Особое внимание мы уделяем предполагаемой роли интерферонов, нарушения в системе которых описаны не полно и разнонаправленно.
Взаимодействие интерферонов и цитокинов с факторами ремоделирования нервной ткани, вероятно, могут служить одним из базовых звеньев патогенеза ОГ и ПГН. В качестве наиболее соответствующего поставленной цели был выбран дизайн открытого, проспектовивного, сравнительного, контролируемого исследования. Исследование соответствует основным методологическим принципам комплексности, целостности, достоверности и объективности. Выборка являлась сплошной, предварительный расчет размера не проводился. Группы формировались по принципам: параллельный, открытый, стратифицированный. Опоясывающий герпес был диагностирован согласно Федеральным клиническим рекомендациям по ведению больных опоясывающим герпесом Российского общества дерматовенерологов и косметологов (2015) и Клиническим рекомендациям по опоясывающему лишаю (herpes zoster) (2014) на основе характерной клинической картины, сопровождающейся жалобами, с проявлениями неврологической симптоматики, течения заболевания с периодами продрома и специфической манифестации на коже [49, 15].
Группы пациентов были разделены по возрасту, полу, по выраженности болевого синдрома в острый период и ретроспективно в зависимости от наличия осложнения основного заболевания, в форме постгерпетической невралгии. У пациентов основных групп проводился двукратный забор материала: в первые сутки поступления в стационарное отделение и на десятые сутки госпитализации. У группы сравнения, представленной практически здоровыми добровольцами, сравнимыми по возрасту и полу с пациентами основной группы, проводился однократный забор крови.
Через три месяца после выписки из стационара все пациенты из исследуемых групп были вызваны посредством телефонного звонка для проведения контрольного осмотра с целью выявления постгерпетической невралгии.
Для обеспечения точности формирования групп были заранее сформированы критерии включения и исключения пациентов из исследования.
Критерии включения:
1. Пациенты обоего пола молодого возраста (25 - 44 года), среднего возраста (45 - 60 лет) и пожилого возраста (61 - 74 года) инфекционного отделения ГБУЗ «Краевая клиническая больница №2».
2. Резиденты Российской Федерации.
3. Пациенты обоего пола с подтвержденным, по результатам клинико-лабораторного обследования, диагнозом опоясывающий герпес.
4. Пациенты обоего пола с подтвержденным, по результатам клинико-лабораторного обследования, диагнозом Опоясывающий герпес, осложненный постгерпетической невралгией.
5. Пациенты, предоставившие добровольное письменное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения:
1. Пациенты обоего пола с сопутствующей онкопатологией;
2. Пациенты с психическими заболеваниями (маниакально-депрессивный психоз, шизофрения);
3. Пациенты с сопутствующими аутоиммунными заболеваниями;
4. Пациенты с анамнестическими либо лабораторными признаками вирусных гепатитов В, С;
5. Пациенты с ВИЧ-инфекцией;
6. Пациенты с острыми соматическими заболеваниями, либо с хроническими заболеваниями в стадии обострения;
7. Пациенты, осуществлявшие прием иммуномодулирующих препаратов, противовирусных средств в течение последних 6 месяцев до момента госпитализации;
8. Пациенты, не способные понять цели и задачи исследования;
9. Отказ пациента от участия в исследовании;
10. Беременные и кормящие женщины;
11. Пациенты обоего пола юношеского (18-24 лет) и старческого (75-90 лет) возраста. На втором этапе работы было осуществлено представление протокола исследования в междисциплинарный комитет по этике с целью проведения этической экспертизы. Таким образом, все клинические и лабораторные исследования с участием пациентов были выполнены после получения положительного решения о соответствии основным этическим требованиям от Междисциплинарного комитета по этике ФГБОУ ВО ТГМУ Минздрава России (протокол № 4 от 26 декабря 2016 г., дело № 102)
На третьем этапе было осуществлено комплексное обследование пациентов, в течение которого осуществлялись набор биологического материала для исследования и проспективное наблюдение за состояние пациентов в динамике. После выписки из стационара, через 3 месяца все пациенты были приглашены для повторного осмотра с целью диагностики постгерпетической невралгии, что было учтено при распределении на группы, основные характеристики которых представлены в таблице 1.
Состояние интерферонового статуса в сыворотке крови пациентов с опоясывающим герпесом и постгерпетической невралгией
При оценке содержания интерферонов в сыворотке крови у всех пациентов было установлено достоверное (р 0,05) снижение уровней ИФН, ИФН1 (ИЛ-29), ИФН3 (ИЛ-28В) как в дебюте заболевания, так и на 10-е сутки госпитализации. Концентрация ИФН в сыворотке крови пациентов не продемонстрировала изменений при сравнении с контрольными показателями. Сводные данные представлены в таблице 6.
ИФН совместно с ИФН участвует в реализации противовирусного иммунного ответа организма. Одним из ранних механизмов защиты от ВЗВ инфекции является индукция экспрессии интерферонов I типа, происходящая в результате активации интерферон-регулирующих факторов-3 и -7 (IRF3, IRF7). Влияние интерферонов I типа на репликацию вируса опосредованно через вирусный белок IE62, ингибирование которого останавливает размножение вируса [235]. С другой стороны, вирусный белок ORF61 подавляет синтез нативного ИФН путем убиквитирования активированного IRF3 в пораженных клетках [245]. Значимость данного интерферона также необходимо расценивать с позиции защиты от развития аутоиммунного воспаления, лежащего в основе рассеянного склероза и ряда других нейровоспалительных состояний, в том числе постгерпетической невралгии. Также, согласно результатам представленным F. Sheikh et al. (2014), индукция и адекватное поддержание уровня ИФН во время инфекционного процесса во многом зависит от аутокринной активности ИФН, через активацию рецепторов интерферонов I типа [70]. Учитывая роль ИФН как первой линии обороны против неконтролируемой репликации ВЗВ в случае реактивации, становится ясным, что длительный дефицит данного интерферона может играть роль в манифестации ОГ [99]. Однако, учитывая относительно малую эффективность терапии препаратами ИФН в предотвращении репликации ВЗВ, мы можем полагать, что нарушение в функционировании второго представителя интерферонов I типа – ИФН осуществляет немаловажную роль в данном процессе.
Оценивая содержание ИФН в сыворотке крови на 1-е сутки заболевания изолированно у мужчин и женщин в каждой из всех трех основных групп, нами не было выявлено существенных различий в зависимости от пола, однако у всех пациентов наблюдался выраженный дефицит данного показателя ( , p 0,05) в сравнении с группой сравнения (Рисунок 8). Статистически значимых различий показателя на первые сутки заболевания, в зависимости от возрастной категории, внутри каждой из групп выявлено не было (Рисунок 9).
Результаты полученные в нашем исследовании показали, что у пациентов с опоясывающим герпесом, как осложнившимся развитием постгерпетической невралгии, так и без нее, независимо от интенсивности боли был выявлен равнозначный дефицит ИФН (0,38 пг/мл, 0,4 пг/мл, 0,3 пг/мл в группе I, II, III соответственно), в сравнении с группой сравнения (21,32 пг/мл) (p 0,05).
ИФН – единственный представитель II типа интерферонов, участвует в иммунорегуляции и выполняет широкий спектр функций, направленных на защиту от вирусных инфекций. На раннем этапе вирусного процесса основными его продуцентами являются натуральные киллеры (НК), функция которых нарушается при развитии ОГ, что независимо друг от друга продемонстрировали R.A. Groen et al (2014) и C.K. Kim et al (2018). Однако, на более позднем этапе роль в его синтезе принадлежит уже Т-лимфоцитам. Подобная перемена приоритетных мест продукции ИФН оправдана тем, что ВЗВ способен ингибировать локальный синтез интерферонов II типа по механизму, схожему с подавлением активности I типа интерферонов [99]. Высокий базовый уровень ИФН, вероятно, способен предотвратить реактивацию и репликацию ВЗВ, таким образом не дать ОГ манифестировать. В тоже время, учитывая нейроиммунное взаимодействие, рассматривается положительное влияние ИФН на выживаемость пораженных ВЗВ нейронов [144].
В отличие от ожидаемых результатов, нами не было выявлено дефицита (Me; Q25; Q75) ИФН- в сыворотке крови в общей группе пациентов (19,22; 10,52; 23,1 пг/мл) в сравнении с контролем (14,77; 11,57; 23,63 пг/мл). Не было зарегистрировано наличия полового диморфизма ни в одной из исследуемых групп по сывороточному уровню ИФН на первые сутки болезни. Значимой зависимости от возраста пациентов также определить не удалось (рисунок 10).
Только в группе пациентов с постгерпетической невралгией было продемонстрировано достоверное снижение сывороточного содержания данного интерферона до 10,18 пг/мл в сравнении как с группой сравнения – 14,77 пг/мл (p 0,05), так и с группой с ОГ, сопровождающимся слабым и умеренным болевым синдромом – 18,74 пг/мл (p 0,05) и с ОГ, сопровождающимся сильным болевым синдромом – 16,22 пг/мл (p 0,05). Учитывая данные, полученные A.J. Davies et al. (2019), о влиянии НК-клеток на клиренс поврежденных сенсорных аксонов [181], мы можем полагать, что выявленный дефицит интерферона II типа – это результат нарушения функционирования системы НК-клеток [247], которые в свою очередь не способны выполнять свою функцию. Таким образом, мы можем высказать предположение о том, что при дефиците ИФН у пациентов с ОГ и ПГН формируется порочный круг, сопряженный с дисфункцией НК-клеток.
Интерфероны III типа были первоначально описаны под именами ИЛ-28 и ИЛ-29, по причине их структурной схожести с ИЛ-10 и реализации функций через субъединицу-2 рецептора к ИЛ-10 (IL-10R2). Однако, функционально, данный вид цитокинов ближе к интерферонам I типа, но они обладают большей специфичностью функций, чем ИФН- или ИФН [145]. Ряд авторов предполагают, что их противовирусная активность реализуется в большей степени опосредовано, как и в случае ИФН [158, 161]. Высокая гомологичность в структуре ИФН1 (ИЛ-29) и ИФН3 (ИЛ-28В) [145], а также отсутствие явной картины, дифференцирующей их функции не позволяет четко разграничить эффекты данных представителей семейства интерферонов III типа.
Отсутствие достоверных различий в сывороточном содержании интерферонов третьего типа (ИФН1 (ИЛ-29), ИФН3 (ИЛ-28В)) у пациентов с опоясывающим герпесом на 1-е сутки госпитализации, в зависимости от пола и возраста пациентов, представлено на рисунках 11, 12.
Состояние системы нейропептидов в сыворотке крови пациентов с опоясывающим герпесом и постгерпетической невралгией
Существующее в настоящее время представление о взаимном влиянии нервной и иммунной системы позволило обратить научный интерес в сторону системы белковых молекул-регуляторов функционального взаимодействия этих систем. Нейропептиды отвечают за адекватность стимулирования и ингибирования различных гомеостатических функций организма [7, 18], что находит свое отражение в формировании механизмов патологических нарушений, сопровождающих ОГ и ПГН.
Белок S100В экспрессируется не только в глиальных структурах нервной ткани, но и в ряде клеток мезенхимального происхождения. Его функциональная активность не ограничена лишь внутри или внеклеточной ролью. Внутри клеток продуцентов, S100B участвует в процессах формирования цитоскелета и отдельных органелл [113]. Внеклеточная роль реализуется через активацию различных специфических рецепторов. Известно, что в физиологических концентрациях белок S100B участвует в репарации нервных структур и пролонгирует жизнь нейронов и астроцитов глии [204]. В нашем исследовании удалось установить достоверное повышение сывороточного уровня S100B белка в сыворотке крови у всех пациентов с ОГ (Таблица 21), без выраженного диморфизма в зависимости от пола и возраста в дебюте болезни, в среднем более чем в 6 раз (Рисунок 32).
При анализе содержания S100B в сыворотке крови пациентов из каждой группы в зависимости от выраженности болевого синдрома, было выявлено равнозначное увеличение (p 0,05) данного нейропептида в сравнении с контрольными значениями, без различий между группами. На 10-е сутки уровень S100B в сыворотке крови пациентов в группах без ПГН (группы I и группа II) имели динамику в сторону стабилизации, снижаясь до референсных интервалов у пациентов со слабым болевым синдром (группа I) и почти в 2 раза в группе II. У пациентов с ПГН уровень S100B в сыворотке крови оставался повышенным, относительно сравнения без динамических изменений (Таблица 22). Повышенное сывороточное содержание нейропептида S100B у всех пациентов может быть следствием разрушения нейронов, в результате активации глиальных клеток и последующего развития воспаления с исходом в глиоз [203]. Патогенное влияние ВВЗ возможно способно извращать защитное действие нейропептида и вовлекать его в формирование центральной сенситизации и хронизации болевого синдрома.
Основной белок миелина (MBP) участвует в процессах формирования миелиновой оболочки как центральной, так и периферической нервной системы. Известно о существовании иммуногенности данного белка, что проявляется в возможности продукции аутоантител к MBP с протеолитической активностью – абзимов. Однако, эти аутоантитела могут быть обнаружены и у клинически здоровых людей, без признаков аутоиммунной патологии [76]. Можно предполагать, что накопление MBP в сыворотке крови в результате повреждения нервных структур может обуславливать продукцию аутоантител с последующей аутоагрессией к миелину оболочек нервных структур. Нами было зарегистрировано повышение данного показателя практически в 8 раз (p 0,05) в сыворотке крови в общей группе пациентов с ОГ, не зависящее от пола и возраста, без изменений в динамике. Данные представлены в таблице 23 и на рисунке 33.
Определение MBP в сыворотке крови у пациентов в основных группах, распределенных по характеристике болевого синдрома, зафиксировало нарастание значений нейропептида, в сравнении с контрольными значениями (p 0,05). Однако, в группе со слабым болевым синдромом (группа I) и в группе III значения были меньше (p 0,05), чем полученные у пациентов группы II. Различий между пациентами из группы I и III установить не удалось. Менее выраженное повышение уровня MBP в группе пациентов с ПГН (группа III) может быть связано с фенотипической предрасположенностью и существованием аутоантител, пролонгирующих воспаление, в то время как у пациентов группы I умеренное повышение сывороточного содержания данного нейропептида вполне оправдано. Это, вероятно, обусловлено меньшим повреждением нервных структур. Изменений сывороточного уровня MBP в динамике зарегистрировать не удалось. Данные об уровне MBP в сыворотке крови у пациентов основных групп отражены в таблице 24.
Фактор роста нервов NGF – один из наиболее плейотропных нейропептидов. Его нарушения сопровождают развитие глаукомы, ретинопатии и макулопатии, сахарного диабета. Плейотропность обусловлена, в том числе, и широкой распространенностью рецепторов к NGF [183]. Нельзя не учитывать и возможность влияния ВВЗ на функции NGF, обусловленное значительной экспрессией рецепторов к этому белку. В нашем исследовании в сыворотке крови у пациентов общей группы не было выявлено различий с группой сравнения, ни в динамике, ни в зависимости от возраста и пола пациентов (Таблица 25, Рисунок 34).
Однако, оценка уровня NGF в сыворотке крови у пациентов с разной характеристикой болевого синдрома показала существование различий. Было выявлено статистически достоверное повышение (p 0,05) уровня нейропептида у пациентов группы I со слабым и умеренным болевым синдромом, как в сравнении с контролем, так и с другими группами. Значения, полученные у пациентов с сильной болью из группы II не отличались от контрольных значений. В группе III у пациентов с ПГН значения были достоверно ниже (p 0,05), чем в других группах и у людей группы сравнения. В динамике картина осталась неизменной – максимальный уровень NGF был зафиксирован в сыворотке крови у пациентов со слабым болевым синдромом (группа I), референсный уровень у пациентов группы II и дефицит сывороточного NGF у пациентов с ПГН (группа III) (Таблица 26).