Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о взаимосвязи иммунных нарушений и дефектов системы гемостаза у пациентов после аортокоронарного шунтирования. Обзор литературы 11
1.1 Хирургическое лечение ишемической болезни сердца - современное представление, особенности 11
1.2 Особенности кардиохирургических вмешательств, осложнения, роль иммунной системы в патогенезе возможных осложнений после аортокоронарного шунтирования 12
1.3 Иммунологические аспекты патогенеза нарушений системы гемостаза у пациентов после аортокоронарного шунтирования 18
1.3.1 Цитокины и тромбоцитарный гемостаз 21
1.3.2 Цитокины и коагуляционный гемостаз 23
1.3.3 Цитокины и фибринолиз 26
Глава 2. Направления, материалы и методы исследования 30
2.1 Общая характеристика контингента обследованных пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования 30
2.2 Направления, методы и объем исследований 41
2.2.1 Определение уровней цитокинов в сыворотке крови 41
2.2.2 Определение компонентов внеклеточного матрикса 41
2.2.3 Исследования сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Определение количества тромбоцитов 42
2.2.4 Изучение коагуляционного звена гемостаза 42
2.2.5 Оценка антикоагулянтной системы крови 42
2.2.6 Тесты, выявляющие тромбинемию 42
2.2.7 Инструментальные обследования 43
2.3 Статистическая обработка результатов 44
Глава 3. Показатели цитокинового статуса у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования 46
3.1 Оценка провоспалительных цитокинов у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования 46
3.2 Оценка провоспалительных цитокинов у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования в зависимости от возраста и пола 50
3.3 Оценка противовоспалительных цитокинов у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования 53
3.4 Оценка противовоспалительных цитокинов у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования в зависимости от возраста и пола 55
3.5 Характеристика провоспалительных цитокинов у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования в четырех исследуемых группах 59
3.6 Характеристика противовоспалительных цитокинов у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования в четырех исследуемых группах 64
3.7 Характеристика провоспалительных цитокинов у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования в зависимости от давности развития ИМ, степени ФК стенокардии, наличия ПИКС, длительности ИК во время операции 67
3.8 Характеристика противовоспалительных цитокинов у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования в зависимости от давности развития ИМ, степени ФК стенокардии, наличия ПИКС, длительности ИК во время операции 79
Глава 4. Оценка матриксных металлопротеиназ-1, 8, 9 и ТИМП-1 у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования 94
4.1 Анализ уровня матриксных металлопротеиназ - 1, 8, 9 и ТИМП-1 у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования 95
4.2 Анализ уровня матриксных металлопротеиназ - 1, 8, 9 и ТИМП-1 у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования в зависимости от возраста и пола 96
4.3 Анализ уровня матриксных металлопротеиназ - 1, 8, 9 и ТИМП-1 у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования в четырех исследуемых группах 100
4.4 Анализ уровня матриксных металлопротеиназ - 1, 8, 9 и ТИМП-1 у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования в зависимости от давности развития ИМ, степени ФК стенокардии, наличия ПИКС, длительности ИК во время операции 104
Заключение 123
Выводы 138
Рекомендации для внедрения в практическое здравоохранение 140
Список сокращений 141
Список литературы 142
- Особенности кардиохирургических вмешательств, осложнения, роль иммунной системы в патогенезе возможных осложнений после аортокоронарного шунтирования
- Оценка противовоспалительных цитокинов у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования в зависимости от возраста и пола
- Характеристика противовоспалительных цитокинов у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования в зависимости от давности развития ИМ, степени ФК стенокардии, наличия ПИКС, длительности ИК во время операции
- Анализ уровня матриксных металлопротеиназ - 1, 8, 9 и ТИМП-1 у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования в зависимости от давности развития ИМ, степени ФК стенокардии, наличия ПИКС, длительности ИК во время операции
Особенности кардиохирургических вмешательств, осложнения, роль иммунной системы в патогенезе возможных осложнений после аортокоронарного шунтирования
Несмотря на большой прогресс в области кардиохирургии и анестезиологии у пациентов, перенесших операцию на сердце в условиях ИК, ранний послеоперационный период сопровождается проявлениями СВО различной степени тяжести, который в большинстве случаев не имеет связи с инфекцией. Ключевая роль в развитии вторичного системного повреждения при СВО отводится появлению в кровотоке флогогенных факторов (цитокины, протеиназы, активные формы кислорода и др.), основными продуцентами которых являются моноциты, тканевые и сосудистые макрофаги [38, 94]. У кардиохирургических пациентов, оперированных в условиях ИК, ранний послеоперационный период характеризуется формированием СВО различной степени выраженности и сопутствующий этому процессу гиперцитокинемией [70]. До сих пор существует постоянная дискуссия, должно ли коронарное шунтирование выполняться с искусственным кровообращением или без него. В развивающихся странах исторически сложилось, что сдвиг в сторону операции без искусственного кровообращения произошел не только с целью снижения затрат на эксплуатацию аппаратуры, но и во избежание последствий влияния вредных эффектов контакта крови с искусственным экстракорпоральным контуром (то есть в основном - СВО и коагулопатии [264, 191]. Кроме того, теоретически отказ от пункции аорты и минимизация манипуляций с аортой во время операции с ИК приводит к снижению риска церебрального инсульта и, следовательно, к снижению периоперационной заболеваемости и смертности [220].
Но большинству крупных исследований на сегодняшний день не удалось показать разницу в ранней смертности между группами пациентов с использованием ИК во время операции и без него [267, 206, 191, 264]. Также не обнаружено разницы в долгосрочной выживаемости (до 6-8 лет) с использованием экстракорпорального контура во время операции [205].
По данным публикаций ряда авторов, факторами, способствующими возникновению СВО при операциях с ИК, являются контакт крови с инородной поверхностью магистралей, оксигенатора, гипотермия, массивная хирургическая травма тканей и сосудов [19, 273], а также ишемическое и реперфузионное повреждение, эндотоксинемия, непульсирующий кровоток и предсуществующая левожелудочковая дисфункция [88]. Дж. Эдвард Морган-мл. (2008) утверждает, что в патогенезе воздействия ИК на организм большое значение играют выделяемые травмированными элементами крови и клетками эндотелия - ФНО, эластазы и металлопротеиназы [75]. По данным авторов, одни маркеры воспаления, такие как ИЛ-1 и ИЛ-6, в одинаковой степени повышаются как при КШ на работающем сердце без (ИК), так и при КШ с ИК. Другие же маркеры, такие как ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-а и эластаза, демонстрируют высокие пики в первые часы после КШ с ИК, а в дальнейшем их уровни постепенно уменьшаются при незначительных отличиях между группами (КШ с ИК и на работающем сердце) [14]. По мнению других исследователей, сложные, обширные оперативные вмешательства, сопровождающиеся СВО организма, могут приводить к развитию ряда осложнений в послеоперационном периоде [99, 19]. Также А.А. Бунатян (2015) и И.В. Пономаренко с соавт. (2013) считают, что современная концепция патофизиологии ИК заключается в системной активации под влиянием ИК компонентов крови и эндотелия сосудов, приводящей к возникновению воспалительной реакции всего организма [19, 160].
Полагают, что СВО организма - это защитный механизм на клеточном и гормональном уровне против потенциально повреждающих воздействий [19, 148]. Синдром системного воспалительного ответа организма (ССВО) опосредован регуляторными молекулами -цитокинами, включающими каскад активации и синтеза острофазных белков и медиаторов воспаления, молекул адгезии, стимуляторов клеточной пролиферации и дифференцировки. А цитокины определяют степень выраженности воспалительного процесса [59, 140].
В настоящее время установлено, что основными медиаторами, поражающими кардиомиоциты при кардиохирургических операциях с ИК, являются калликреин, брадикинин, комплементарные белки С3а и С5а, цитокины ИЛ-6, ИЛ-6, ФНО-а, мощные вазоконстрикторы, выделяемые эндотелиальными клетками - эндотелин-1 и тромбоксан, тромбоцитактивирующий фактор (ТАФ). ТАФ - фосфолипид, представляет собой мощный активатор и агрегант тромбоцитов и нейтрофилов, играет одну из главных ролей в реперфузионном синдроме. Вдобавок противовоспалительные цитокины, действуя на эндотелиальные клетки, препятствуют образованию эндотелиального фактора релаксации сосудов, основу которого составляет оксид азота (NO). Недостаток NO приводит к коронароспазму, ишемии и дисфункции миокарда [118, 19].
ССВО организма может стать причиной сердечной, легочной, почечной и неврологической дисфункций в раннем послеоперационном периоде [160, 298] и наиболее тяжелым осложнением является прогрессирующая полиорганная недостаточность с летальностью более 50% [113]. Во время операции с ИК, по мнению исследователей, активированные клетки продуцируют и высвобождают во внеклеточное окружение широкий спектр вазоактивных и цитотоксических субстанций, циркуляция которых опосредует многие проявления СВО, характерные для клинической кардиохирургии. Некоторые сообщения в литературе свидетельствуют о корреляции между повышенным выделением провоспалительных цитокинов и дисфункцией сердца, легких, почек и других органов в периоперационном периоде [160, 298].
По результатам исследования, сердечная хирургия приводит к активации иммунной системы [273]. Авторы утверждают, что моноциты являются основными источниками про- и противовоспалительных цитокинов и играют важную роль в системном воспалении. При этом происходит повышение в плазме крови уровней как провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-8), так и противовоспалительных медиаторов (ИЛ-10 и ТФР-Р). В их исследовании обнаружено увеличение вышеуказанных провоспалительных и противовоспалительных цитокинов спустя 4 часа после операции. Противовоспалительная фаза системного воспаления связана с уменьшением ответной реакции моноцитов. ИЛ-6 имеет широкий спектр гуморальных и клеточных иммунных свойств, связанных с воспалением, и может являться одним из важных медиаторов воспалительной реакции [273]. Кроме того, авторы считают, что ИЛ-6 является важным посредником для освобождения других цитокинов, таких как ФНО-а и ИЛ-1Р, которые впоследствии усиливают воспалительную реакцию [321]. Полагают, что ИЛ-10 как противовоспалительный цитокин играет защитную роль в ремоделировании левого желудочка [308] и оказывает ингибирующий эффект на воспаление [160, 298]. Что касается противовоспалительного цитокина ТФР-рі, то мнения авторов расходятся. В некоторых исследованиях обнаружено, что ТФР-Р1 обладает антиатерогенным действием: он подавляет воспаление и усиливает стабилизацию атеросклеротической бляшки. С другой стороны, высокий его уровень ассоциирован со стенозом сосудов и тромбообразованием [311]. Он может способствовать раннему появлению липидного пятна, стимулируя образование внеклеточного матрикса и подавляя его деградацию [311]. В другом исследовании установлено, что более высокий уровень ТФР-Р1 в плазме крови был связан с повышенным риском инцидента сердечной недостаточности у пожилых людей [310]. Аномальная экспрессия ТФР-рі ассоциируется с болезнями, при которых имеют место процессы фиброза и рубцевания [292]. В ряде исследований описано увеличение его уровня в клетках сосудов после хирургической травмы при заживлении и продолжающихся атеросклеротических изменениях [165]. Высказано мнение, что его дефицит является одним из факторов дестабилизации атеросклеротической бляшки [96] и блокирование ТФР-рі ослабляет его защитный эффект при повреждении в результате ишемии [302]. А по данным другого исследования, высокий уровень ТФР-рі является одним из факторов риска развития или возобновления симптоматики ИБС после хирургической реваскуляризации миокарда [61]. Полагают, что «защитный фактор» ТФР-рі и сдерживающий фактор ТИМП-1 импортируются в уязвимые клетки воспалительных клеток, чтобы стабилизировать внеклеточный матрикс для достижения стабильных бляшек [301].
По результатам исследования, можно предположить, что ИК ведет к временной активации иммунной системы с одновременной активацией про- и противовоспалительных механизмов [273]. Баланс между про- и противовоспалительными цитокинами, возможно, может говорить о степени активации СВО организма [160, 298].
Представлены данные [12, 50, 115, 109] о том, что гиперактивация клеток иммунной системы в процессе воспаления, сопровождающаяся гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, влечет за собой каскад индуцированных ими медиаторов воспаления.
Однако, по мнению некоторых авторов, результатом хирургической травмы, напротив, является формирование состояния временного иммунодефицита, что в условиях ИК, в свою очередь, может способствовать развитию инфекционных осложнений [273]. Считают, что кардиохирургическое вмешательство в условиях ИК, сопровождается формированием временного иммунодефицита и преимущественно затрагивает Т-клеточное звено. Снижение Т-хелперов к 2 ч после окончания ИК восстанавливается до исходных значений только к 10-ым суткам послеоперационного периода. Степень временного иммунодефицитного состояния Т-хелперного звена связана с длительностью ИК [127].
Авторы подтвердили, что операция коронарного шунтирования приводит к активации моноцитарно-макрофагального звена врожденного иммунитета, о чем свидетельствует повышение в сыворотке крови концентрации цитокинов (ИЛ-6, 10) [70].
Интерлейкины, выделяемые активированными нейтрофилами в результате контакта крови с инородной поверхностью контура аппарата системы ИК, нарушают проницаемость капилляров [75]. По данным исследования авторов, использование ИК во время операции на сердце приводит к активации лейкоцитов [60, 167]. Механизмы, посредством которых ИК изменяет лейкоциты, остаются неизвестными [167]. В свою очередь, повышение капиллярной проницаемости и увеличение эндотелиальной дисфункции вследствие развития СВР во время ИК являются причинами накопления жидкости в интерстициальном пространстве [2, 227], что, по мнению других исследователей, способствует возникновению осложнений в послеоперационном периоде [55].
Оценка противовоспалительных цитокинов у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования в зависимости от возраста и пола
При анализе содержания противовоспалительных цитокинов у пациентов общей группы с ИБС в зависимости от возраста (Таблица 6) установлено: у пациентов пожилого возраста (60-74 лет) дооперационный уровень ИЛ-10 был статистически выше, чем в подгруппе среднего возраста (р 0,05), в 1-е сутки он был увеличен в 8-9 раз, а на 3-и - снижался до двукратного повышения (p 0,05). На 7-е и 12-е сутки количество ИЛ-10 у пациентов пожилого возраста не отличалось от референсного показателя (Таблица 6).
В подгруппе среднего возраста ИЛ-10 был повышен трехкратно только в 1-е сутки после реваскуляризации, на протяжении дальнейшего мониторинга его уровень соответствовал референсному значению (Таблица 6).
Уровень ИЛ-4 не отличался от группы контроля в обеих возрастных группах (Таблица 6).
Характеризуя значения трансформирующего ростового фактора (ТФРрО, определено, что его количество было повышено только у лиц среднего возраста в сравнении с значением контрольной величины до АКШ и на 12-е сутки после (р 0,05), а на 12-е сутки его концентрация была равной предоперационному содержанию (Таблица 6).
При оценке противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных с ИБС в зависимости от пола (Таблица 7) установлено, что у женщин ИЛ-10 в 1-е сутки был увеличен десятикратно (р 0,01), на 3-и сутки отмечено снижение его уровня до двукратного увеличения (р 0,05), далее его концентрация соответствовала референсному значению и на 12-е сутки была статистически ниже, чем до реваскуляризации (р4 0,05). А у мужчин уровень ИЛ-10 в 1-е сутки после операции был повышен в 4-5 раз (р 0,01) и был выше (р 0,01-0,001) по сравнению с его содержанием во все другие исследуемые сутки (р1,5,6,7 0,05-0,01). На 3-и сутки определено двукратное увеличение ИЛ-10 (р 0,05) у мужчин и на протяжении дальнейшего мониторинга показатель ИЛ-10 не отличался от уровня здоровых людей (Таблица 7).
Концентрация ТФРр1 у мужчин была выше контрольных значений до АКШ (p 0,01), на протяжении дальнейшего мониторинга - достигала уровня здоровых людей, а у женщин, напротив, на 12-е сутки после реваскуляризации его значение было умеренно повышено в сравнении со здоровыми людьми (р 0,05), а в другие исследуемые сутки - соответствовало референсному значению (Таблица 7).
Однако, несмотря на некоторые отличия в динамике статистически значимых различий между мужчинами и женщинами в содержании противовоспалительных цитокинов нами не зафиксировано.
Итак, при анализе уровня про- и противовоспалительных цитокинов у пациентов в общей группе с ИБС зарегистрировано статистически значимое увеличение уровня ФНО-а и ИЛ-6 у обследованных пациентов с ИБС в сравнении со здоровыми людьми на протяжении всего мониторинга - до и после реваскуляризации, что подтверждает мнения авторов (W.J. Paulus, et al., 2013): повышении провоспалительных цитокинов у больных с ИБС с наличием сердечной недостаточности [271], атеросклеротическим поражением артерий и связанным с ним воспалением [91, 29, 84]. Выявленный высокий уровень ФНО-а (р 0,01) при поступлении и после реваскуляризации подтверждает высокую активность воспалительного ответа как до, так и после операции у пациентов с поражением сосудистых бассейнов [5, 6].
Кроме того, нами определена достоверная связь между уровнем ФНО-а и риском возникновения ишемии миокарда у пациентов после АКШ (х2=Ю,28, при р 0,005),
Острая ишемия миокарда составляет 75 % случаев острого коронарного синдрома. Причиной развития острой ишемии является образование в коронарной артерии пристеночного тромбоцитарного тромба, который может подвергаться тромболизису спонтанно или под влиянием лечения. Если тромб не рассасывается и окклюзия коронарной артерии сохраняется, то развивается ранний инфаркт миокарда [31]. Известно, что ишемия может быть не только проявлением стенозирующего коронаросклероза, но и функционального нарушения сосудистой стенки, называемого дисфункцией эндотелийзависимой вазодилатации коронарных артерий, а также поражения микроциркуляторного русла миокарда [122]. Для выявления ишемии миокарда на начальном этапе используются, как правило, скрининговые методики, общий осмотр пациента, электрокардиография (ЭКГ) в покое, суточное ЭКГ-мониторирование, эхокардиография (ЭхоКГ) в покое и др. Но полученных данных по этим исследованиями не всегда достаточно, чтобы верифицировать диагноз пациента и предотвратить ССО у пациентов с ИБС.
Зарегистрированная повышенная концентрация ФНО-а у лиц женского пола в сравнении с мужским может подтвердить одно из исследований, согласно которому уровень ФНО-а выше у больных с ожирением и ИБС по сравнению с ожирением без ИБС [270]. У больных женского пола определен ИМТ=34±3,8 кг/м2, что соответствует ожирению I и II стадии [22]. В результате определения коэффициента корреляции Спирмена с целью установления связи между повышенным уровнем ФНО-а и наличием ожирения у пациентов с ИБС нами были получены следующие данные: до реваскуляризации коэффициент корреляции составил 0,81 при p 0,001. Тем самым корреляция статистически значима.
У больных в общей группе с ИБС зарегистрировано повышенное содержание ИЛ-6 (p 0,001 и p 0,01) преимущественно в 1-е и 3-и сутки после АКШ. В работах Осиповой О.А. (2012) было показано, что повышенная концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови больных в 1-е сутки после операции может являться прямым ответом на хирургическую травму и должна снижаться на 3-5 день после операции [144]. В нашей группе пациентов с ИБС зарегистрировано более позднее снижение ИЛ-6 - к 7-ым исследуемым суткам, что может свидетельствовать о длительном воспалительном процессе после операции. По мнению одного из авторов, продукция ИЛ-6 может быть в значительной степени зависима от хирургической травмы, тем не менее ИЛ-6 не является главным медиатором, индуцирующим миокардиальное повреждение [44].
В результате оценки уровня противовоспалительных цитокинов у больных с ИБС выявлена статистически значимая высокая концентрация ИЛ-10 в сравнении со здоровыми людьми в 1-е и 3-и сутки после реваскуляризации, что является реакцией на операционную травму и свидетельствует о развитии иммуносупрессии [152, 201], выполняет защитную антивоспалительную функцию, способствуя улучшению сердечной функции [178].
Было отмечено однократное повышение уровня ИЛ-10 у лиц старшей возрастной группы до АКШ в сравнении со здоровыми людьми, что, по данным одного из исследований, является риском смерти и ОИМ в послеоперационном периоде [283], но нами не зарегистрировано летальных случаев в данной обследуемой группе.
ТФР-р1 у обследованных больных с ИБС был умеренно повышен (р 0,05) как до АКШ, так и на 12-е сутки после реваскуляризации. То есть на 12-е сутки после операции его уровень соответствовал предоперационному содержанию. По мнению Н.А. Гавришевой с соавт. (2010), повышение ТФР-р1 до оперативного вмешательства свидетельствует о риске развития или возобновления симптоматики ИБС после хирургической реваскуляризации миокарда [129] и может свидетельствовать как о наличии фиброза миокарда у пациентов до операции, так и о возобновлении процессов фиброзирования у пациентов после операции [190].
Характеристика противовоспалительных цитокинов у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования в зависимости от давности развития ИМ, степени ФК стенокардии, наличия ПИКС, длительности ИК во время операции
При анализе содержания противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови пациентов с ИБС в зависимости от давности развития ИМ до и посте рeваскуляризации миокарда в сравнении с группой контроля зарегистрирована статистически высокая концентрация ИЛ-10 в 1-е, 3-и сутки, а в некоторых подгруппах его повышение сохранялось и на 7-е сутки после АКШ (Таблица 14).
В IV группе со стабильным течением уровень ИЛ-10 был увеличен в 1-3 раза, в сравнении со здоровыми людьми только в некоторых подгруппах - у пациентов с ИМ до 6 месяцев (Таблица 14) в 1-е (р 0,05), 3-и (р 0,01) и 7-е сутки (р 0,05), у больных без ПИКС (Таблица 14) на 3-и сутки после АКШ (р 0,05) и в обеих подгруппах в зависимости от длительности ИК (Таблица 16) в 1-е сутки после операции (р 0,05). То есть наиболее длительно высокий уровень ИЛ-10 у больных со стабильным течением послеоперационного периода был зафиксирован у больных с ИМ давностью до 6 месяцев, но его значение оставалось повышено в 1,5 раза на 3-и и 7-е сутки. В некоторых подгруппах IV группы получен статистически низкий уровень ИЛ-10 по сравнению с контролем - на 12-е сутки после реваскуляризации у больных с ИМ от 6 до 12 месяцев (р 0,001), с II ФК (р 0,05) и у больных с ПИКС (р 0,05).
В III группе (с лабораторными нарушениями в системе гемостаза) у больных с ИМ до 6 месяцев ИЛ-10 был увеличен в 1-е сутки четырехкратно (р 0,05), далее на 3-и сутки снижался до двукратного повышения (р 0,05) и на протяжении дальнейшего мониторинга достигал уровня группы контроля. У больных с ИМ от 6 до 12 месяцев ИЛ-10 был повышен как до реваскуляризации, так и в 1-е сутки после операции (р 0,05-0,01) в сравнении с здоровыми людьми и больными с ИМ до 6 месяцев, а на протяжении дальнейшего мониторинга соответствовал референсному значению (Таблица 14).
Во II группе (Таблица 14) у больных как с ИМ до 6 месяцев (р 0,001), так и с ИМ от 6 до 12 месяцев ИЛ-10 был повышен в 20 раз (р 0,01) в 1-е сутки после операции в сравнении со здоровыми людьми, далее на 3-и и 7-е сутки сохранялось 3-кратное его увеличение, а на 12-е сутки его концентрация в крови соответствовала референсному значению и предоперационным значениям.
В I группе (Таблица 14) у больных с ИМ от 6 до 12 месяцев ИЛ-10 был также повышен в 20 раз (р 0,01), на 3-и сутки его уровень уменьшался до двукратного увеличения в сравнении с референсным показателем и на 7-е, 12-е сутки не отличался от уровня здоровых людей (Таблица 14). У больных с ИМ до 6 месяцев в I группе ИЛ-10 в 1-е сутки был повышен двукратно и далее соответствовал концентрации в контрольной группе.
У пациентов в зависимости от ФК стенокардии (Таблица 15), в IV группе не зарегистрировано статистически значимой разницы между подгруппами и в сравнении с группой контроля, за исключением 12-х исследуемых суток в подгруппе с II ФК, где концентрация ИЛ-10 была ниже, чем у здоровых людей (р 0,05). В III группе у пациентов с III ФК в 1-е сутки после операции ИЛ-10 был повышен десятикратно (р 0,01), а у больных с II ФК - в 4 раза (р 0,05), в другие исследуемые периоды его значение соответствовало референсному показателю. Во II группе определено умеренное повышение ИЛ-10 лишь на 3-и сутки после АКШ (р 0,01) у больных с III ФК, далее на протяжении всего мониторинга ИЛ-10 в обеих подгруппах не отличался от уровня контроля. В I группе в подгруппе с III ФК концентрация ИЛ-10 была увеличена в 2,5 раза, а на 7-е и 12-е сутки достигала референсного значения и была статистически ниже, чем у больных с II ФК (р 0,05). У больных с II ФК в I группе, как и в III, ИЛ-10 был умеренно повышен в сравнении с группой контроля только в 1-е сутки после реваскуляризации (р 0,05), далее соответствовал уровню здоровых людей (Таблица 15).
При анализе уровня ИЛ-10 у пациентов в зависимости наличия (отсутствия) ПИКС в сравнении с референсным значением в IV группе (со стабильным течением послеоперационного периода) выявлен умеренно высокий ИЛ-10 (повышение в 2 раза) в обеих подгруппах (р 0,05) на 3-и сутки после АКШ, а на 12-е сутки его уровень был ниже, чем у здоровых людей. В другие исследуемые дни концентрация ИЛ-10 не отличалась от референсного значения (Таблица 16).
В III группе у больных без ПИКС ИЛ-10 был повышен в 3,5 раза в 1-е и 3-и сутки после АКШ (р 0,05), а на 7-е сутки его уровень был выше (р 0,05), чем у больных в подгруппе с ПИКС. У больных в подгруппе без ПИКС ИЛ-10 был статистически повышен только в ранний послеоперационный период по сравнению с группой здоровых добровольцев (р 0,01) и в сравнении с пациентами без постинфарктного кардиосклероза (р 0,05); на протяжении дальнейшего мониторинга соответствовал уровню здоровых людей (Таблица 16).
Во II группе у больных без ПИКС ИЛ-10 до операции был увеличен 10-кратно в сравнении со здоровыми людьми (р 0,05) и его уровень был выше, чем у больных с ПИКС (р 0,01) и пациентами в I (р 0,05), III и IV группах (р 0,01), далее ИЛ-10 соответствовал уровню группы контроля. В подгруппе с ПИКС концентрация ИЛ-10 была умеренно высокой в сравнении с группой здоровых людей (р 0,05) в 1-е, 3-и и на 12-е сутки после реваскуляризации, а в 1-е сутки его содержание было выше, чем в подгруппе без ПИКС (Таблица 16).
В I группе уровень ИЛ-10 был статистически повышен только в сравнении с группой контроля в 1-е и 3-и сутки после АКШ (р 0,05-0,01) в обеих подгруппах, далее его концентрация соответствовала референсному значению (Таблица 16).
В III группе у больных без ПИКС ИЛ-10 был повышен в 3,5 раза в 1-е и 3-и сутки после АКШ (р 0,05), а на 7-е сутки его уровень был выше (р 0,05), чем у больных в подгруппе с ПИКС. У больных в подгруппе без ПИКС ИЛ-10 был статистически повышен только в ранний послеоперационный период по сравнению с группой здоровых добровольцев (р 0,01) и в сравнении с пациентами без постинфарктного кардиосклероза (р 0,05); на протяжении дальнейшего мониторинга соответствовал уровню здоровых людей (Таблица 16).
Во II группе у больных без ПИКС ИЛ-10 до операции был увеличен 10-кратно в сравнении со здоровыми людьми (р 0,05) и его уровень был выше, чем у больных с ПИКС (р 0,01) и пациентами в I (р 0,05), III и IV группах (р 0,01), далее ИЛ-10 соответствовал уровню группы контроля. В подгруппе с ПИКС концентрация ИЛ-10 была умеренно высокой в сравнении с группой здоровых людей (р 0,05) в 1-е, 3-и и на 12-е сутки после реваскуляризации, а в 1-е сутки его содержание было выше, чем в подгруппе без ПИКС.
В I группе уровень ИЛ-10 был статистически повышен только в сравнении с группой контроля в 1-е и 3-и сутки после АКШ (р 0,05-0,01) в обеих подгруппах, далее его концентрация соответствовала референсному значению (Таблица 16).
У больных в зависимости от длительности ИК (Таблица 17) в IV группе (со стабильным послеоперационным течением) ИЛ-10 был повышен в 6-10 раз только в сравнении с группой контроля в 1-е сутки после АКШ (р 0,01), далее его уровень соответствовал референсному значению и на 12-е сутки достигал предоперационной концентрации (Таблица 17). В III и II группах в подгруппе с ИК менее 90 минут ИЛ-10 был повышен 10-кратно (р 0,01 и р 0,05) в 1-е сутки после АКШ, а у больных в подгруппе с ИК более 90 минут в III группе ИЛ-10 в 1-е сутки был увеличен в 5 раз, далее его уровень снижался, и на 7-е сутки получено его повышение в 0,5 раза (р 0,05) в сравнении с референсным значением, а на 12-е сутки пе отличался от группы контроля и предоперационного значения (Таблица 17). Во II группе у больных с ИК более 90 минут зарегистрировано увеличение ИЛ-10 (р 0,01) в 1-е сутки после операции в 14 раз в сравпении со здоровыми людьми, а на 3-й сутки его уровень снижался до двукратного увеличения, далее его содержание достигало референсного значения. В III группе у больных с ИК менее 90 минут ИЛ-10 в 1-е сутки после операции был статистически выше (р 0,05), чем в подгруппе с ИК более 90 минут и нами пе выявлено других значимых различий по содержанию ИЛ-10 (Таблица 17).
В I группе с ТЭ осложнениями ИЛ-10 был умеренно повышен в сравнении с здоровыми добровольцами в подгруппе с ИК более 90 минут до операции и его умеренно высокий уровень сохранялся до трех исследуемых суток (р 0,05), а затем достигал уровня контроля. В подгруппе с ИК менее 90 минут отмечена похожая динамика, только ИЛ-10 был высоким в 1-е (р 0,01) и 3-й сутки (р 0,05) после реваскуляризации, а на протяжении дальнейшей динамики соответствовал референсному значению (Таблица 17).
В результате анализа концентрации ИЛ-4 зарегистрировано умеренно высокое его содержание в сравнении с уровнем контроля в I группе у больных с ИМ до 6 месяцев на 3-й сутки (р 0,05) после операции. Нами не зарегистрировано других различий уровня ИЛ-4 в сравпении со здоровыми людьми (Таблица 17).
При анализе уровня ИЛ-4 между подгруппами был выявлен статистически повышенный ИЛ-4 исключительно в III группе, но в нескольких подгруппах: в 1-е сутки (р 0,05) у больных с ИМ от 6 до 12 месяцев в сравпении с больными с ИМ до 6 мес. (Таблица 14), у больных с III ФК до АКШ (р 0,05) и на 3-й сутки после операции (р 0,01) он был выше, чем в подгруппе с II ФК (Таблица 15). У пацпентов с ПИКС на 3-й сутки ИЛ-4 был выше (р 0,05), чем в подгруппе без ПИКС (Таблица 16). А у больных в подгруппе с длительностью ИК более 90 минут в III группе получен статистически высокий ИЛ-4 в сравпении с пациентами после ИК менее 90 минут - до операции, на 3-й и 7-е сутки (р 0,05) после АКШ (Таблица 17). В другие исследуемые сутки концентрация ИЛ-4 соответствовала референсному значению.
Анализ уровня матриксных металлопротеиназ - 1, 8, 9 и ТИМП-1 у пациентов с ишемической болезнью сердца до и после аортокоронарного шунтирования в зависимости от давности развития ИМ, степени ФК стенокардии, наличия ПИКС, длительности ИК во время операции
При распределении четырех исследуемых групп на подгруппы у больных в зависимости от давности ИМ (Таблица 22) концентрация ММП-1 в IV группе на протяжении всей динамики не отличалась от уровня группы контроля. В III группе в обеих подгруппах ММП-1 на всем протяжении мониторинга соответствовала референсной величине, за исключением 12-ых исследуемых суток, где зарегистрировано ее увеличение в 2,5 раза (р 0,05). Во II группе у больных с ИМ от 6 до 12 месяцев (Таблица 22) уровень ММП-1 был повышен в 2,5 раза на 12-е сутки после операции, до этого ее значение не выходило за пределы референсных величин. Вподгруппе с ИМ до 6 месяцев давности (во II группе) содержание ММП-1 до операции было увеличено в 2 раза (р 0,05), на 1-е сутки снижалось до референсного значения и на 12-е сутки снова выявлено ее повышение в 2 раза (р 0,05) в сравнении со здоровыми людьми (Таблица 22).
В I группе в подгруппе с ИМ от 6 до 12 месяцев (Таблица 22) концентрация ММП-1 на протяжении всего мониторинга соответствовала значениям группы контроля, а у пациентов с ИМ до 6 месяцев ее уровень был повышен в сравнении с здоровыми людьми на протяжении всего мониторинга в 3,5 раза (р 0,05-0,01).
Концентрация ММП-8 (Таблица 22) в IV и III группах была в пределах величин у здоровых людей на протяжении всего мониторинга. Во II группе у пациентов с ИМ от 6 до 12 месяцев наблюдалась волнообразная динамика ММП-8: дооперационное значение ММП-8 было низким (в 2,5 раза в сравнении со здоровыми людьми при p 0,05), на 1-е сутки ее уровень повышался до значения здоровых людей, на 3-и сутки продолжалось его увеличение (в 1,5 раза при p 0,05), на 7-е сутки снова соответствовала группе здоровых людей и на 12-е сутки вновь зарегистрировано повышение ММП-8 в 1,5 раза.
В I группе у пациентов с ИМ от 6 до 12 месяцев выявлено статистически значимое умеренное увеличение ММП-8 (в 1,3 раза) в сравнении с группой контроля только на 3-и сутки после операции, в другие исследуемые дни ее концентрация не отличалась от уровня группы контроля. В подгруппе с ИМ до 6 месяцев (в I группе) уровень ММП-8 на протяжении всего мониторинга (Таблица 22) в послеоперационном периоде был статистически повышен (в 1,5-2 раза), хотя до АКШ было выявлено ее низкое содержание (в 2 раза при p 0,05).
Содержание ММП-9 (Таблица 22) на протяжении всего мониторинга в зависимости от давности развития ИМ изменялось мало и соответствовало референсному значению, за исключением дооперационного уровня ММП-9 у больных с ИМ от 6 до 12 месяцев, где было выявлено его снижение в 1,5 раза в сравнении с группой контроля (p 0,001).
Нами зарегистрировано статистически значимое увеличение ММП-1 (в 3,5 раза) на протяжении всего мониторинга и ММП-8 (в 1,5-2 раза) в послеоперационном периоде в I группе у пациентов с ИМ давностью до 6 месяцев (Таблица 22), что, по мнению многих авторов, может быть показателем наличия нестабильных атеросклеротических бляшек [133, 253], что впоследствии является риском возникновения тромбоэмболических осложнений у пациентов с ИБС [175, 281].
Статистический анализ повышенного уровня ММП-1 (от 3,3 нг/мл и выше перед операцией и в послеоперационном периоде) у пациентов с ИМ до 6 месяцев давности в группе с тромбоэмболическими осложнениями также показал наличие связи значения ММП-1 от 3,3 нг/мл с возникновением тромбоэмболических осложнений (х2=3,87, при р 0,05), как и в вышеуказанной первой общей группе пациентов с ИБС. ROC-анализ еще раз подтвердил (в соответствии с рисунком 16), что повышенный ММП-1 у пациентов до и после АКШ может служить дополнительным диагностическим признаком определения риска возникновения ССО у пациентов с ИБС после (AUC=0,893).
А повышенная концентрация ММП-8, в очередной раз, не показала такого результата -связь с наличием тромбоэмболических осложнений не подтвердилась (х2=1,03, при p 0,5 0,25).
Длительно повышенный уровень ММП-8 с 1-ых по 12-е сутки после АКШ согласуется с мнением авторов, что концентрация ММП-8 у пациентов с ранним ИМ выше, чем у пациентов без ИМ [312], и может быть сопряжена с активностью воспалительного процесса.
Уровень ТИМП-1 во всех четырех исследуемых группах (Таблица 22) был умеренно повышен (в 1,5-2 раза, р 0,05-0,01) по сравнению с группой контроля на протяжении всего мониторинга - до и после АКШ, но не зарегистрировано статистически значимых различий между группами и подгруппами.
При характеристике уровня ММП в зависимости от степени ФК стенокардии (Таблица 23) - ММП-1 в IV группе (со стабильным течением послеоперационного периода) на протяжении всего мониторинга соответствовала группе контроля в обеих подгруппах.
У больных с II ФК - как в III, так и во II группах (Таблица 23) было выявлено статистически значимое увеличение ММП-1 (в 2,5-3,5 раза при p 0,05-0,01) только на 12-е сутки после АКШ, до этого ее концентрация не превышала контрольных величин.
В подгруппе с III ФК (в III группе) дооперационное значение ММП-1 было увеличено в 3 раза (p 0,05), в раннем послеоперационном периоде ее содержание снижалось до референсного показателя, а на 7-е сутки после АКШ зарегистрировано трехкратное ее повышение (p 0,05), и на 12-е сутки повторно определено ее снижение до контрольной величины. Во II группе (Таблица 23) у пациентов с III ФК наблюдалась иная динамика: ММП-1 статистически повышалась в 3 раза на 7-е сутки (p 0,05), и ее увеличение (в 4 раза) продолжалось и на 12-е сутки после АКШ (p 0,01).
В I группе статистически значимое увеличение ММП-1 (в 3-3,5 раза) зарегистрировано в подгруппе с II ФК - на 7-е и 12-е сутки после реваскуляризации (p 0,05-0,01), а у пациентов с III ФК - на 3-и , 7-е и 12-е сутки (p 0,05-0,01).
При проведении сравнительного анализа ММП-8 у пациентов с II и III ФК стенокардии (Таблица 23) в III и IV группах ее значение не отличалось от референсного показателя на протяжении всего исследования. Во II группе в обеих подгруппах дооперационный уровень ММП-8 был ниже в 1,5 раза в сравнении со здоровыми людьми (p 0,05), далее у пациентов с II ФК в 1-е и 3-и сутки ее концентрация повышалась в 1,5 раза в сравнении с группой контроля (p 0,05) и в 2 раза по сравнению с ее дооперационным уровнем (p 0,001), на 7-е и 12-е сутки значение ММП-8 снижалось до референсного показателя. В подгруппе с III ФК (II группа) -в послеоперационном периоде на протяжении всего мониторинга содержание ММП-8 соответствовало показателю здоровых людей (Таблица 23).
В I группе (с тромбоэмболическими осложнениями) предоперационный уровень ММП-8 в обеих подгруппах (Таблица 23) был также ниже в 2 раза в сравнении с группой контроля (p 0,05) и по сравннию с послеоперационным периолом (p 0,05-0,01). На 1-е сутки ее концентрация умерееео повышалась (в 2 раза при p 0,05) до контрольной величины, на 3-и сутки также в обеих подгруппах продолжалось увеличение ММП-8 (в 1,5 раза против группы контроля при p 0,05), и на 7-е и 12-е сутки у пациентов с II ФК ее значение снижалось до уровня здоровых людей, а в подгруппе с III ФК - сохранялось высокое значение ММП-8 (в 1,5 раза при p 0,05) до 12-х исследуемых суток (Таблица 23).
После анализа уровня ММП-9 у пациентов в зависимости от степени ФК стенокардии было зарегистрировано только низкое ее содержание (Таблица 23).
В IV группе (стабильное течение послеоперационного периода) у пациентов с II ФК предоперационный ее уровень был наиболее низким (p 0,001) и в послеоперационном периоде низкое значение ММП-9 сохранялось на протяжении всех исследуемых суток (p 0,01-0,05). В подгруппе с III ФК (в IV группе) зарегистрирована лишь предоперационная низкая концентрация ММП-9 (в 1,5 раза при p 0,05) в сравнении с группой контроля, далее ее концентрация повышалась до референсного показателя.
В III группе (Таблица 23) у пациентов с II ФК дооперационный уровень ММП-9 был ниже в 1,5 раза (p 0,05) в сравнении со здоровыми людьми, в 1-е сутки ее концентрация повышалась до референсного значения, а на 3-и сутки снова зарегистрировано снижение ее значения в 1,5 раза (p 0,05), и на 7-е и 12-е сутки ММП-9 достигала контрольной величины (Таблица 23). ММП-9 у пациентов с III ФК как в III, так и во II группах на всем протяжении исследования не отличалась от группы контроля.