Введение к работе
Актуальность темы. Гипертоническая болезнь /эссенциальная, первичная гипертензия/ является одним из самых распространенных и опасных заболеваний человека, однако причина его до сих пор остается неизвестной. Несмотря на значительные успехи в понимании частных механизмов регуляции АД, рассмотрение их нарушения в качестве первопричины первичной гипертензии, давая надежду скорого разрешения проблемы, так и не привело к единому взгляду на природу этого заболевания. В определенной мере результирующим представлением об эссенциальной гипертензии как многопричинном заболевании, фактически комбинации нарушений взаимно-интегрированных факторов, влияющих на АД, явилась "мозаичная" теория I.Page /1956, 1967/, которую Ю.В. Постнов /1993/ рассматривает как проявление кризиса в учении об эссенциальной гипертензии, по существу демонстрацию своеобразной недостаточности концептуальных возможностей.
Г.Ф. Ланг /1922, 1948/ и А. Л. Мясников /1954, 1965/ выделили ней-рогенный фактор в генезе гипертонической болезни и подчеркнули значение наследственной предрасположенности к этому заболеванию. Однако наследственная предрасположенность до сих пор не расшифрована и остается неясным - кому из потомков пробанда угрожает это заболевание, а кто останется здоровым, несмотря на воздействие провокационных факторов, способствующих подъему АД, поэтому в настоящее время ведется интенсивный поиск генетических маркеров эссенциальной гипертензии.
Сейчас показано, что наиболее полиморфной из всех генетических систем человека является система HLA /Cn.Carpenter, 1993/. Обнаружены ассоциации многих болезней Св том числе и эссенциальной гипертензии) с HLA-локусом, что объясняется либо тем, что гены предрасположенности к заболеванию локализуются преимущественно в этой области , либо тем, что для высокополиморфных маркеров проще получать данные /A.Beaudet, 1993/. Однако обнаруженные связи являются слабыми /G.Thomson, 1981; M.Simons, 1984; Л.А.Певницкий, 1988/, внесение коррекции на число тестируемых антигенов делает их в большинстве случаев не достоверными /W. Bodmer, 1973/, а в разных регионах и этнических группах одни и те же HLA антигены могут выступать и как рисковые, и как протекторные факторы /М. Gerbase-Be Lima, 1989, 1992/. М. Gerbase-DeLima /1992/ отмечает, что "исследования, касающиеся HLA антигенов-А и В при эссенциальной гипертензии, были проведены некоторыми авторами, но четких связей последовательно продемонстрировано не было". При этом важно представлять себе, что HLA - это только один из многих факторов, определяющих предрасположенность к заболеванию /J.Dausset, F.Rapaport, 1993; ГГ. Н. Любченко с соавт. , 1994/.
Ю.И.Бубнов, Г.Г.Арабидзе с соавт. /1993/ отмечают, что совреме ная классификация АҐ не учитывает конкретные генетические дефеї заболевания, а "по-видимому, существует большая генетическая гет рогенность АГ и современная ее классификация носит скорее все клинико-патогенетический характер, нежели этиологический. Будуй генетические исследования должны раскрыть эту проблему наибо; полно".
Крупным событием в учении об артериальной гипертензии явилс открытие Ю. В. Постновым /1975/ генетически детерминированных нар шений структуры и функции мембран клеток как возбудимого, так невозбудимого типов в отношении транспорта Na+ и Са , которые л жат в основе первичной гипертензии - гипертонической болезни чел века и ее модельного аналога - спонтанной гипертензии крыс лин SHR. В настоящее время первичная гипертензия рассматривается к естественное качество сложившегося в условиях мембранного "дефе та" равновесия между двумя системами регуляции водно-солевого г меостаза - плазматической мембраной клеток /в первую очередь н возбудимого типа/ и почкой, сохраняющих свою специфическую функц благодаря механизму адаптации - так называемому "ресетингу" Сп реключению). При этом активирование периферического звена симпат ческой нервной системы является не первичным нарушением регуляц АД, а обусловлено влиянием "изнутри", с уровня клеточной мишени, сама система кровообращения с аппаратом нейрогуморальной регуляц: фактически играет роль "промежуточного звена", поддерживающе: функциональное равновесие между главными эффекторами гомеоста: этих двух уровней регуляции /Ю. В.Постнов, 1993/.
Мембранная концепция гипертонической болезни открывает широкі возможности ранней, целенаправленной, адресной профилактики это; заболевания, его быстрой, а также дифференциальной диагностики создает предпосылки нового подхода к индивидуально проводимой т< рапии. Рассмотрение эссенциальной гипертензии с этих позиций, в( роятно, также поможет понять причину J-образной зависимости меяу смертностью и уровнями АД, наблюдаемой в проспективных популяциоі ных исследованиях /А. Л. Чубукова с соавт. ,1982; L.Lindholm соавт., 1985/, а также будет способствовать пониманию подобнь
J-образных кривых, отражающих влияние ятрогенного снижения АД і
Впервые в России представление о первичной гипертензии как фун> ции двух ресетингов - клеточного и почечного - было доложен Ю. В. Постновым в Казани 28 июня 1993 г.на симпозиуме "Проблемы ар териальной гипертензии", проведенном под эгидой Ассоциации кардис логов стран СНГ.
коронарные и другие события в жизни больного /0.Samuelssoh, 1990; N.Kaplan, 1992/.
Однако за время, прошедшее с момента открытия Ю.В. Постнова, наряду с пониманием и подтверждением исключительной важности этого нового направления в кардиологии и в медицине в целом, появились новые актуальные вопросы, которые требуют своего разрешения.
Ряд исследователей в разных регионах мира /К.Ibsen с соавт., 1982; J.Funder, 1982; J.Wiley с соавт., 1984; Е.Erdmann и U.Schmi-dinger, 1984; J.Duhm, 1984/ не смогли найти увеличения скорости Na-Li-противотранспорта в эритроцитах у больных эссенциальной гипертензией при тщательном клиническом исследовании больных с целью исключения вторичных гипертензий. М. Canal і с соавт. /1981/, D.Cusi с соавт. /1981/, М. Canessa с соавт. /1981/ обращают внимание на разной степени выраженности "перехлест" /overlap/ показателей Na-Li-противотранспорта между нормо- и гипертониками. В конечном итоге это созвучно исследованиям N. Adragna и М.Canessa /1982/, R. Schomouder и A. Weder /1989/, D.Cusi с соавт. /1984, 1990/, в которых описывается гетерогенность изменений различных видов облегченной диффузии ионов через мембрану клетки при эссенциальной гипертензий.
Неясным является отношение мембранной концепции эссенциальной гипертензий к огромному числу гипертоников с темным цветом кожи, у которых скорость Na-Li-противотранспорта для большинства больных остается "нормальной" /М.Canessa с соавт., 1984; A.Weder с соавт., 1984/, хотя есть наблюдения и несколько иного плана /М. Trevisan с соавт., 1981; J.Woods с соавт., 1982; S.Kuriyama с соавт., 1988/. Вместе с тем у негроидов эссенциальная гипертензия протекает в целом тяжелее, чем у кавказоидов /Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of high blood pressure (JNC), 1988; R.Touyz, 1991/, а частота ее регистрации в США у негроидов на 50-100% выше, чем у кавказоидов /Harrison's principles of internal medicine, 1993/.
He вносит ясности в обсуждаемый круг вопросов и часто цитируемая работа T.Saito с соавт. /1989/, доложенная на XI Европейском конгрессе кардиологов в Ницце (Франция), в которой показано, что при наличии гипертрофии левого желудочка у больных эссенциальной гипертензией Na-Li-противотранспорт оказывается сниженным, т.к., с одной стороны, хорошо известно, что гипертрофия миокарда является основным признаком II стадии эссенциальной гипертензий (Доклад Комитета экспертов ВОЗ, 1980), а с другой - что она является сильнейшим и независимым от АД фактором риска в отношении заболеваемости и смертности у этих больных /F. Messerli, 1994/.
В этой связи нерешенным оказывается, казалось бы, простой, но важный вопрос о величине самой нормы скорости Na+-Li+-npoTHBOTpaHC-порта в эритроцитах.
Мембранные нарушения, будучи генетически обусловленными, передаются по наследству, но как осуществляется эта передача у человека - неизвестно. Одни авторы /И. Ю. Постнов, В. А. Люсов, 1985/ обнаруживают более высокие уровни Na+-Li+-npoTHBOTpaHcnopTa у наследст-
венно отягощенных гипертоников, другие /А. М. Кобаль, 1990/ выявля противоположную зависимость. При этом не ясно, когда (в каком во: расте) начинают экспрессировать гены, ответственные за мембрани; нарушения. Близким к этому представляется вопрос о различии мем< ранных нарушений, являющихся следствием генеративных мутаций, > их возможных соматических фенокопий, часть из которых, ограниче; ная одним или несколькими ростками кроветворения, может оказаты невинной Сне связанной с эссенциальной гипертенэией) аномалией.
Не ясен вопрос о том, насколько велико должно быть влияние и: вестных Сили неизвестных пока) факторов риска и факторов антирисі /И. А. Гундаров с соавт., 1988/ и в какой их совокупности для реалі зации мембранных нарушений в гипертоническую болезнь. Сложное поставленного вопроса обусловливается тем обстоятельством, ч-. обнаруженные особенности мембранного транспорта ионов можно рас сматривать и с позиции возможной их позитивной роли в процесс эволюции человека - как приспособление к измененным условиям окрз жающей среды.
Актуален вопрос о специфичности мембранных нарушений, решені которого могло бы привести к созданию основы для понимания гомолс гичности ряда болезней, синтропия которых в настоящее время оте чественными учеными чаще рассматривается как обусловленная обида факторами риска /А.Ю.Мельников с соавт., 1990/.
Весьма важным является вопрос о том, все ли больные зесенциалі ной гипертензией имеют мембранные нарушения, другими словами, яг ляются ли эти нарушения conditio sine qua поп или это лишь оди из вариантов болезни, которая в настоящее время понимается как гє терогенное мультифакториальное заболевание, чей финальный феноти - "высокое АД" - достигается через различные генетические механиэ мы, различно взаимодействующие с различными смешанными средовым факторами /D.Cusi с соавт., 1990/.
В значительной мере сложные вопросы мембранной концепции могл бы быть решены при проведении проспективных популяционных исследо ваний, но таких исследований, дорогих и прецизионных, еще очен мало. Важной особенностью и преимуществом эпидемиологических ис следований является то, что представления об этиологии гипертони ческой болезни во многом строятся на их основании и лишь такие ис следования дают истинную картину масштабов распространенности естественного течения этого заболевания в популяции. При этом из вестно, что в популяции эссенциальная гипертензия составляет 90
95% /Г.Ф. Ланг, 1950/ - 96-99% /данные экспертов ВОЗ, 1986/ всех больных артериальной гипертензией, поэтому "массовые измерения АД позволяют составить представление о распространенности именно этой болезни среди различных групп населения" /Болезни сердца и сосудов под ред. Е.И.Чазова, 1992, т.З, стр.150/.
Актуальность излагаемой темы повышается в связи с тем, что сейчас борьба с АГ все больше распространяется на популяционный уровень, т.е. активное выявление больных АГ, длительное наблюдение за ними и адекватное лечение осуществляется на крупных группах населения /А. Н. Бритов, 1983, 1984/. При этом международный опыт показывает, что оптимальным является сочетание стратегии массовой профилактики и стратегии "высокого риска" /Р.Г.Оганов, 1994/. На Западе движущей силой нового направления - стратегии профилактики -стали страховые общества, процветание которых зависит от правильного определения прогноза здоровья страхуемых. Для этого диагноз начальных форм болезни и выявление факторов риска должны опережать осознание обследуемыми своих болезней и необходимы регистрация и мониторирование факторов, влияющих на здоровье населения /Е. Е. Го-гин, Б.А.Сидоренко, 1993; Р. Г.Оганов, 1994/.
В то же время нельзя оставить без внимания тезис известных американских генетиков Ch.Sing, Е.Boerwinkle и клинициста S.Turner /1986/, который заключается в том, что без способности оценить генотипы трудно установить генетическую основу ответа у людей на средовые факторы Св плане повышения у них АДЗ, поэтому большие по-пуляционные программы, создаваемые для модификации среды, могут оказаться безрезультатными в плане профилактики такого сложного, комплексного заболевания, каким является эссенциальная гипертен-зия; а известный бразильский ученый М. Gerbase-DeLima /1989, 1992/ обращает внимание на то, что "взаимное значение генетических и средовых факторов в определенной мере зависит от степени гетерогенности этих переменных во взятой популяции. Например, если среди членов популяции имеются крайние различия в потреблении соли, этот фактор будет иметь тенденции к доминированию. Если же средовые условия более гомогенны, как надо полагать случается в нормальной ситуации, тогда будут преобладать генетические детерминанты".
Мы выполняли нашу работу, надеясь, что она в известной мере будет способствовать успеху современной научной стратегии в отношении артериальной гипертензии.
Цель работы. Целью исследования явилось изучение значения д; развития гипертонической болезни разной выраженности мембранні нарушений, оцениваемых по максимальной скорости Na+-Li+-npoTHBC транспорта в эритроцитах, в совокупности"с HLA антигенами и извес тными факторами риска артериальной гипертензии при длительно проспективном наблюдении за организованной популяцией.
Основные задачи исследования:
1. Изучить характеристики распределений величин трансмембранне
го Ма+-Іі+-противотранспорта у лиц с нормальным АД, пограничне
артериальной гипертензией (ПАП и артериальной гипертензией (AI
исходно и в процессе взаимной трансформации через 5 лет наблюдє
ния.
2. Исследовать распространенность АГ по квартилям скорост
Ка+-Іл+-противотранспорта в динамике за 5 лет наблюдения.
2 Распространенность^0 ^Z^^gS^*^'** х ЮС
При дальнейшем изложении результатов исследования .мы буде использовать синонимические термины "в квартилях Na -Li -противс транспорта", "в квартилях", которые заменяют (подразумевают пс собоЮ термин "у людей, имеющих величины скорости Na -Li -противс транспорта в определенных (фиксированных) интервалах". Объяснени понятия квартилей с математических позиций будет дано в разделе Здесь же поясним следующее. Анализ результатов эпидемиологическог исследования по квартилям (по квартилям величин какого-лиС показателя или фактора) является широко применяемым методически приемом статистического анализа данных. При этом весь континген исследованных людей разбивается на избранное число равных чаете (при квартильном варианте - на четыре части) с различным уровне главного изучаемого фактора - в нашем исследовании - скорост Na -Li -противотранспорта в эритроцитах (при его возрастании с минимума к максимуму). В каждом из этих квартилей можно определят распространенность АГ, инциденты АГ (за 3-ти летний срок най людения), изучать другие факторы и устанавливать зависимость эти показателей (факторов) от уровня скорости Na -Li -противотранспор та. Как правило, наиболее четкие различия в распространенное! исследуемых факторов выявляются в далеко отстоящих квартальна группах, однако эти различия могут встречаться и в соседни квартилях.
-
Оценить "пороговую" величину скорости Ма+-1л+-противотранс-порта в разграничении "нормы" от "патологии" этого показателя по кратности возникновения новых случаев Синцидентов ) АГ в процессе последовательного С в сторону больших значений) - смещения- уровня разделения шкалы величин скорости Ыа+-1л+-противотранспорта.
-
Проанализировать связь появления новых случаев АГ с уровнями скорости На+-1л+-противотранспорта с учетом наследственной отяго-щенности по АГ посредством квантильного анализа скорости Ка+-Ы+-противотранспорта в эритроцитах.
-
Изучить распределение HLA антигенов в организованной популяции мужчин 30-49 лет, проживающих в г. Казани, в целом, то есть без учета скорости На+-1л+-противотранспорта в эритроцитах, и у людей, имеющих различные величины этого показателя (находящихся в разных квартилях скорости На+-И+-противотранспорта); выявить особенности распределения HLA антигенов С частоту встречаемости) у больных АГ, имеющих разные величины скорости На+-1л+-противотранс-порта, и, насколько это возможно в рамках эпидемиологического проспективного популяционного исследования, ассоциации HLA антигенов с АГ у больных разных квартилей скорости Ма-Ы+-противотранспорта; оценить вклад HLA антигенов, как факторов, среди совокупного влияния других факторов на процесс трансформации нормотоников, имеющих разные величины скорости На+-Ы+-противотранспорта, в больных артериальной гипертенэией.
-
Оценить распространенность синтропии болезней у больных артериальной гипертенэией в зависимости от уровня скорости Иа+-]л+-противотранспорта в эритроцитах.
-
Выявить особенности уровней АД, содержания электролитов Снатрия и калия) в крови и данных эхокардиографии у больных артериальной гипертензией в зависимости от величин скорости Na+-Li+-противотранспорта в эритроцитах.
-
Дать сравнительную характеристику изучаемых факторов /возраст, наследственная отягощенность по АГ, индекс массы тела, употребление поваренной соли, алкоголя, статус курения, сверхуроч-
4 и....„^»„^-Число новых случаев в течение определенного срока „ 1ППУ
инцидент- число обследуемых х 1ии/'
/И. Видимски с соавт., 1986/.
ная работа/ у людей раэных квартилей скорости Na+-Li+-nporaB< транспорта и определить степень влияния этих факторов на трансфо] мацию носителей разных уровней Na+-Lі+-противотранспорта в больш артериальной гипертензией.
Решение поставленных задач позволило сформулировать следующ основные научные положения, выдвигаемые на защиту:
распространенность артериальной гипертензии по квартилям Na^L: противотранспорта имеет бимодальный характер с границами нихн< моды 207-275 мкмоль Li на 1 литр клеток в час /II квартиль/ и ве] ней моды 348-644 мкмоль Li на 1 литр клеток в час /IV квартиль/;
при возникновении новых случаев АГ бимодальный характер влияні скорости Na+-Li+-npoTHBOTpaHcnopTa отчетливо проявляется среди лі с наследственной отягощенностыо по АГ;
наряду с подтверждением влияния больших величин Na+-Li """-противотранспорта /IV квартиль/ на развитие АГ в популяции, выявле] большое значение величин II квартиля Na+-Li+-npoTHBOTpaHcnopr /207-275 мкмоль Li на 1 литр клеток в час/, которое наиболее мані фестно проявляется при оценке кратности перехода в новые случаи / между лицами с наследственной отягощенностыо по АГ и лицами б< наследственной отягощенности по АГ: кратность перехода 2,2 для '. квартиля и 5,2 для II квартиля скорости На+Чі+-противотранспорт<
совместное изучение двух факторов, имеющих жесткую генетическ; детерминацию - скорости Na+-Li+-npoTHBOTpaHcnopTa в эритроцитах HLA антигенов - позволяет объяснить селективную трансформацию лі с исходно нормальным АД в больных артериальной гипертензией п] изучении этого процесса в квартилях Иа+Чі+-противотранспорта з время 5-ти летнего проспективного наблюдения за популяцией;
- распространенность синтропии АГ с другими заболеваниями так:
имеет бимодальный характер, встречаясь в 2 раза чаще у болью
II и IV, чем I и III квартилей скорости Na+-Li+-npoTHBOTpaHcnopT<
- выявлены факторы, влияющие на уровень АД в квартилях Na+-Li'
противотранспорта с определением силы и суммарной доли этого влш
ния среди всех потенциально влияющих на АД факторов; модель многк
ственной линейной регрессии, которую обычно используют для опис;
ния влияния различных факторов на дисперсию АД, при включении :
9.
исследуемых факторов больше подходит для описания АД у лиц всей когорты, чем у больных АГ, как без учета скорости Na+-Li+-npoTHBo-транспорта, так и, в особенности, когда больные АГ классифицируются по величине скорости Ма+-Іі+-противотранспорта, что обуславливается более сложным, вероятно нелинейным, характером зависимости АД от совокупного влияния этих факторов у больных АГ.
выделены дискриминируйте значимые факторы в своем совокупном влиянии на развитие АГ в популяции в квартилях скорости Na+-Li+-противотранспорта в процессе 5 летнего наблюдения за когортой из 417 человек.
в работе реализован новый подход к классификации гипертонической болезни на основе сочетанного исследования различных маркеров генетического полиморфизма.
Научная новизна.
Впервые проведено длительное С5-ти летнее) проспективное исследование развития гипертонической болезни в организованной популяции г. Казани с изучением функционального состояния клеточной мембраны эритроцитов в отношении пассивного транспорта Na+ в комплексе с анализом антигенов гистосовместимости тканей и факторов риска гипертонической болезни.
При обследовании 417 пациентов обнаружены новые дополнительные прогностические и диагностические возможности по предсказанию развития и выявлению гипертонической болезни, возникающие при использовании определения скорости На+-Ьі+-противотранспорта в эритроцитах.
Установлена бимодальность влияния особенностей трансмембранного транспорта Na+ на появление инцидентов гипертонической болезни при проспективном наблюдении за популяцией. Изучение возникновения инцидентов гипертонической болезни в децилях и квартилях Na±Li+-npo-тивотранспорта в течение 5-ти лет наблюдения за крупной популяцией впервые позволило показать, что более быстрое развитие этого заболевания происходит у людей, имеющих не только высокие цифры Иа+-]л+-противотранспорта - 348-644 мкмоль/л/ч СIV квартиль), но и у лиц с определенными средними величинами этих показателей в диапазоне 207-275 мкмоль/л/ч СП квартиль На+-Іі+-противотранспорта) при наличии у людей этой группы наследственной отягощенности' по гипертонической болезни. Обнаружено, что кратность появления новых
случаев гипертонической болезни в популяции среди людей с наследс твенной отягощенностью по сравнению с людьми без таковой составил 0,7, 5,2, 1,7 и 2,2 соответственно квартилям Na+-Li+-npoTHBc транспорта.
Впервые установлена взаимосвязь двух жестко генетически детерми нированных факторов - скорости Ма+-Ы+-противотранспорта в эритро цитах и HLA антигенов и выявлены новые закономерности трансформа ции людей, имеющих разные уровни скорости Ыа+-Ы+-противотранс порта, в больных гипертонической болезнью.
Впервые обнаружено, что проявления несовершенной адаптации у лю дей - носителей мембранных нарушений реализуется не только возник новением гипертонической болезни, но и развитием ее более выражен ной синтропии с другими заболеваниями внутренних органов. Исследо вание скорости На+-Ьі+-противотранспорта в популяции позволило об наружить эту повышенную синтропию не только у больных гипертони ческой болезнью, имеющих высокую скорость Ка+-Ы+-противотранспор та CIV квартиль), но также и у больных, находящихся во второ квартиле скорости Ма+-Ы+-противотранспорта.
Впервые показана зависимость появления инцидентов АГ и распро страненности АГ у людей, носителей разных уровней скорост Ыа+-И+-противотранспорта в эритроцитах (разных его квартилей), о сочетания с разными факторами риска методами одномерного (парно го), множественного регрессионного пошагового и многофакторног дискриминантного анализов.
Практическая ценность работы.
1. Для практики здравоохранения и страховой медицины предложен]
новые прогностические критерии развития АГ в популяции.
При решении задач прогнозирования развития АГ в популяции рекО' мендуется использовать всю шкалу величин скорости Иа+-Ы+-противО' транспорта в эритроцитах. При этом наиболее угрожаемыми по развИ' тию этого заболевания являются лица, имеющие величины П и IV ква] тилей Ма+-Ы+-противотранспорта: 207-275 и 348-644 мкмоль Li на 1 литр кл. в час в сочетании с наследственной отягощенностью по АГ.
2. Сочетанное с определением скорости Na+-Li+-npoTHBOTpaHcnopT;
исследование распределения HLA антигенов существенно увеличивав'
возможность индивидуального прогнозирования развития АГ в популя
ции.
Для жителей г. Казани это означает,что здоровые носители
в в в в
следующих антигенов в указанных квартилях to+-1л-противотранспорта:
35 во II кварт.
Ъ в III кварт.
\3 в IV кварт.
\9 в IV кварт.
имеют относительный риск развития АГ в следующее чис' ло раз больший, чем лица без этих антигенов /сила влияния/:
12,2 раза
17,7 раза
4,6 раза
17,9 раза
эти антигены будут потенциально ответственны за
- следующее количество больных АГ (в%3 из их общего числа в каждом квартиле Na-Li-противотранспорта
/селективный охват влиянием/:
15 % 15 % 33 % 21 %
-
В практике здравоохранения при прогнозировании и выборе методов лечения АГ следует учитывать, что у лиц II и IV квартилей ско-гасти Ка+-Ы+-противотранспорта АГ сочетается с другими заболеваниями внутренних органов в 2 раза чаще, чем у лиц I и III кварти-гей скорости Na+-Li+-npoTHBOTpaHcnopTa, у которых АГ развивается іреимушественно без сопутствующих заболеваний.
-
Работникам профилактического здравоохранения и страховой ме-;ицины следует иметь ввиду, что носители величин II квартиля корости Иа+-Ьі+-противотранспорта начинают "вступать" в АГ уже с 5-ти летнего возраста, что реже происходит среди лиц, других вартилей скорости Na -Ы+-противотранспорта.
5. Впервые для определения скорости Ка+-Іі+-противотранспорта в
ритроцитах был успешно использован отечественный атомно-абсорбци-
нный спектрофотометр СА-455, изготовляемый ПО КОМЗ Сг.Казань).
6. Материалы диссертации используются при чтении лекций студен-ам, ординаторам и аспирантам Казанского государственного медицин-кого университета, а также курсантам Казанского государственного нститута для усовершенствования врачей.
4%
Апробация работы. Основные материалы диссертации доложены Пленуме правления ВНОТ СССР (Фрунзе, 19893, VII билатеральном с\ позиуме "Современные аспекты теоретической и прикладной гастрог терологии" СССР-ЧССР (Ужгород, 1989), симпозиуме MARECO (Leipzi 1989), 4-м Всесоюзном съезде гастроэнтерологов (Ленинград, 199С научно-практической конференции "Хроническое воспаление и забол вания органов пищеварения" (Харьков, 1990), региональных научн практических конференциях "Современные методы диагностики и леч ния" (Казань-Альметьевск, 1992; Казань-Тетюши, 1993), конференци ММА им. И.М.Сеченова "Развитие идей академика В.Х.Василенко в со ременной гастроэнтерологии" (к 9S-th и 96-ти летиям со дня рожд ния (Москва, 1992, 1993); II съезде терапевтов Республики Тата стан (Казань, 1992), научном симпозиуме "Проблемы артериальной г пертензии" , проведенном под эгидой Ассоциации кардиологов СНГ и участием зарубежных ученых (Казань, 1993), научно-практическ конференции Волго-Вятского региона "Актуальные вопросы диабетол гии" (Казань, 1993), Республиканской научно-практической конфере: ции "Новые методы диагностики и лечения" (Казань-Нижнекамс; 1994), научно-практической конференции "Актуальные проблемы тер; певтической практики", посвященной 180-летию Казанского медицині кого университета (Казань, 1994), XXVIIth Congress Ampere on Mai netic Resonance (Kazan, 1994), Xllth International Congress ( Neuropathology (Toronto, Canada, 1994), VIIIth International Syi posium on SHR and Related Studies (Osaka, Japan, 1994), на засед; ниях обществ кардиологов, терапевтов, эндокринологов, совместні заседаниях обществ терапевтов и кардиологов Республики Татарстг (Казань, 1992, 1993, 1994).
Публикации по теме работы. По материалам диссертации опус ликованы 32 статьи, имеется 1 рационализаторское предложение Поданы в НИИГПЭ "Роспатент" 2 заявки на изобретение: от 22.04. (N гос. per. 94015013) и от 25.08.94.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора лите ратуры, материала и методов исследования, результатов собственны исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических реко мендаций и списка литературы (всего 688 источников, в том числе 4 на иностранных языках). Работа иллюстрирована таблицами рисунками.