Значение мембранно- и иммунопатологических процессов в патогенезе и клинике артериальной гипертензии. Методы коррекции Малишевский, Михаил Владимирович

Введение к работе

Актуальность темы, В последние десятилетия в индустриально развитых странах отмечен весьма высокий уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний; на доли которых приходится около 50% всех летальных исходов. В настоящее время в центре внимания кардиологической службы находится гипертоническая болезнь 1ГБ).- ГБ является весьма распространенным заболеванием. Артериальная гипертенэия, по данным ВОЗ (1978). встречается у 8-18 взрослого населения, причем реальная причина гипертензии известна лишь в 5-6% случаев, т. е. в случаях вторичной артериальной гипертензия. Кроме того, ГБ - это фактор риска не только ишемической болезни сердца (ИБО, но'и мозгового инсульта, сердечной и почечной недостаточности. Вдобавок простота измерения артериального давления (АД) - основного проявления ГБ, делает диагностику этой патологии достаточно доступной. И, наконец, постоянно расширяющийся арсенал гипотензивных средств позволяет реально осуществлять усилия кардиологов по реабилитации Сольных ГБ (Волков В. С. „ Цикулин А. Е.. 1989). Поэтому изучение патогенеза ГБ является проблемой не только медицинской, но и социальной.

Большое распространение в последнее время получила мембранная теория развития ГБ. Выявленные нарушения катионтранс-портной функции клеточных мембран различных тканей позволили Ю. Б. Постнову (1985.1990) рассматривать ГБ как проявление генетически обусловленного генерализованного мембранного дефекта, проявлением которого являются различные нарушения транспорта катионов через мембраны и распределения Са2+ в клетках. Однако сущность мембранного дефекта и характеристика изменений плазматических мембран, приводящих к нарушению катионтранспортирую-щей функции клеток. Нуждаются-в уточнении.

С другой стороны, одной из малоизученных сторон формирования ГБ являются иммунные нарушения. - которые в последние годы привлекают все большее внимание кардиологов. Отсутствие очевидных воспалительных процессов при ГБ делает проблему иммунных нарушений при этом заболевании во многом спорной (Шулутко Б.И., Будай 0.11..,-.1987). Неясно, обладает ли высокое внутрисосудистое давление способностью изменять иммунологическую реактивность у больных ГБ; имеет ли иммунная система потенциальную возможность влиять на АД; имеют ли значение в развитии ГБ аутоиммун :ые нарушения (Dziel'ik D.J.,1990-)..

Согласно современным представлениям. полиморфноядерные лейкоциты (ПНЛ), являясь универсальной интегрально-модулирующей клеточной системой организма, занимают центральное место в функционировании иммунной системы, регулируют равновесие то-

- г -

кусоз симпатического и параоинпатического отделов нервной системы в тканях организма, выполняют роль клеток-пссредников между соединительной тканью и нервной системой, объединяют единичные гормонлрсдуцирующие' клетки разнога происхождения в единую клеточную систему организма (БахоЕ Н.И. и др.. 1988). Кроме того, ІМЛ способны активно участвовать в изменении периферического сосудистого сопротивления (Mugge A.. Lopez J.F.G., 1991): і) за счет нарушения реологических свойств самих ПМЛ: 2) за счет выброса стимулированными ПМЛ широкого спектра вазоак-тивных веществ: 3) стимулированные ПМЛ способны модулировать активность тромбоцитов и через них влиять на сосудистый, тонус. Эта многогранность функций ПМЛ открывает новые перспектиьы в изучении патогенеза ГБ (Mugge A., Lopez J.F.G., 1991).

Поэтому изучение мембранопагологических процессов 6 имму-нокомпетентных клетках - ПМЛ и лнмфощпах, является перспектив-: ним направлением в изучении патогенеза ГБ и открывает новые возможности для повышения эффективности вторичной профилактики этого заболевания на основе включения в комплексную терапию препаратов с мембранопротскторными и иммуномодулирувщнми свойствами.

Цель работы Установить клинпко-патогенетическое- значение нарушений структурно-функционального состояния клеточных мембран и изменении клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у больных гипертонической болезнью и оценить влияние различных терапевтических вмешательств на мембрзнопатологи-ческие и иммунологические процессы, у больных гипертонической болезнью.

Задачи исследования.

1. Дать характеристику структурно-функциональному состоянию таитой- фаз-ы мембран эритроцитов, полиморфноядерных лейкоцитов и лимфоцитов у больных гипертонической болезнью I и II ст. и выяснить влияние нарушений структурно-функционального состояния клеточных мембран на функциональную активность клеток, а также определить взаимосвязь функциональных нарушений клеток крови с клинической картиной ГБ.

2. Исследовать показатели клеточного и гуморального звеньев иммунной системы и установить их взаимосвязь со структурно-функциональным состоянием мембран полиморфноядерных лейкоцитов и лимфоцитов у больных гипертонической болезнью I и. II ст.

3. Определить Фосфолипидный состав и содержание холестерина в циркулирующих иммунных комплексах и установить их взаимосвязь с функционально-метаболическими нарушениями полиморфноядерных лейкоцитов, состоянием сосудистого эндотелия

и общим периферическим сосудистым сопротивлением у больных гипертонической болезнью I и II ст.

4. . Дать характеристику взаимосвязи функционально-метаболи
ческих нарушений полиморфноядерных лейкоцитов с состоянием
сосудистого эндотелия, мнкроциркуляцией и системной гемоди
намикой у больных гипертонической болезнью Ґ и II ст.

5. Исследовать функционально-метаболическую активность по'ли-морфноядериых лейкоцитов у больных симптоматическими артериальными гипертенэиями и сопоставить полученные результаты с функционально-метаболическими нарушениями полиморфноьдер-ных лейкоцитов у больных гипертонической болезнью.

6. Выявить мембранопатологические и иммунологические маркеры ГБ и на их основе разработать математическую модель дифференциальной диагностики артериальных гішертензий.

7. Определить влияние терапии бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция и антиоксидантами,на структурно-функциональное состояние клеточных мембран и иммунную систему у больных гипертонической болезнью I И II ст.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное исследование структурно-функционального состояния клеточных мембран и изменений клеточного-и гуморального звеньев иммунной системы у больных гипертонической болезнью І.1І II ст.

Дана подробная характеристика структурно-Функциональному состоянию липидной Фазы цитоплазматических мембран клеток крови: эритроцитов, полиморфно-ядерных лейкоцитов и лимфоцитов у больных гипертонической болезнью I и II сг. Выявлены общие тенденции ыембранопатологиЧеских процессов на различных Клеточных моделях. Показана взаимосвязь структурно-функциональных нарушений клеточных мембран с клинической картиной и факторами риска гипертонической болезни.

Впервые проведено одновременное изучение функциональной активности клеток крови со структурно-функциональным состоянием липидной фазы их мембран у больных гипертонической болезнью I и П ст. Показана роль мембранопатологических процессов (структ турная перестройка и дестабилизация липндного бислоя клеточных мембран) в.нарушения функциональной активности эритроцитов, -по-лйнорфноядарных лейкоцитов и лимфоцитов. Выявлена взаимосвязь Функционально-метаболических нарушений полиморфноядерных лейкоцитов с состоянием сосудистого эндотелия, микро-циркуляцией и системной гемодинамикой. Установлена взаимосвязь функциональных нарушений клеток крови с клиническими проявлениями и факторами риска гипертонической болезни.

Впервые проведено комплексное исследование показателей клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, исследован

фосфолипидный состав и уровень холестерина в циркулирующих иммунных комплексах различной молекулярной массы у больных гипертонической болезнью I и II ст. Установлена взаимосвязь мем'бра-нопатологических процессов и нарушений иммунной системы,- а также связь липидного состава циркулирующих иммунных комплексов с активностью полямсрфноядерных лейкоцитов, сосудистым эндотелием и периферическим сосудистым сопротивлением.

Впервые проведено комплексное исследование функционально-метаболической активності} полкноріїиоядерньїх лейкоцитов У больных симптоматическими артериальными гипертензиями. Установлена взаимосвязь функционально-метаболических нарушений лоли-корфноядерных лейкоцитов с синдромом артериальной гипертензии у больных симптоматическими артериальными гипертензиями, выявлены общие тенденции и различия.

Используя сложные методы математического анализа (дисперсионный и дискриминантный методы), найдены мекбранопатологи-ческие и иммунологические маркеры гипертонической болезни. На их основе разработана математическая модель дифференциальной диагностики артериальных гипертензии: гипертонической болезни, симптоматической артериальной гипертензии на фоне хронического пиелонефрита, гипертонической формы хронического гломерулонефрите и рековаскулярной гипертензии.

Исследовано влияние различных терапевтических вмешательств на структурно-функциональное состояние клеточных мембран к показатели клеточного и гуморального звеньев иммунной системы у больных гипертонической болезнь» I и II ст. Показана низкая эффективность бета-адреноблокатора анаприлина и высокая эффективность антагониста кальция коринфара на клеточно-молекуляриом уровне у больных гипертонической болезнью I и II ст. Выявлен умеренный гипотензивный эффект ионотерапии антиоксидантом амоксипином у больных гипертонической болезнью I ст. Установлена высокая эффективность комбинации бета-адреноблокатора анаприлина и антиоксияа'нта эмоксипина при лечении больных гипертонической болезнью I и II ст. как в клиническом плане, так и на клеточно-молекулярком уровне.

Практпч-зскдя значимость работы. Показана взаимосвязь нарушении структурно-функционального' состояния липидной фазы клеточных мембран н изменений функциональной активности клеток крови с. клинической картиной и факторами риска ГБ. Проведенные исслолованил позволяют рекомендовать мембранопатологические и иммунологические показатели в качестве дополнительных критериев оценки стопег.ц тяжести ГБ на клеточно-молекулярном уровне.

изучение функционально-метаболической активности ПИЛ у больких симптоматическими артериальными гипертензиями в со-

поставлений с больными ГБ позволило выявить мембранопатологи-ческие и иммунологические маркеры ГБ. На основании маркеров ГБ предложена математическая модель дифференциальной диагностики артериальных гипертензий: гипертонической болезни, симптоматической артериальной гипертензий на фоне хронического пиелонефрита, гипертонической формы хронического гломерулонефрити и ре-новаскулярной гипертензий.

Расширены представления о фармакологических свойствах анаприлина. эмошшина и коринфара. Установлена высокая эффективность коринфара на клеточно-молекулярном уровне. Погсазан умеренный гипотензивный эффект антііоксиданта змоксипина. Предложено использование комбинации анаприлина.с эмоксипином в лечении больных ГБ I и II сг. для повышения эффективности вторичной профилактики этого заболевания.

Внедрение, По материалам работы внедрено 12 рационализаторских предложений.

'Зарегистрирована заявка на изобретение "Способ дифференциальной диагностики эссеныиальной гипертензий и симптоматической нефрогєнной артериальной гипертензий" (N93033829/14(033589) от 01.06.93г.).

Опубликована монография "М.ембранопатологические и иммуно
логические аспекты гипертонической болезни". - Тюмень. 1993. -
226 с. . '

Результаты работы используются в клинике и в учебном процессе с клиническими ординаторами к интернами в Тюменском НИИ клинической и профилактической кардиологии СО АМН России, а также в лекционной курсе и на практических занятиях со студентами IIX—VI курсов и с клиническими-ординаторами на кафедре кардиологии и на кафедре пропедевтической и факультетской 'терапии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии Тюменского медицинского института.

Основные положения, выносимые на зашиту.

1. Нарушение структурно-Функционального состояния липидной Фазы мембран клеток крови оказывает существенное влияние на изменение их функциональной. активности у больных ГБ.' В свою очередь,, нарушения функционально-метаболической активности ПИЛ вместе с изменением липидного состава ЦИК взаимосвязаны с повреждением сосудистого, эндотелия, нарушением 'микроциркуляции и изменением системной гемодинамики в виде повышения общего периферического сосудистого сопротивления.

2. Нарушения функционально-метаболической активности ПИЛ. тесно взаимосвязанные с синдромом артериальной гипертензий. имеют место и при симптоматических артериальных гипертензи-ях почечного генеза. однако выраженность и направленность

мембранопатрлогичеоких и иммунологических процессов имеют отличительные особенности при различных формах артериальной гипертензии.

3. Содержание сфингомиелина. соотношение холестерин/фосфоли-пиды в липидном бислое мембран ПМЛ и продукция интерлейки-яа-1 стимулированными ПМЛ являются мембранопатологическиш и иммунологическими маркерами ГБ.

4. Целенаправленное воздействие на стабилизацию липидной фазы клеточных мембран с помощь» монотерапии антиоксидантом змоксйпином вызывает умеренное снижение артериального давления у больных ГБ I ст.

5. Монотерапия антагонистом кальция коринфаром, обладая высокой клинической эффективностью, положительно влияет на структурно-функциональное состояние липидной фазы мембран ПИЛ и способствует улучшению иммунного статуса у больных ГБ I и II ст.

6. Использование антиоксиданте эмоксипина в терапевтической комбинации с базисным гипотензивным препаратом анапрйлинои способствует восстановлению, структурно-функционального состояния липидной фазы клеточных мембран и улучшает иммун-' кыи статус, что приводит к нормализации системной гемодинамики, восстановлению целостности эндотелия и улучшению мик-роциркуляции у больных ГБ I и Пет.

Апробация работы. Результаты исследований представлены на конференции молодых ученых "Актуальные проблемы теоретической и клинической медицины" (Тюмень, 1989), .на конференции "Современные проблемы медицинской химии и клинической лабораторной диагностики" (Хабаровск,1989), на 3-й Всесоюзной конференции "Би-оантиоксидант" (Москва.1989), на Всесоюзной школе-семинаре "Бно-Термо-Хемилвминесценция" (Москва -Суздаль,1990), на региональной конференции "Актуальные проблемы клинической кардиологии" (Томск, 1990), на региональной конференции "Актуальные проблемы кардиологии на'Дальнем Востоке" (Биробиджан.1990), на школе-конференции молодых ученых "Актуальные вопросы общей патологии и патофизиологии" (Новосибирск.1991), на 10-м международном Азиатском конгрессе кардиологов (Сеул,1991), на Всесоюзном рабочем, совещании "Медико-биологические аспекты применения антиокендантов эмоксипина и мексидола". {Москва, 1991), на Всесоюзной'конференции и Пленуме. Всесоюзной проблемной комиссии "Эпидемиология инмунодефйцитов и оценка иммунного статуса" (Москва-Алма-Ата. 4990), на 1-м Республиканском съезде иммунологов и аллергологов Узбекской ССР (Самарканд.1991), на региональной конференции "Актуальные .проблемы кардиологии Севера и Сибири" (Красноярск.1991), на 1-м съезде кардиологов Казахстана

(Алма-Ата,1991). на Российском конгрессе "Человек и лекарство" (Москва,1992), на 2-м международном симпозиуме "Эндотелий-производные вазоактивкые факторы" (Базель.1992), на 8-м международном конгрессе по иммунологии (Будапешт, 1992), на 2-м международном симпозиуме по клинической иммунологии (Будапешт. 1992), на' научно-практической конференции, ' посвященной 100-летию кафедры госпитальной терапии Томского медицинского института (Томск,1992), на 14-м научном симпозиуме международного общества гипертензии (Мадрид,1992), на 12-м международном конгрессе по нефрологии (Иерусалим,1993), на 1-м конгрессе кардиологов Центральной Азии (Бишкек. 1993), на чаучной сессии общего собрания СО и отдела клинической медицины Российской АМН. Ассамблеи кардиологов СНГ (Томск,1993). на Всероссийской научной конференции. "Кардиология: успехи, проблемы и задачи (актуальные вопросы ишемической болезни сердца и артериальных гипертензии)'' (Санкт-Петербург,1993), на симпозиуме "Актуальные проблемы реабилитации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями" (Красноярск,1994), на . 2-й международной научно-практической конференции "Юшническоя морфология' в нефрологии" (Санкт-Петербург, 1994), на первом съезде нефрологов России (Казань, 1994), на'третьем республиканском съезде кардиологов Беларуси совместно с Ассоциацией кардиологов СНГ (Минск,1994).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 38 печатных работ, в том. числе одна монография: "Иембранопатологические .и. иммунологические аспекты гипертонической болезни" (соавторы В. А.Жмуров, Л.И.Гапои, Э.А.Кашуба).

Структура и сбьем диссертации. Диссертация представлена на . страницах печатного текста, содержит 178 таблиц, рисунка. Состоит из введения. обзора литературы,. 5 Глав собственных исследований, ' заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 209 отечественных и 207 иностранных источников.